Yleinen muuttuva immuunipuutos: oireet, diagnoosi, hoito

Yleinen vaihteleva immuunikato (CVID) on heterogeeninen sairausryhmä, jolle on ominaista vasta-aineiden synteesin häiriö. CVID:n esiintyvyys vaihtelee 1:25 000:sta 1:200 000:een, ja sukupuolten suhde on yhtä suuri.

Yleisen vaihtelevan immuunipuutoksen patogeneesi

Useimpien potilaiden molekyylitason vika on tuntematon, ja tässä ryhmässä on todennäköisesti useita eri sairauksia. Useimmat CVID-tapaukset ovat satunnaisia, mutta perinnöllisiä variantteja on havaittu, samoin kuin yhteisen vaihtelevan immuunikadon ja selektiivisen IgA-puutoksen tapauksia samassa perheessä, mikä viittaa siihen, että nämä kaksi sairautta voivat olla yhden geenimutaation alleelivariantteja.

Lukuisat yritykset löytää yleisen muuttuvan immuunipuutoksen geneettinen perusta johtivat tämän ryhmän ensimmäisen vian tunnistamiseen, mutaatioon indusoituvan kostimulatorisen molekyylin (ICOS) geenissä, joka sijaitsee kromosomin 2 pitkällä haaralla. ICOS:ia ilmentävät aktivoituneet T-lymfosyytit, ja sen vuorovaikutus B-lymfosyyttien ligandin kanssa on välttämätöntä B-solujen myöhäiselle erilaistumiselle ja muisti-B-solujen muodostumiselle. Tähän mennessä on kuvattu yhdeksän potilasta, joilla on tämä mutaatio.

Äskettäin 17 CVID-potilaalla (181 seulotusta) havaittiin mutaatio TNFRSF13B-geenissä, joka koodaa kalsiumin transmembraanista aktivaattoria ja modulaattoria (TACI). B-lymfosyytit ilmentävät TACI:a, ja se on tärkeä niiden vuorovaikutukselle makrofagien ja dendriittisolujen kanssa.

Tällä hetkellä WHO:n asiantuntijat luokittelevat yleisen vaihtelevan immuunipuutoksen immuunipuutosten ryhmäksi, joilla on vallitseva vasta-aineiden tuotannon häiriö, mutta paljon tietoa on löydetty T-lymfosyyttien vaurioista. Siten immunoglobuliinien tuotannon väheneminen liittyy todennäköisesti T-solujen synteesin säätelyn häiriintymiseen, eli CVID on suurelta osin yhdistetty immuunipuutos,

Laboratoriomuutokset

Yleensä yleisessä vaihtelevassa immuunikatotyypissä kolmen pääluokan immunoglobuliinien pitoisuudet vähenevät; vain kahden, esimerkiksi IgA:n ja IgG:n tai jopa yhden IgG:n, pitoisuudet voivat pienentyä. Kaikilla potilailla on spesifisen vasta-aineen muodostumisen häiriintyminen,

B-lymfosyyttien määrä useimmilla potilailla ei muutu, mutta niillä on usein kehittymätön fenotyyppi, jossa on rajoitetusti hypermutaatioita, sekä muisti-B-solujen määrän väheneminen.

Monilla potilailla on T-lymfopenia, epänormaali CD4/CD8-suhde (johtuen CD4+-solujen vähenemisestä ja CD8+-solujen lisääntymisestä) ja rajoittunut T-lymfosyyttien repertuaari. Lymfosyyttien lisääntyminen ja IL-2-tuotanto epäspesifisten ja erityisesti spesifisten mitogeenien vaikutuksesta ovat merkittävästi heikentyneet CVID-potilailla. On näyttöä CD40-ligandin ilmentymisen vähenemisestä aktivoituneissa T-soluissa ja signaalinsiirron häiriöistä kostimulatoristen molekyylien CD40-CD40L ja CD28-B7 kautta, mikä aiheuttaa heikentynyttä B-solujen erilaistumista joillakin potilailla, joilla on yleinen vaihteleva immuunikato.

Merkittävä rooli soluhäiriöiden kaskadin kehittymisessä yleisessä vaihtelevassa immuunikatossa on makrofagien linkityksen häiriöllä, joka ilmenee solunsisäistä IL-12:ta sisältävien monosyyttien määrän kasvuna, mikä liittyy IFN-γ-positiivisten T-solujen määrän kasvuun. Tämä epätasapaino siirtää immuunivasteen Th1-tyyppiin ja selittää myös yleisen vaihtelevan immuunikadon T-solujen kyvyttömyyden muodostaa antigeenispesifisiä muistisoluja sekä potilaiden taipumuksen krooniseen tulehdukseen ja granulomatoottisiin komplikaatioihin.

