Monimuotoinen endokriininen kasvainoireyhtymä

Termi ”multiple endocrine tumor syndrome” (MES) kattaa sairaudet, joissa neuroektodermaalista alkuperää olevia kasvaimia (adenooma tai syöpä) ja/tai hyperplasiaa (diffuusi, nodulaarinen) havaitaan useammassa kuin kahdessa endokriinisessä elimessä.

Syyt usean endokriinisen kasvaimen oireyhtymä.

Useimmat useiden endokriinisten kasvainten oireyhtymien tapaukset esiintyvät suvuissa, joissa tiettyjä geenejä periytyy autosomissa dominantisti, joten niitä kutsutaan myös familiaalisiksi useiden endokriinisten kasvainten oireyhtymiksi (FMETS).

Ensimmäisen ehdotuksen useiden umpierityselinten osallisuudesta oireyhtymään esitti H. Erdheim vuonna 1904. Hän kuvasi potilasta, jolla oli aivolisäkkeen adenooma ja lisäkilpirauhasten hyperplasia. Myöhemmin kuvattiin erilaisia umpieritysrauhasten kasvainten yhdistelmiä.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Oireet usean endokriinisen kasvaimen oireyhtymä.

Tällä hetkellä on olemassa kolme päätyyppiä SSMEO: I, IIa ja IIb, III.

Usean endokriinisen kasvaimen oireyhtymän tärkeimmät kliiniset oireet

I (Wermerin oireyhtymä)	II		III
	IIa (Sipplen oireyhtymä)	IIb
Lisäkilpirauhasten kasvaimet (yksittäiset, harvoin useita) tai kaikkien rauhasten hyperplasia Saarekekasvaimet (insulinoomia, glukagonoomia, gastrinoomia, VIPoomia jne.) Kasvaimet (somatotropinooma, prolaktinooma, kortikotropinooma jne.)	Medullaarinen kilpirauhassyöpä Feokromosytooma Hyperparatyreoosi (50 % tapauksista)	Medullaarinen kilpirauhassyöpä Feokromosytooma Hyperparatyreoosi (harvinainen) Limakalvojen neuroomat Lihas- ja luustopatologia Neuropatia	Hyperparatyreoosi Feokromosytooma Pohjukaissuolen karsinoidi

Usean endokriinisen kasvaimen oireyhtymä tyyppi I

Tähän sairausryhmään kuuluvat potilaat, joilla on pääasiassa perinnöllinen hyperparatyreoosi. Tälle oireyhtymälle on ominaista kaikkien lisäkilpirauhasten liikakasvu yhdessä haiman ja/tai aivolisäkkeen kasvaimen kanssa, joka voi erittää liikaa gastriinia, insuliinia, glukagonia, VIP:tä, PRL:ää, STH:ta ja ACTH:ta, mikä aiheuttaa vastaavien kliinisten oireiden kehittymisen. Useita lipoomia ja karsinoomia voidaan yhdistää tyypin I useiden endokriinisten kasvainten oireyhtymään. Hyperparatyreoosi on ilmenevin endokrinopatia tyypin I useiden endokriinisten kasvainten oireyhtymässä, ja sitä havaitaan yli 95 %:lla potilaista. Harvinaisempia ovat gastrinoomia (37 %) ja prolaktinoomia (23 %). Vielä harvinaisempia, 5 %:ssa tapauksista, ovat insulinoomia, somatotropinoomaa, ACTH:ta tuottavaa aivolisäkkeen kasvainta, VIP-kasvaimia, karsinoidia jne.

