Synnynnäisen lisämunuaiskuoren toimintahäiriön hoito

Synnynnäisen adrenogenitaalisen oireyhtymän hoito koostuu glukokortikoidien puutteen ja kortikosteroidien liikatuotannon poistamisesta, joilla on anabolinen ja virilisoiva vaikutus.

Glukokortikoidihoito synnynnäisessä adrenogenitaalioireyhtymässä on korvaushoitoa. Aivolisäke-lisämunuaiskuorijärjestelmän palaute palautuu, ja siten aivolisäkkeen lisääntynyt ACTH:n eritys estyy, mikä puolestaan johtaa lisämunuaisen kuoren androgeenierityksen heikkenemiseen. Tämän seurauksena biosynteesin välituotteiden - 17-hydroksiprogesteronin ja progesteronin - muodostuminen vähenee, ja siten sekä androgeenien biosynteesi että eritys vähenevät. Glukokortikoidien (prednisoloni jne.) pitkäaikaisessa käytössä elimistön virilisaatio vähenee. "Androgeenijarrun" poistumisen seurauksena "kohde"elimistä tapahtuu feminisaatiota tytöillä ja naisilla, rintarauhaset kehittyvät omien munasarjahormoniensa vaikutuksesta ja kuukautiskierto palautuu. Sukupuolihormonien lisäantoa ei yleensä tarvita. Pojilla tapahtuu todellista seksuaalista kehitystä, spermatogeneesiä ilmenee, ja joskus kiveksissä olevat kasvainmaiset muodostumat katoavat.

Lisämunuaisten kuoren adrenokortikotrooppisen aktiivisuuden ja androgeenisen liikatoiminnan nopeaksi hillitsemiseksi on suositeltavaa aloittaa hoito suurilla deksametasoniannoksilla, joita käytetään erotusdiagnostisten testien suorittamiseen: 4 tablettia (2 mg) deksametasonia annetaan 6 tunnin välein 2 päivän ajan, minkä jälkeen annosta vähennetään 0,5–1 mg:aan (1–2 tablettia). Tämän jälkeen potilaat siirretään yleensä prednisoloniin. Jos synnynnäisen adrenogenitaalisen oireyhtymän diagnoosista ei ole epäilystä, prednisolonia määrätään 10 mg/vrk 7–10 päivän ajan, minkä jälkeen 17-KS:n erittyminen virtsaan tai 17-hydroksiprogesteronin pitoisuus veressä määritetään uudelleen. Saatujen tulosten perusteella prednisolonin annosta suurennetaan tai pienennetään. Joissakin tapauksissa tarvitaan eri steroidilääkkeiden yhdistelmää. Esimerkiksi jos potilaalla on lisämunuaisten vajaatoiminnan oireita, on tarpeen käyttää glukokortikoideja, jotka ovat vaikutukseltaan lähellä luonnollista kortisolihormonia. Samanaikaisesti annetaan myös deoksikortikosteroniasetaattia (DOXA), ja ruokaan lisätään ruokasuolaa maun mukaan, yleensä 6–10 g päivässä. Sama hoito määrätään taudin suolaa hävittävään muotoon.

Taulukossa on esitetty joidenkin synteettisten steroidianalogien puoliintumisaika eli puoliintumisaika suhteessa niiden glukokortikoidi- ja mineralokortikoidiaktiivisuuteen. Tiedot tästä aktiivisuudesta on annettu suhteessa kortikosoliin, jonka indikaattoriksi otetaan yksi.

Erilaisten glukokortikoidilääkkeiden vaikutus

Valmistelu	Biologinen puoliintumisaika, min	Proteiiniin sitoutuminen, %	Toiminta
			Glukokortikoidi	Mineraalikortikoidi
Kortisoli Kortisoni Prednisoloni Prednisoni Deksametasoni Aldosteroni	80 30 200 60 240 50	79 75 73,5 72 61,5 67	1 0,8 4,0 3,5 30 0,3	1 0,6 0,4 0,4 0 500–1000

