Wilson-Conovalovin tauti - Patogeneesi

Wilsonin-Konovalovin taudin aiheuttaa maksassa tapahtuvan seruloplasmiinin (kuparioksidaasi) synteesin geneettinen häiriö, joka liittyy a2-globuliineihin. Seruloplasmiinin merkitys on siinä, että se pitää veressä olevan kuparin sitoutuneena. Keho saa ruoan mukana noin 2-3 mg kuparia päivässä, josta noin puolet imeytyy suoleen, siirtyy vereen, sitoutuu seruloplasmiiniin, kulkeutuu kudoksiin ja sisältyy spesifisiin apoentsyymeihin.

Kupari osallistuu hematopoieesiin ja luun muodostumiseen. Pieni määrä kuparia esiintyy veressä ionisoituneessa muodossa, ja se erittyy virtsaan.

Kun seruloplasmiinin synteesi häiriintyy, seruloplasmiiniin liittymättömän kuparin pitoisuus veressä nousee, ja se alkaa kertyä elimiin ja kudoksiin - maksaan, munuaisiin, aivoihin, haimaan jne. Tätä helpottaa kuparin lisääntynyt imeytyminen suolistossa, mikä havaitaan myös tässä sairaudessa. Kuparin kertyminen estää oksidatiivisten entsyymien sulfhydryyliryhmien aktiivisuutta, häiritsee kudoshengitystä, glykolyysiä ja sillä on myrkyllinen vaikutus aivoihin.

Molekyyligeneettiset mekanismit

Tauti periytyy autosomaalisesti peittyvästi. Sen esiintyvyys on noin 1:30 000, ja viallisen geenin kantajuus on 1:90. Wilsonin taudin geeni sijaitsee kromosomin 13 pitkällä haaralla; se on kloonattu ja tutkittu. Geeni koodaa kuparia kuljettavaa ATPaasia, joka sitoo 6 kupariatomia. Tämän kantajan sijainti solussa ja tarkka tehtävä ovat epäselviä. Se voi olla mukana kuparin erittymisessä sapen mukana tai sen siirtymisessä seruloplasmiiniin. Tällä hetkellä Wilsonin taudissa on tunnistettu yli 25 erilaista geenimutaatiota. Useimmat niistä johtavat muutoksiin ATPaasin toiminnallisessa domeenissa eikä kuparia sitovissa alueissa. Monilla potilailla mutaatiota ei voida tunnistaa. Oletetaan, että mutaatioiden, jotka johtavat toiminnallisen domeenin häiriintymiseen, tauti ilmenee nuoremmalla iällä. Useimmilla potilailla mutaatiot jokaisessa kromosomissa ovat erilaisia, mikä vaikeuttaa fenotyypin ja genotyypin välisen vastaavuuden selvittämistä. Mutaatioiden monimuotoisuus tekee niiden tutkimisen yksittäisillä potilailla diagnoosin selvittämiseksi sopimattomaksi.

Haplotyyppianalyysi, joka on kromosomissa 13 viallisen geenin lähellä sijaitsevien mikrosatelliittimerkkiaineiden alleelien tutkimus, oli tärkeässä roolissa tämän geenin lokuksen määrittämisessä. Viallisen geenin kloonaamisen jälkeenkään tämä analyysi ei ole kuitenkaan menettänyt merkitystään, ja sitä käytetään Wilsonin taudin poissulkemiseen potilaan sisaruksilla tai heidän homo- tai heterotsygoottisuutensa selvittämiseen viallisen geenin tai normin suhteen.

Tämä on tärkeää, koska heterotsygoottiset kantajat eivät kehity tautiin. Haplotyypin ja joidenkin mutaatioiden välillä on yhteys, mikä voi auttaa uusien mutaatioiden tunnistamisessa.

LEC-rotat (Long-Evans Cinnamon) ovat luonnollinen malli Wilsonin taudin tutkimukselle. Niillä esiintyy merkittävää kuparin kertymistä maksaan, alhaiset seerumin seruloplasmiinipitoisuudet sekä akuuttia ja myöhemmin kroonista maksatulehdusta ensimmäisten elinkuukausien aikana. Näitä muutoksia voidaan ehkäistä penisillamiinilla. Näiden sisäsiittoisten rottien geneettinen vika perustuu kuparia kuljettavan ATPaasi-geenin deleetioon, joka on homologinen Wilsonin taudin geenin kanssa.

Wilsonin taudissa ja eläinkokeissa havaittu kuparin vähentynyt erittyminen sapen mukana johtaa myrkyllisten kuparimäärien kertymiseen maksaan ja muihin kudoksiin. Lipidiperoksidaatio aiheuttaa mitokondriovaurioita, joita voidaan kokeellisesti vähentää E-vitamiinilla.

Normaalisti vastasyntyneillä on merkittävästi kohonneet maksan kuparipitoisuudet ja laskeneet seerumin seruloplasmiinipitoisuudet. Vastasyntyneillä marsuilla kudosten kuparipitoisuudet ja plasman kuparia sitovien proteiinien pitoisuudet laskevat pian aikuisten tasoille. On epäselvää, liittyykö tämä prosessi Wilsonin taudin geenin aktiivisuuden muutoksiin.

Patomorfologia

Maksa

Maksakudoksen muutosten aste voi vaihdella - periportaalisesta fibroosista submassiiviseen nekroosiin ja vaikeaan suurikokoiseen nodulaariseen kirroosiin.

Histologisessa tutkimuksessa havaitaan maksasolujen paisumista ja monitumaisia maksasoluja, glykogeenin kertymistä ja maksasolujen tumien glykogeenivakuolisaatiota. Tyypillistä on maksasolujen rasvainen infiltraatio. Kupfferin solut ovat yleensä suurentuneita. Joillakin potilailla nämä muutokset ovat erityisen selkeitä; havaitaan Mallory-kappaleita, jotka muistuttavat akuutin alkoholiperäisen hepatiitin morfologista kuvaa. Joillakin potilailla havaitaan krooniselle hepatiitille tyypillisiä maksamuutoksia. Wilsonin taudin histologiset muutokset maksassa eivät ole diagnostisia, mutta edellä mainittujen muutosten havaitseminen nuorilla maksakirroosipotilailla antaa aiheen epäillä tätä tautia.

Kuparin havaitsemismenetelmä rubeaiinihappo- tai rodamiinivärjäyksellä on epäluotettava, koska kupari on jakautunut epätasaisesti eikä sitä ole regeneratiivisissa imusolmukkeissa. Kuparin kertyminen tapahtuu yleensä periportaalisissa maksasoluissa, ja siihen liittyy epätyypillisten lipofuskiinikertymien esiintyminen.

Elektronimikroskopia

Jopa oireettomissa tapauksissa havaitaan autofagisia vakuoleja ja suuria muuttuneita mitokondrioita. Rasvakerrostumat voivat liittyä mitokondriovaurioihin. Solujen väliseen tilaan voi kertyä kollageenisäikeitä sekä vaaleita ja tummia maksasoluja.

Muiden elinten vauriot

Munuaisissa havaitaan rasvaisia ja hydropisia muutoksia sekä kuparin kertymistä proksimaalisiin kiemurteleviin tubuluksiin.

Kayser-Fleischer- rengas muodostuu kuparia sisältävän pigmentin kerrostumisesta Descemetin kalvoon sarveiskalvon takapinnan reunaa pitkin.