Wilson-Konovalovin tauti: patogeneesi

Wilsonin tauti on geneettinen vika synteesissä maksan ceruloplasmin (kupari-oksidaasin) liittyvät a2-globuliinit. Ceruloplasmin merkitys on se, että se pitää kuparia veressä sidotussa tilassa. Elintarvikkeiden organismi saa päivittäin noin 2-3 mg kupari, suolistossa, noin puoli määrästä imeytyy vereen, sitoutuu seruloplasmiini, toimitetaan kudosten ja aktivoida tiettyjä apoentsyymi.

Kupariin liittyy hematopoieesia, luun muodostumista. Pieni määrä kuparia on veressä ionisoituneessa muodossa ja erittyy virtsaan.

Kun puuttua synteesi keruloplasmiini lisää veren kupari, ei-seruloplasmiini, ja se alkaa talletetaan elinten ja kudosten -. Maksa, munuaiset, aivot, haima, jne. Tämä myötävaikuttaa absorption lisäys kuparin suolessa, joka on myös havaittu tämän taudin . Kertyminen kuparia estää hapettumisen sulfhydryyliryhmien entsyymien antaa kudoksen hengitystä ja glykolyysin on myrkyllinen vaikutus aivoihin.

Molekyyliset geneettiset mekanismit

Tauti periytyy autosomaalisella recessive-tyypillä. Sen esiintyvyys on noin 1:30 000, ja viallisen geenin kuljetustiheys on 1:90. Wilsonin taudin geeni sijaitsee kromosomin 13 pitkällä varjolla, se kloonataan ja tutkitaan. Geniini koodaa kuparia siirtävää ATPaaaa, johon 6 kupariatomia sitoutuu. Solun sijainti ja tämän vektorin tarkka toiminta ovat epäselviä. Ehkä hän on osallisena kuparin erittymisestä sapen tai siirtämällä se ceruloplasmiiniksi. Tällä hetkellä Wilsonin taudissa on tunnistettu yli 25 erilaista geenin mutaatiota. Useimmat niistä johtavat muutoksiin ATPasin toiminnallisella alueella kuin kuparin liitännäisalueilla. Monissa potilailla mutaatiota ei voida tunnistaa. Oletetaan, että mutaatioilla, jotka johtavat funktionaaliseen domeeniin, tauti ilmenee aikaisemmassa iässä. Useimmilla potilailla kunkin kromosomin mutaatiot ovat erilaiset, mikä vaikeuttaa fenotyypin ja genotyypin välistä vastaavuutta. Muuttumien monimuotoisuus tekee tutkimustyönsä erillisillä potilailla diagnosoinnin tarkoituksen kannalta epäkäytännölliseksi.

Haplotyyppa-analyysi, joka on tutkimuksessa, joka koskee mikro-satelliittimerkkien alleelien, jotka sijaitsevat lähelle viallista geeniä kromosomissa 13, oli tärkeä rooli tämän geenin sijainnin määrittämisessä. Kuitenkin, vaikka virheellinen geeni onkin kloonattu, tämä analyysi ei ole menettänyt merkittävyyttään ja sitä käytetään Wilsonin taudin sulkemiseen potilaan veljeihin ja sisaruksiin tai homo- tai heterotsygoottisuuden osoittamiseksi viallisella geenillä tai normilla.

Tämä on tärkeää, koska tauti ei kehity heterotsygoottisilla kantajilla. Haplotyypin ja joidenkin mutaatioiden välillä on yhteys, mikä voi auttaa uusien mutaatioiden tunnistamisessa.

LEC-line-rotat (Long-Evans Cinnamon) ovat luonnollinen malli Wilsonin taudin tutkimiseen. Heillä on ensimmäisten kuukausien aikana huomattava kuparin kertyminen maksaan, seerumin ceruloplasmin alhainen taso ja akuutin ja myöhemmin kroonisen hepatiitin kehittyminen. Nämä muutokset voidaan estää antamalla penisilliamiinia. Näiden ulosteiden rottien geneettinen vajaus perustuu Wilsonin taudin geenin homologiseen kuparin siirtogeenin ATPaasin deleetioon.

Kuparin erittymisen vähentäminen sapen kanssa Wilsonin taudissa sekä eläinkokeissa johtaa kuparin myrkyllisten määrien kertymiseen maksaan ja muihin kudoksiin. Lipidiperoksidaation seurauksena syntyy mitokondrioita, joita kokeessa voidaan vähentää E-vitamiinin avulla.

Normaalisti vastasyntyneet kasvattivat merkittävästi maksan kuparipitoisuutta ja alentivat ceruloplasmin määrää seerumissa. Urospuolisissa marsuissa kudosten kuparipitoisuus ja kupariin sitoutuvan proteiinin taso plasmassa tulevat pian samalle tasolle kuin aikuisilla. Ei ole selvää, liittyykö tämä prosessi Wilsonin taudin geenin aktiivisuuden muutokseen.

Pathomorphology

Maksa

Maksakudoksen muutosten aste voi olla erilainen - periportaalisesta fibroosista submissive nekroosiin ja vakavaan karkeaan nodulaariseen kirroosiin.

Histologisessa tutkimuksessa paljastuu ilmapallon dystrofia ja polynukleaariset maksasolut, glykogeenin kertymät ja hepatosyyttisolujen glykogeenivakiointi. Karakteristinen hepatosyyttien rasva-infiltraatio. Kuffffer-soluja suurennetaan yleensä kooltaan. Joissakin potilailla nämä muutokset ovat erityisen merkittäviä; paljastuu Mallory-vasikka, joka muistuttaa akuutin alkoholipitoisen hepatiitin morfologista kuvaa. Jotkut potilaista kokevat maksan muutoksia, jotka ovat ominaisia kroonisesta hepatiitista. Histologiset muutokset maksassa Wilsonin taudin kanssa eivät ole diagnostisia, mutta edellä kuvattujen muutosten havaitseminen nuorilla potilailla, joilla on maksakirroosi, voi epäillä tätä tautia.

Menetelmä kuparin havaitsemiseksi värjäämällä rubaiinihapon tai rodamiinin kanssa on epäluotettavaa, koska kuparia jaetaan epätasaisesti eikä uudistumista ole tapahtunut. Kuparin kerääntyminen tapahtuu yleensä periportaalisissa hepatosyytteissä ja siihen liittyy lipofuusin epätyypillisten kertymien esiintyminen.

Elektronimikroskopia

Jopa taudin oireettomassa kulmassa ilmenevät autophagic vacuolat ja suuret muuttuneet mitokondrit. Rasva-infiltraatio voi liittyä mitokondrioiden vaurioitumiseen. Näet solunsisäisen tilan tunkeutumisen kollageenikuituihin sekä maksaan vaaleisiin ja tummiin soluihin.

Muiden elinten tappio

Munuaisissa havaitaan rasva- ja hydrooppisia muutoksia, kuparipitoisuutta proksimaalisissa kouristetuissa tubuleissa.

Kaiser-Fleischer- rengas muodostetaan sijoittamalla kuparia sisältävä pigmentti descemet-kuoreen sarveiskalvon takapinnan reunan ympärille.