Vertaileva analyysi käyttämistämme eri lääkkeistä synnynnäisen adrenogenitaalioireyhtymän hoitoon osoitti, että sopivimmat lääkkeet ovat deksametasoni ja prednisoloni. Lisäksi prednisolonilla on joitakin natriumia pidättäviä ominaisuuksia, mikä on positiivista hoidettaessa potilaita, joilla on suhteellinen mineralokortikoidipuutos. Joissakin tapauksissa lääkkeiden yhdistelmä on tarpeen. Jos prednisoloni 15 mg:n annoksella ei vähennä 17-KS:n erittymistä normaaliarvoihin, tulisi määrätä lääke, joka estää voimakkaammin ACTH:n eritystä, esimerkiksi deksametasonia annoksella 0,25–0,5–1 mg/vrk, useammin yhdessä 5–10 mg:n prednisolonin kanssa. Lääkkeen annostus määräytyy potilaan tilan, verenpaineen, 17-KS:n ja 17-OCS:n erittymisen virtsaan ja veren 17-hydroksiprogesteronin pitoisuuden perusteella.

Koska lääkkeen optimaalisen annoksen valinnassa on vaikeuksia, on suositeltavaa aloittaa hoito sairaalassa virtsan 17-KS-erityksen ja veren 17-hydroksiprogesteronin pitoisuuden seurannassa. Myöhemmin sitä jatketaan avohoidossa jatkuvassa apteekkihenkilökunnan seurannassa.

Synnynnäistä adrenogenitaalioireyhtymää sairastavien potilaiden hoidon tulee olla jatkuvaa ja elinikäistä. Prednisolonin keskimääräiset annokset ovat yleensä 5–15 mg/vrk. Jos potilaalle kehittyy jokin muu sairaus, annosta suurennetaan taudin kulun mukaan, yleensä 5–10 mg. Glukokortikoidien sivuvaikutukset ovat erittäin harvinaisia, niitä havaitaan vain fysiologisten lääkeannosten ylittyessä, ja ne voivat ilmetä Itsenko-Cushingin taudin oireiden kokonaisuutena (painonnousu, kirkkaiden venytysarpien esiintyminen kehossa, matronismi, verenpainetauti). Liian suuret glukokortikoidiannokset johtavat joskus osteoporoosiin, heikentyneeseen immuniteettiin, mahahaavan ja pohjukaissuolihaavan muodostumiseen. Näiden ilmiöiden poistamiseksi on tarpeen vähentää annoksia vähitellen 17-KS:n erittymisen virtsaan tai 17-hydroksiprogesteronin pitoisuuden veressä valvonnassa. Hoitoa ei saa missään tapauksessa peruuttaa tai keskeyttää.

Joskus synnynnäistä adrenogenitaalioireyhtymää sairastavia potilaita hoidetaan väärin määräämällä suuria glukokortikoidiannoksia, käyttämällä jaksottaista hoitoa ja lopettamalla glukokortikoidihoito samanaikaisten sairauksien yhteydessä (annoksen nostamisen sijaan). Lääkkeen hylkääminen, jopa lyhyeksi ajaksi, aiheuttaa taudin uusiutumisen, joka ilmenee 17-KS:n erittymisen lisääntymisenä virtsaan. Lisäksi pitkän hoitotauon ja hoitamattomien potilaiden kohdalla voi kehittyä lisämunuaisen kuoren adenomatoosi tai kasvain, tytöillä ja naisilla munasarjojen mikrokystinen rappeutuminen sekä miehillä kivesten kasvainmaiset muodostumat. Joissakin tapauksissa potilailla, joilla ei ole hoitoa, ilmenee vähitellen lisämunuaisen kuoren ehtyminen, mikä johtaa krooniseen lisämunuaisten vajaatoimintaan pitkittyneen ACTH:n hyperstimulaation seurauksena.

Taudin hypertensiivisen muodon hoidossa käytetään verenpainelääkkeitä yhdessä glukokortikoidien kanssa. Pelkkien verenpainelääkkeiden käyttö on tehotonta. Tässä muodossa ajoittainen glukokortikoidihoito on erityisen vaarallista, koska se edistää sydän- ja verisuonijärjestelmän ja munuaisten komplikaatioita, jotka puolestaan johtavat pysyvään verenpainetautiin.

Toisin kuin taudin viriilissä (yksinkertaisessa) muodossa, synnynnäistä adrenogenitaalioireyhtymää sairastavien hypertensiivisen muodon hoidossa ei tule keskittyä pelkästään 17-OCS:n erittymistä virtsaan koskeviin tietoihin, jotka eivät joskus ole kovin korkeita edes korkeassa verenpaineessa. Kliinisten tietojen lisäksi riittävän hoidon oikeellisuus määräytyy 17-OCS:n erittymistä virtsaan, erityisesti deoksikortisolin, osittaisen tutkimuksen tulosten perusteella. Toisin kuin muissa muodoissa, synnynnäisen adrenogenitaalioireyhtymän hypertensiivisen muodon hoidon tulos riippuu hoidon oikea-aikaisesta aloittamisesta ja hypertension vakavuudesta sen alkaessa.