Tyypin I monien endokriinisten kasvainten oireyhtymässä hyperparatyreoosille on ominaista sen nopea uusiutuminen lisäkilpirauhasten alkuperäisen resektion jälkeen. Hyperparatyreoosi on useimmiten oireyhtymän ensimmäinen ilmentymä. Lisäkilpirauhasten hyperplasian havaitseminen potilailla on syy seulontaan muiden neuroendokriinisten häiriöiden tunnistamiseksi (umpierityshaiman ja aivolisäkkeen patologian havaitsemiseksi). Tässä oireyhtymässä pelkkä hyperparatyreoosi ilmenee harvoin ennen 15 vuoden ikää. Lisäkilpirauhasten hyperplasia on humoraalista alkuperää, koska viime vuosina on osoitettu, että näiden potilaiden plasma sisältää tekijää, joka stimuloi lisäkilpirauhassolujen kasvua in vitro. On myös havaittu, että sen mitogeeninen aktiivisuus on keskimäärin 2500 % korkeampi kuin terveiden ihmisten plasmassa ja moninkertaisesti korkeampi kuin potilailla, joilla on satunnaisia hyperparatyreoositapauksia. Tämän tekijän on havaittu liittyvän fibroblastien kasvun pääasiallisiin syihin, ja se on ilmeisesti mukana myös lisäkilpirauhasten epiteelisolujen hyperplasiassa ja mahdollisesti kasvainten muodostumisessa haimassa ja aivolisäkkeessä.

Haiman patologia tyypin I multippelissä endokriinisen kasvaimen oireyhtymässä koostuu Langerhansin saarekkeiden neuroendokriinisten solujen ja niiden tiehytkudosten esiasteiden monipesäkkeisestä lisääntymisestä. Noin prosentissa tapauksista patologiseen prosessiin osallistuvat pääasiassa beetasolut, joilla on insuliinin liikatuotantoa ja hypoglykemian kehittymistä. Insuloomat voivat olla moninkertaisia ja erittää insuliinin lisäksi myös glukagonia, somatostatiinia, haiman polypeptidiä (II) jne. Kun patologiseen prosessiin osallistuu muita Langerhansin saarekkeiden neuroendokriinisiä soluja, kliiniset ilmentymät vaihtelevat ja riippuvat neoplastisten solujen tuottaman eutooppisen tai ektooppisen hormonin tyypistä. Kun gastriinia muodostuu liikaa, kehittyy mahahaava (Zollinger-Ellisonin oireyhtymä), kun VIP:ia on liikaa - vetistä ripulia (Werner-Morrisonin oireyhtymä) ja kun glukagonia on liikaa - glukagonoomaoireyhtymä. On tunnettuja tapauksia, joissa nämä kasvaimet ovat muodostaneet ektooppista STH-RH:ta, mikä on johtanut akromegaliaa muistuttavan kliinisen kuvan kehittymiseen. Tällaisilla potilailla STH-RH-testi on negatiivinen: annettu STH-RH tai sen analogi ei vaikuta STH:n tasoon veressä, mikä on luotettava erotusdiagnostinen kriteeri, jonka avulla voidaan erottaa STH-RH:n ektooppinen muodostuminen.

Aivolisäkkeen vaurioita (hyperplastisia muutoksia tai adenoomia) esiintyy 1/3:lla potilaista, joilla on tyypin I monien endokriinisten kasvainten oireyhtymä. Tässä tapauksessa voi esiintyä myös aivolisäkkeen vajaatoiminnan kliinisiä oireita tai oireyhtymiä, jotka johtuvat erilaisten aivolisäkehormonien liikatuotannosta.

Usean tyypin I endokriinisen kasvainoireyhtymän omaavien perheiden tunnistamiseksi suoritetaan sen jäsenille vuosittainen seulonta, johon kuuluu seerumin kalsiumin ja lisäkilpirauhashormonin pitoisuuksien määritys verestä lisäkilpirauhasen vaurioiden varhaiseksi havaitsemiseksi. Haiman saarekkeiden vaurioiden varhaiseksi diagnosoimiseksi tulisi tehdä gastriinin ja muiden haiman hormonien radioimmunomääritys verestä. Adenohypopyysivaurioiden varhaiseksi havaitsemiseksi on suositeltavaa määrittää PRL:n ja muiden aivolisäkkeen hormonien pitoisuudet sekä tehdä turkkilaisen seinämän röntgenkuvaus.

