Wegenerin granulomatoosi: syyt, oireet, diagnoosi, hoito

Wegenerin granulomatoosi (syn.: gangrenoottinen granuloma, sentrofakiaalinen granuloma) on vakava, spontaanisti esiintyvä autoimmuunigranulomatoottinen sairaus, joka perustuu nekroottiseen vaskuliittiin, jossa vaurioituvat ylähengitysteiden pienet verisuonet, erityisesti nenäontelon ja munuaisten limakalvot.

Wegenerin granulomatoosin epidemiologia

Wegenerin granulomatoosi on melko harvinainen ja sitä esiintyy yhtä paljon miehillä ja naisilla (keski-ikä on 25–45 vuotta). Esiintyvyys on 0,05–3 tapausta 100 000 ihmistä kohden.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Wegenerin granulomatoosin syyt

Wegenerin granulomatoosin syy on edelleen tuntematon.

Wegenerin granulomatoosi liittyy ANCA:han liittyvään vaskuliittiin, joten ANCA:n, joka toimii taudin patogeneettisenä tekijänä, havaitsemista veriseerumissa voidaan pitää taudin spesifisenä merkkinä. Tauti häiritsee sytokiinien (TNF-α, IL-1, IL-2, IL-6, IL-12) tuotannon säätelyprosesseja.

Patomorfologisia muutoksia edustaa verisuonten seinämän fibrinoidinen nekroosi, jossa kehittyy perivaskulaarista leukosyyttien infiltraatiota nekroottisten fokusten ympärille ja sitä seuraava makrofageja, lymfosyyttejä ja jättimäisiä monitumaisia soluja sisältävien granuloomien muodostuminen.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Wegenerin granulomatoosin patomorfologia

Muutoksia on kahdenlaisia: nekroottinen granulooma ja nekroottinen vaskuliitti. Granulooma on erikokoinen nekroottinen kasvaimen muoto, jota ympäröi polymorfonukleaarinen infiltraatti, joka sisältää neutrofiilisiä granulosyyttejä, lymfosyyttejä ja plasmasoluja, toisinaan eosinofiilisiä granulosyyttejä. Epiteloidisoluja on vähän tai ei lainkaan. Esiintyy monitumaisia vierasesinetyyppisiä jättisoluja. Nekroottinen vaskuliitti vaikuttaa pieniin valtimoihin ja laskimoihin, joissa kehittyy peräkkäin alteratiivisia, eksudatiivisia ja proliferatiivisia muutoksia. Tyypillistä on verisuonten seinämien fibrinoidinen nekroosi, johon infiltroituu pääasiassa neutrofiilisiä granulosyyttejä ja jonka tuma on hajonnut ("tumanpoistopöly"). Seinämien tuhoutumiseen voi liittyä verisuonen tromboosi, joka johtaa akuuttien, joskus repeävien aneurysmien muodostumiseen ja johtaa verenvuotoihin. Wegenerin granulomatoosissa on erityisen yleistä mikrokiertovaskuliitti, joka on pääasiassa tuotannollista ja paikallinen munuaisissa, keuhkoissa ja ihonalaisessa rasvakerroksessa. Nekroottinen vaskuliitti, johon liittyy tromboosi ja keskeinen haavauma, mukaan lukien purppurapesäkkeissä, määritetään ihossa. Haavaisten leesioiden, ihon ja ihonalaisten imusolmukkeiden alueella esiintyy yleensä nekroottisia granuloomia ja nekroottista vaskuliittia. Verisuonten sisävuorauksen proliferaatio voi johtaa niiden onteloiden ahtautumiseen.

Tauti erotetaan nodulaarisesta periarteriitista, jossa myös valtimot ja laskimot, pääasiassa keskikokoiset, ovat vaurioituneet, ja havaitaan nekroottisia granulomatoosisia muutoksia. Wegenerin granulomatoosissa pienet valtimot ja laskimot ovat kuitenkin enemmän vaurioituneita kuin periarteriitissa, ja granulomat ovat aina alttiita nekroosille. Alkuvaiheessa näiden kahden sairauden erottaminen toisistaan on hyvin vaikeaa; myöhemmin Wegenerin granulomatoosissa havaitaan yleensä granuloomia, joissa on eosinofiilisiä granulosyyttejä, sekä epiteloidi- ja jättisoluja, jotka sijaitsevat säteittäisesti nekroosialueen ympärillä.