Lisäksi on näyttöä dendriittisolujen kypsymisen ja erilaistumisen heikkenemisestä, mikä johtaa T-lymfosyyttien tehokkaan toiminnan kannalta välttämättömän antigeenin esittelyn heikkenemiseen.

Yleisen vaihtelevan immuunipuutoksen oireet

Yleisen vaihtelevan immuunikadon ensimmäiset oireet voivat ilmetä missä iässä tahansa, yleensä yleinen vaihteleva immuunikato diagnosoidaan 20–40 vuoden iässä. Lapsilla yleinen vaihteleva immuunikato alkaa usein nuoruudessa, mutta ensimmäisten oireiden ilmaantumista jo nuorella iällä ei voida sulkea pois, kuten on agammaglobulinemian tapauksessa.

Kliinisten oireiden kirjo, jonka perusteella voidaan epäillä yleistä vaihtelevaa immuunipuutosta, on hyvin laaja: joillakin potilailla ensimmäiset kliiniset oireet ovat toistuvia keuhkokuumeita, toisilla - trombosytopeninen purppura, autoimmuuni hemolyyttinen anemia tai koliitti.

Yleisen vaihtelevan immuunikadon infektiokomplikaatioita edustavat pääasiassa hengitysteiden ja ruoansulatuskanavan bakteerien aiheuttamat vauriot, märkäinen aivokalvontulehdus ja giardiaasi. Keuhkokuume on yksi yleisimmistä yleisen vaihtelevan immuunikadon ilmenemismuodoista. Niihin liittyy usein bronkiektasiaa tai taipumus kroonistumiseen. Banaalien bakteeri-infektioiden lisäksi voi kehittyä myös opportunistisia infektioita, kuten pneumokystis-keuhkokuume.

Sydän- ja verisuonitautia sairastavilla potilailla on taipumus kehittää märkäinen niveltulehdus, jonka aiheuttavat mykoplasmat ja ureaplasmat. Septinen niveltulehdus kehittyy usein sydän- ja verisuonitautia sairastavilla potilailla, joilla on jo nivelreuma. Tässä tutkimuksessa kuvataan septistä niveltulehdusta yleistyneen Penirittium marneffe -infektion taustalla, jonka hoito sienilääkkeiden ja korvaushoidon yhdistelmällä on osoittautunut tehokkaaksi.

Virushepatiitti (erityisesti hepatiitti C) on vakava (joskus kuolemaan johtava) yleisessä vaihtelevassa immuunikatossa, johon liittyy huomattavia kliinisiä ja laboratorioarvojen poikkeavuuksia. Se johtaa nopeasti komplikaatioihin kroonisen aktiivisen hepatiitin muodossa ja voi uusiutua jopa maksansiirron jälkeen. Sydän- ja verisuonitaudissa herpes simplex -infektio on yleinen ja voi olla vakava.

CVID-potilaat, samoin kuin muutkin humoraaliset viat, ovat erittäin herkkiä enteroviruksille. Enteroviruksen aiheuttama enkefalomyeliitti on erittäin vakava ja aiheuttaa vakavan hengenvaaran; enteroviruksen aiheuttama polio ja dermatomyosiitin kaltaiset sairaudet, iho- ja limakalvovauriot ovat mahdollisia.

Myös muut virukset voivat aiheuttaa vakavia sairauksia. Esimerkiksi parvovirus B19 voi aiheuttaa punasolujen aplasiaa.

Tarttuvien keuhkovaurioiden lisäksi CVID-potilailla on kuvattu ei-kaseatoivia granuloomia, joilla on paljon yhteistä sarkoidoosin kanssa. Aseptisia ei-kaseatoivia ja kaseatoivia granuloomia voi esiintyä keuhkoissa, ihossa, maksassa ja pernassa. Yleistä vaihtelevaa immuunikatoa sairastavien potilaiden eri elimissä esiintyvän granulomatoottisen tulehduksen syynä on todennäköisesti makrofagien aktivaation T-solujen säätelyn häiriintyminen.