Usean endokriinisen kasvaimen oireyhtymä tyyppi IIa

Sille on ominaista medullaarisen kilpirauhassyövän, feokromosytooman sekä lisäkilpirauhasten hyperplasian tai kasvainten esiintyminen potilailla. Medullaarisen kilpirauhassyövän ja feokromosytooman yhdistelmää kuvasi ensimmäisen kerran yksityiskohtaisesti Sipple (1961), joten tätä monien endokriinisten kasvainten oireyhtymän varianttia kutsutaan Sipplen oireyhtymäksi. Se periytyy myös autosomaalisesti dominanttisti ja sillä on korkea penetranssi, mutta vaihteleva ilmentyminen. Useimmissa monien endokriinisten kasvainten oireyhtymien tyypeissä IIa ja IIb mutaatio pelkistyy kromosomin 20 lyhyen haaran deleetioksi.

Hyperparatyreoosia esiintyy merkittävällä osalla potilaista (noin 50 %:lla tapauksista), ja se on usein taudin ensimmäinen kliininen oire. Lisäkilpirauhasten hyperplasiaa havaitaan joskus jopa ilman kliinisiä toimintahäiriön oireita, esimerkiksi medullaarisen kilpirauhassyövän leikkauksen aikana. Vaikea hyperkalsemia on tällaisilla potilailla harvinainen, ja kuten tyypin I monien endokriinisten kasvainten oireyhtymässä, siihen liittyy munuaiskivien muodostumista.

C-soluperäinen medullaarinen kilpirauhassyöpä, johon usein liittyy tai jota edeltää C-solujen hyperplasia. Tämä kasvain tuottaa amyloidia ja erilaisia polypeptidejä. Harvemmin nämä kasvaimet erittävät serotoniinia, joka aiheuttaa karsinoidioireyhtymän, ja ACTH:ta, johon liittyy Itsenko-Cushingin oireyhtymän kehittyminen. Kasvaimen VIP-erityksen aiheuttamaa ripulia esiintyy 32 %:lla medullaarista kilpirauhassyöpää sairastavista potilaista. Medullaariset kilpirauhassyövät ovat pahanlaatuisia, useimmiten molemminpuolisia kasvaimia (toisin kuin satunnaiset tapaukset), ja ne usein metastasoituvat kohdunkaulan ja välikarsinan imusolmukkeisiin, keuhkoihin ja maksaan. Tyypillisiä kasvainmerkkejä ovat kalsitoniini ja histaminaasi. Potilaiden verestä määritetään korkeita kalsitoniinin, karsinoembryonaalisen antigeenin (CEA), histaminaasin jne. pitoisuuksia.

Medullaarisen kilpirauhassyövän diagnosoimiseksi veren kalsiumpitoisuus määritetään sekä lähtöolosuhteissa että pentagastriinin ja laskimonsisäisen kalsiumin annostelun avulla tehtävien kokeiden olosuhteissa. Nämä yhdisteet stimuloivat kalsitoniinin vapautumista ja mahdollistavat C-solujen hyperplasian ja medullaarisen kilpirauhassyövän diagnosoinnin. Informatiivisin koe on pentagastriinilla (0,5 mikrog/kg 5–10 ml:ssa fysiologista liuosta), jota annetaan laskimoon 60 sekunnin ajan. Tutkimusverinäyte otetaan ennen koetta 2., 5., 10., 15., 20. ja 30. minuutin kuluttua injektion aloittamisesta.

Kalsiumikuormitus: kalsiumkloridia 50 ml:ssa normaalia keittosuolaliuosta lopulliseen pitoisuuteen 3 mg/kg hitaana laskimoinjektiona 10 minuutin aikana. Veri otetaan ennen injektiota, injektion lopussa sekä 5, 10 ja 20 minuutin kuluttua kalsitoniinipitoisuuksien määrittämiseksi. Medullaarinen kilpirauhassyöpä näkyy yleensä kuvassa kylmänä kyhmynä tai leesiona. Kuten feokromosytoomat, medullaariset kilpirauhassyövät voivat joskus imeä itseensä ¹³¹ 1-metyylijodbentsyyliguanidiinia, mikä toisaalta osoittaa niiden kyvyn tuottaa katekoliamiineja ja toisaalta, että tätä lääkettä voidaan käyttää diagnostisiin ja terapeuttisiin tarkoituksiin tällaisissa medullaarisen kilpirauhassyövän varianteissa. Medullaarista kilpirauhassyöpää sairastavien potilaiden hoito on kirurginen. Täydellinen kilpirauhasen poisto alueellisten imusolmukkeiden poistolla on aiheellista.