Wegenerin granulomatoosin histogeneesi

Useimmat kirjoittajat yhdistävät Wegenerin granulomatoosin patogeneesin immuunijärjestelmän häiriöihin, jotka johtavat hyperergiseen verisuonireaktioon. Tämä todistetaan havaitsemalla kiinnittyneitä immuunikomplekseja (IgG) ja komplementtikomponentteja (C3) leesioissa, erityisesti munuaisissa, immunofluoresenssimenetelmällä. Tyvikalvojen vierustoilla havaittiin rakeisia kertymiä, jotka ovat immuunikomplekseja. Antigeeni-vasta-ainekomplekseja löydettiin subepidermaalisesti elektronimikroskopialla. SV Gryaznov ym. (1987) uskovat, että antibakteerinen puolustus on muuttunut tässä taudissa, mahdollisesti neutrofiilivaurion vuoksi, mikä edistää infektion kehittymistä. On havaittu sytofiilisiä autovasta-aineita neutrofiiligranulosyyttien sytoplasmisia rakenteita (ANCA) ja vähäisemmässä määrin monosyyttejä vastaan, joita aiemmin pidettiin tälle taudille spesifisinä; niiden spesifisyyttä kuitenkin kyseenalaistetaan tällä hetkellä, koska näitä vasta-aineita havaitaan muissa vaskuliiteissa (Takayasu-arteriitti, Kawasaki-arteriitti jne.).

Wegenerin granulomatoosin oireet

Se kehittyy useammin aikuisilla, mutta sitä voidaan havaita myös lapsilla. Erotetaan yleistyneet, rajatapaus- ja paikalliset (kasvojen pahanlaatuinen granulooma) muodot. Jotkut kirjoittajat pitävät paikallista muotoa itsenäisenä sairautena. Yleistyneessä muodossa nenän, poskionteloiden ja ylähengitysteiden limakalvojen nekroottisten vaurioiden lisäksi, jotka johtavat laajaan tuhoutumiseen, esiintyy muutoksia sisäelimissä (keuhkot, munuaiset, suolet), jotka johtuvat pienten valtimoiden ja laskimoiden vaurioista. Keuhkoissa esiintyy kalkkeutuneita pesäkkeitä ja munuaisissa fokaalista tai diffuusia glomerulonefriittiä. Rajatapausmuodossa havaitaan vakavia keuhko- ja keuhkojen ulkopuolisia (mukaan lukien iho-) muutoksia, mutta ilman merkittäviä munuaisvaurioita. Paikallisessa muodossa ihomuutokset ja kasvojen kudosten voimakas tuhoutuminen ovat vallitsevia.

Wegenerin granulomatoosin tärkeimmät kliiniset oireet ovat haavainen-nekroottinen muutos ylähengitysteissä (haavainen-nekroottinen nuha, kurkunpääntulehdus, poskiontelotulehdus), henkitorvessa ja keuhkoputkissa sekä keuhkojen ja munuaisten vauriot.

Pitkään uskottiin, että sydämen patologiset muutokset ovat melko harvinaisia Wegenerin granulomatoosissa eivätkä ne vaikuta ennusteeseen. Tämä johtuu sydänvaurion lievästä tai oireettomasta kulusta. Siten sepelvaltimotulehduksen oireeton kulku on Wegenerin granulomatoosille tyypillistä; kivuttoman sydäninfarktin kehittymistä on kuvattu. On kuitenkin osoitettu, että sepelvaltimovaurioita esiintyy 50 %:lla potilaista (ruumiinavausten mukaan). Tyypillisempi sepelvaltimotulehduksen seuraus voi olla dilatoiva kardiomyopatia (DCM). Joskus havaitaan granulomatoottista myokardiittia, läppävikoja ja perikardiittiä, jotka voidaan selittää läppälaitteiston ja sydänpussin pienten areolien vaurioitumisella. Valtimoverenpainetautia havaitaan potilailla, joilla on taudin yleistynyt variantti, johon munuaiset ovat osallistuneet patologiseen prosessiin.

Iho on toissijaisesti osallisena prosessissa noin 50 %:lla potilaista. Kasvojen keskiosassa esiintyy laajoja haavaisia-nekroottisia leesioita prosessin levittyä nenäontelosta; suun limakalvon haavaisia leesioita; pääasiassa prosessin myöhäisissä vaiheissa voi esiintyä polymorfisia ihottumia: petekioita, mustelmia, eryteemapapulaarisia, nodulaarisia-nekroottisia elementtejä, haavaisia-nekroottisia leesioita, kuten gangrenoottista pyodermaa vartalolla ja raajojen distaalisissa osissa. Ennuste on epäsuotuisa. On kuvattu yleistyneen kasvainprosessin kehittymistä pahanlaatuisen histiosytoosin muodossa taudin immunosuppressiivisen hoidon taustalla.

Samankaltaisia ihovaurioita, mutta yleensä ilman verenvuotokomponenttia, voidaan havaita ns. granulomatoottisessa lymfomatoosissa, joka eroaa Wegenerin granulomatoosista keuhkojen pääasiallisen leesion suhteen ilman muutoksia ylähengitysteissä ja mahdollisesti munuaisissa, lisääntyneen lymfoomien kehittymisen riskin ja epätyypillisten lymfosyyttien läsnäolon vuoksi polymorfisissa infiltraateissa.