Autoimmuuni-ilmentymät ovat vakavia ja voivat vaikuttaa ennusteeseen. Joskus autoimmuunisairaudet ovat CVID:n ensimmäisiä kliinisiä ilmentymiä: niveltulehdus, epäspesifinen haavainen paksusuolitulehdus ja Crohnin tauti, sklerosoiva sappitietulehdus, imeytymishäiriöt ja enteropatia, systeeminen lupus erythematosus, nefriitti, myosiitti, autoimmuuni keuhkosairaus lymfaattisen interstitiaalisen pneumoniitin muodossa, neutropenia, trombosytopeninen purppura, hemolyyttinen anemia, pernisioosi anemia, täydellinen hiustenlähtö, verkkokalvon vaskuliitti. Yhdellä potilaalla voi kehittyä useita autoimmuunioireyhtymiä kerralla, esimerkiksi: niveltulehdus, hiustenlähtö ja sytopenia tai systeeminen lupus erythematosus, ja myöhemmin - enteropatia ja nefriitti.

Gastroenterologinen patologia on merkittävässä asemassa yleisen vaihtelevan immuunipuutoksen oireiden joukossa. 25 %:ssa yleisen vaihtelevan immuunipuutoksen tapauksista havaitaan gastroenterologisia häiriöitä, kuten haavaista paksusuolitulehdusta, proktiittia ja Crohnin tautia, suoliston nodulaarista lymfaattista hyperplasiaa, imeytymishäiriöitä, giardiaasia, proteiinia menettävää enteropatiaa, spruen kaltaista oireyhtymää, kampylobakterioosia ja muita harvinaisempia oireyhtymiä. Tarttuvien sairauksien ohella autoimmuunimekanismeilla on varmasti merkittävä rooli gastroenterologisten leesioiden kehittymisessä.

CVID-potilailla on merkittävästi lisääntynyt pahanlaatuisten kasvainten, sarkoidityyppisten granuloomien ja ei-pahanlaatuisen lymfoproliferaation ilmaantuvuus. Yleisesti ottaen vaihtelevassa immuunikatossa havaitaan usein paitsi perifeeristen myös rintakehän imusolmukkeiden suurentumista. Pahanlaatuisten kasvainten ilmaantuvuutta analysoitaessa erilaisia kasvaimia havaittiin 15 %:lla tapauksista. Non-Hodgkinin lymfoomien ja mahalaukun adenokarsinoomien ilmaantuvuuden on osoitettu lisääntyneen; myös Hodgkinin lymfoomia, suolistosyöpää, rintasyöpää, eturauhassyöpää ja munasarjasyöpää esiintyy.

Yleisen muuttuvan immuunipuutoksen diagnosointi

Koska useimmissa yleisen vaihtelevan immuunipuutoksen tapauksissa ei ole saatavilla vahvistavia molekyyligeneettisiä tutkimuksia, on erityisen tärkeää sulkea pois muut hypogammaglobulinemian syyt.

Euroopan immuunikatotutkimusyhdistyksen (ESID) kriteerien perusteella yleisen vaihtelevan immuunipuutoksen diagnoosi on erittäin todennäköinen, jos molemmilla sukupuolilla on merkittävä lasku (yli 2 keskihajontaa mediaanista) kahdessa tai kolmessa tärkeimmässä immunoglobuliini-isotyypissä (IgA, IgG, IgM) yhdessä yhden seuraavista ominaisuuksista kanssa:

• immuunipuutoksen puhkeaminen yli 2 vuoden iässä;
• isohemagglutiniinien puuttuminen ja/tai heikko vaste rokotteille;
• Muut tunnetut agammaglobulinemian syyt on suljettava pois.

Yleisen vaihtelevan immuunipuutoksen hoito

Kuten muidenkin humoraalisten vikojen kohdalla, yleisen vaihtelevan immuunikadon hoidon perustana on immunoglobuliinikorvaushoito. Useimmissa tapauksissa se ei kuitenkaan estä kaikkia infektio-ongelmia, ja siksi monet potilaat tarvitsevat profylaktista bakteerilääkitystä. Kortikosteroideja käytetään granulomatoosisen sairauden hoidossa. Autoimmuunisairauksien ja kasvainten hoidossa käytetään tautiin sopivia protokollia. Hematopoieettisten kantasolujen siirtoa yleisessä vaihtelevassa immuunikatossa ei tehdä.

Ennuste

Korvaus- ja antibakteerista hoitoa suoritettaessa potilaiden, joilla on yleinen vaihteleva immuunikato, keskimääräinen kuolinikä on yhden tutkimuksen mukaan 42 vuotta. Tärkeimmät kuolinsyyt ovat kasvaimet ja krooniset keuhkosairaudet.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]