Tyypin IIa multippelien endokriinisten kasvainten oireyhtymässä esiintyvät feokromosytoomat ovat usein (70 %:lla potilaista) moninkertaisia ja kahdenvälisiä. Jopa yksipuolisissa kasvaimissa vastakkaisessa lisämunuaisessa esiintyy usein ydinsolujen hyperplasiaa, joka puolestaan on kasvaimen tai kasvainten lähde. Feokromosytoomaa havaitaan tyypin II multippelien endokriinisten kasvainten oireyhtymää sairastavien perheissä noin 50 %:ssa tapauksista ja medullaarista kilpirauhassyöpää sairastavien perheissä 40 %:ssa tapauksista. Feokromosytoomat erittävät pääasiassa adrenaliinia, toisin kuin satunnaisissa tapauksissa, joissa kasvaimen pääasiallinen tuottama hormoni on noradrenaliini. Kahdenväliset lisämunuaisten feokromosytoomat voivat yhdistyä Zuckerkandlin elimen paraganglioomaan. Merkittävä osa tyypin IIa multippelien endokriinisten kasvainten oireyhtymässä esiintyvistä feokromosytoomista on hyvänlaatuisia. Niiden kliiniset ilmenemismuodot vaihtelevat suuresti, eivätkä useimmissa tapauksissa mahdollista niiden nopeaa diagnosointia. Useimmilla potilailla ei ole klassisia kohtauksia yhdistettynä hypertensiivisiin kriiseihin. Monet valittavat nopeaa väsymystä, takykardiakohtauksia ja hikoilua. Diagnostiikkatarkoituksiin käytetään yleisesti hyväksyttyjä menetelmiä katekoliamiinien pitoisuuden määrittämiseksi veressä ja virtsassa mittaamalla adrenaliini/noradrenaliinisuhde, sekä provokaatiotestejä, joissa estetään (klonidiini) ja stimuloidaan (histamiini ja pentolamiini) katekoliamiinien vapautumista. Vakavien komplikaatioiden välttämiseksi jälkimmäisiä ei kuitenkaan käytetä laajalti. Lisäksi klonidiinin käyttö feokromosytoomien havaitsemisessa tyypin II multippelissa endokriinisen kasvainoireyhtymässä on rajallista, koska nämä kasvaimet, toisin kuin satunnaiset tapaukset, tuottavat pääasiassa adrenaliinia, eivät noradrenaliinia, jonka eritystä klonidiini ensisijaisesti estää. Käytetään myös yksinkertaista ei-invasiivista rasitustestiä, jota voidaan käyttää kaikenikäisille ja -kuntoisille potilaille. Se suoritetaan käyttämällä submaksimaalista rasitusta sähköisellä polkupyöräergometrillä, jota lisätään vähitellen, kunnes potilas alkaa kokea epämukavuutta ja lievää väsymystä. Tällöin mitataan syke, verenpaine ja EKG. Tutkimukseen tarvittava veri otetaan ennen testin alkua kevyen aamiaisen jälkeen laskimokatetrin kautta, 30 minuutin levon jälkeen ja heti työn lopettamisen jälkeen selinmakuuasennossa. Feokromosytoomaa sairastavilla potilailla adrenaliinitasojen nousu on tilastollisesti merkitsevästi suurempi kuin henkilöillä, joilla ei ole feokromosytoomaa. Sama pätee adrenaliini- dopamiinisuhteeseen. Tietokonetomografia mahdollistaa yli 1 cm:n läpimittaisten feokromosytoomien havaitsemisen, ja ¹³¹ 1-metyylijodbentsyyliguanidiini mahdollistaa feokromosytooman etäpesäkkeiden määrittämisen. Hoito on kirurginen, yleensä molemminpuolinen lisämunalaisten poisto.

Usean endokriinisen kasvainoireyhtymän tyypin II seulonta sisältää kolme osaa: anamneesin (yksityiskohtainen elämänhistoria 2-3 sukupolven ajalta), potilaan tutkimisen, mukaan lukien kilpirauhaskasvainten, kromaffiinikudoksen jne. esiintymisen merkkien tunnistaminen; oireyhtymän ilmenemismuodot sen eri muunnelmissa; potilaan ja hänen lähisukulaistensa laboratoriotutkimukset.