Wegenerin granulomatoosin luokittelu

Kliinisestä kuvasta riippuen erotetaan paikalliset (eristetyt vauriot korva-, nenä- ja kurkkutautielimissä, silmissä), rajoittuneet (systeemiset ilmentymät ilman glomerulonefriittiä) ja yleistyneet muodot. Vuonna 1976 ehdotettiin ELK-luokitusta (De Remee R. et al.), jonka mukaan erotetaan "epätäydelliset" (eristetyt vauriot korva-, nenä- ja kurkkutautielimissä tai keuhkoissa) ja "täydelliset" (vauriot kahdessa tai kolmessa elimessä: E - korva-, nenä- ja kurkkutautielimissä, L - keuhkoissa, K - munuaisissa) variantit.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Wegenerin granulomatoosin diagnoosi

Laboratoriotulokset eivät osoita Wegenerin granulomatoosille tyypillisiä poikkeavuuksia.

• Kliininen verikoe (lievä normokrominen anemia, neutrofiilinen leukosytoosi, trombosytoosi, kohonnut ESR).
• Veren biokemia (kohonnut C-reaktiivisen proteiinin pitoisuus, joka korreloi taudin aktiivisuuden asteen kanssa).
• Immunologinen tutkimus (ANCA:n havaitseminen veriseerumista).

Wegenerin granulomatoosin diagnoosin morfologista vahvistamista varten potilaille osoitetaan ylempien hengitysteiden limakalvon, keuhkokudoksen (avoin tai transbronkiaalinen), periorbitaalisen kudoksen ja harvemmissa tapauksissa munuaisbiopsian koepala.

Wegenerin granulomatoosin diagnosoimiseksi käytetään seuraavia R. Leavittin ym. (1990) ehdottamia luokittelukriteerejä:

• nenän ja suun tulehdus (suun haavaumat, märkäinen tai verinen vuoto nenästä);
• kyhmyjen, infiltraattien tai onteloiden havaitseminen rintakehän röntgenkuvauksessa;
• mikrohematuria (> 5 punasolua näkökentässä) tai punasolujen kertyminen virtsan sedimenttiin;
• biopsia - granulomatoottinen tulehdus valtimon seinämässä tai perivaskulaarisessa ja ekstravaskulaarisessa tilassa.

Kahden tai useamman kriteerin läsnäolo mahdollistaa Wegenerin granulomatoosin diagnoosin (herkkyys - 88%, spesifisyys - 92%).

[ 15 ]

Wegenerin granulomatoosin hoito

Wegenerin granulomatoosiin ei käytetä monoterapiaa glukokortikoideilla. Glukokortikoidien ja oraalisen syklofosfamidin yhdistelmähoitoa suositellaan. Syklofosfamidihoitoa tulee jatkaa vähintään vuoden ajan remission saavuttamisen jälkeen, koska sivuvaikutuksia (keuhkoinfektiokomplikaatioita ja virtsarakon syöpää) on seurattava. Metotreksaattia ja mykofenolaattimofetiilia voidaan käyttää potilailla, joilla ei ole nopeasti etenevää nefriittiä ja vaikeaa keuhkovauriota [syklofosfamidi-intoleranssin kanssa] remission ylläpitämiseksi. Vaikeissa tapauksissa määrätään pulssihoitoa syklofosfamidilla ja glukokortikoideilla sekä plasmafereesiä.

Wegenerin granulomatoosin remission ylläpitämiseksi rajoitetuissa muodoissa ja taudin varhaisessa vaiheessa sekä tarttuvien komplikaatioiden ehkäisemiseksi on määrätty ko-trimoxatsolia (sulfametoksatsoli + trimetopriimi).

Wegenerin granulomatoosin ennuste

Ilman hoitoa potilaiden keskimääräinen eloonjäämisaika on 5 kuukautta. Pelkkä glukokortikoidihoito pidentää elinajanodotteen 12 kuukauteen. Glukokortikoidien ja syklofosfamidin yhdistelmiä määrättäessä sekä plasmafereesiä suoritettaessa pahenemisvaiheiden esiintymistiheys ei ylitä 39 %, kuolleisuus on 21 % ja viiden vuoden eloonjäämisaika on 70 %.

Ongelman historia

F. Wegener tunnisti taudin itsenäiseksi nosologiseksi muodoksi 1930-luvun alussa. Vuonna 1954 G. Godman ja W. Churg ehdottivat tälle taudille diagnostista kolmikkoa (keuhko- ja systeeminen vaskuliitti, nefriitti, hengityselinten nekrotisoiva granulomatoosi).

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]