Usean endokriinisen kasvaimen oireyhtymä tyyppi IIb

Kliinisten oireiden osalta oireyhtymä on samankaltainen kuin tyypin IIa monien endokriinisten kasvainten oireyhtymä, mutta geneettisesti erilainen. Se ilmenee nuoremmilla henkilöillä, lisäkilpirauhaset vaurioituvat harvoin. Potilailla on yleensä normokalsemia ja normaalit immunoreaktiivisen lisäkilpirauhashormonin (PTH) pitoisuudet. PTH-taso ei kuitenkaan laske laskimonsisäisen kalsiumin annon jälkeen, mitä ei havaita tyypin II monien endokriinisten kasvainten oireyhtymää sairastavilla potilailla.

Tärkein ero tyypin IIb useiden endokriinisten kasvainten oireyhtymän välillä on useiden neuroomien esiintyminen suuontelon, huulten ja silmäluomien limakalvoilla, jotka usein havaitaan jo lapsuudessa. Ne näkyvät erityisen selvästi kielen kärjessä ja sivupinnalla useiden, jopa 1 cm halkaisijaltaan olevien kyhmyjen muodossa. Neurooma muodostuu lähes koko ruoansulatuskanavan pituudelta peräaukkoon asti. Monilla tätä oireyhtymää sairastavilla potilailla on Marfanin kaltainen ulkonäkö ja muita luusto- ja lihasoireita: hevosenjalka, reisiluun pään lipsahdus, kyfoosi, skolioosi, etummaisen rintakehän muodonmuutos. Kaikki nämä fenotyyppiset muutokset antavat potilaille tyypillisen ulkonäön. Tämän oireyhtymän ennuste on huonompi kuin tyypin IIa useiden endokriinisten kasvainten oireyhtymässä kasvaimen aggressiivisen kasvun vuoksi. Potilailla, joilla on tyypin IIb useiden endokriinisten kasvainten oireyhtymä, etualalle tulevat usein medullaarisen kilpirauhassyövän esiintymiseen liittyvät kliiniset oireet. Jälkimmäinen on näissä tapauksissa potilaiden yleisin kuolinsyy.

On olemassa näkökulma, että on olemassa myös tyypin III useiden endokriinisten kasvainten oireyhtymä, joka yhdistää useita sairauksia: feokromosytooma, Recklinghausenin tauti ja pohjukaissuolen karsinoiditauti. On myös tietoa useiden endokriinisten kasvainten sekaoireyhtymistä. Näissä oireyhtymissä tietty komponentti yhdestä selkeästä useiden endokriinisten kasvainten oireyhtymätyypistä yhdistyy toisen elementteihin. Näin ollen on olemassa perheitä, joissa haiman saarekekasvain yhdistyy lisämunuaisen ytimestä peräisin olevaan feokromosytoomaan, ja näissä tapauksissa tauti periytyy autosomaalisesti dominantin tyypin mukaan. Aivolisäkkeen adenoomat voivat yhdistyä paraganglioomaan. Joillakin näistä potilaista myös lisäkilpirauhaset ovat osallisina patologisessa prosessissa. Näissä tapauksissa havaitaan hyperkalsemiaa. Aivolisäkkeen adenoomat voivat yhdistyä myös muiden useiden endokriinisten kasvainten oireyhtymien tyyppien IIa ja IIb varianttien kanssa.

Useiden endokriinisten kasvainten yhdistetyt oireyhtymät tukevat teoriaa yhden progenitorisolun olemassaolosta kaikille APUD-järjestelmän soluille, vaikka on mahdollista, että pahanlaatuisen kasvun aikana tapahtuu solujen erilaistumista, jonka aikana kasvainsolut alkavat tuottaa erilaisia polypeptidejä.

Ennuste

Useiden endokriinisten kasvainten oireyhtymien oikea-aikainen havaitseminen niiden eri ilmenemismuodoissa ja riittävä kirurginen hoito parantavat taudin ennustetta ja pidentää potilaiden elämää.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]