Suolaa hukkaavaa synnynnäistä adrenogenitaalioireyhtymää sairastavat potilaat kuolevat varhaislapsuudessa ilman hoitoa. Glukokortikoidilääkkeiden annokset valitaan samalla tavalla kuin taudin viriilissä (komplikaatiottomassa) muodossa. Hoito tulee aloittaa parenteraalisella (usein esiintyvän oksentelun ja ripulin vuoksi) glukokortikoidilääkkeiden antamisella. Glukokortikoidien ohella määrätään mineralokortikoidiaineita: ruokaan lisätään ruokasuolaa (lapsille - 3-5 g, aikuisille - 6-10 g päivässä).

Hoidon ensimmäisten kuukausien aikana on suositeltavaa antaa 0,5-prosenttista deoksikortikosteroniasetaatin (DOXA) öljyliuosta 1-2 ml lihaksensisäisesti päivittäin potilaan tilasta riippuen 10-15 päivän ajan, jolloin vuorokausiannosta pienennetään asteittain (mutta vähintään 1 ml) tai injektioiden välisiä välejä lisätään (1-2 päivän välein, 1 ml).

Tällä hetkellä DOXA:n öljyliuoksen sijaan käytetään tablettivalmistetta Cortinef (Florinef), jolla on pääasiassa mineralokortikoidivaikutus. Yksi tabletti sisältää 0,0001 tai 0,001 g valmistetta. Hoito tulee aloittaa 1 % tabletilla aamulla ja lisätä annosta vähitellen kliinisten ja biokemiallisten tietojen mukaisesti. Valmisteen arvioitu suurin vuorokausiannos on 0,2 mg. Cortinefin sivuvaikutus on nesteen kertyminen elimistöön (turvotus). Jos valmisteen päivittäinen tarve on yli 0,05 mg, on tarpeen pienentää glukokortikoidilääkkeiden (prednisoloni) annosta yliannostuksen välttämiseksi. Annos valitaan kullekin potilaalle erikseen. Dyspeptisten oireiden häviäminen, painonnousu, nestehukan poistuminen ja elektrolyyttitasapainon normalisoituminen ovat merkkejä valmisteiden positiivisesta vaikutuksesta.

Synnynnäistä adrenogenitaalioireyhtymää sairastavien potilaiden kirurgista hoitoa käytetään poistamaan ulkoisten sukupuolielinten voimakas virilisaatio henkilöillä, joilla on geneettinen ja sukupuolirauhasten aiheuttama naissukupuoli. Tämä ei johdu pelkästään kosmeettisista syistä. Ulkoisten sukupuolielinten heteroseksuaalinen rakenne johtaa joskus persoonallisuuden patologiseen muodostumiseen ja voi olla itsemurhan syy. Lisäksi ulkoisten sukupuolielinten epänormaali rakenne häiritsee normaalia seksuaalielämää.

Postpuberteettisella iällä glukokortikoidihoito aiheuttaa naispuolisen geneettisen ja sukupuolirauhasten omaavien potilaiden kehon nopeaa feminisaatiota, rintarauhasten, kohdun ja emättimen kehittymistä sekä kuukautisten alkamista. Siksi on toivottavaa suorittaa ulkoisten sukupuolielinten plastinen rekonstruktio mahdollisimman pian hoidon aloittamisen jälkeen (aikaisintaan vuoden kuluttua). Glukokortikoidihoidon vaikutuksesta emättimen sisäänkäynti levenee merkittävästi ja klitoriksen jännitys pienenee, mikä teknisesti helpottaa leikkausta. Suoritettaessa ulkoisten sukupuolielinten rekonstruktiivisia leikkauksia tytöillä ja naisilla, joilla on synnynnäinen adrenogenitaalioireyhtymä, on noudatettava periaatetta, jonka mukaan leikkaukset on mahdollisimman lähellä naisen ulkoisten sukupuolielinten normaalia muotoa, varmistaen asianmukaisen kosmeettisen vaikutuksen ja seksuaalisen toiminnan mahdollisuuden ja sitä kautta lisääntymistoiminnon suorittamisen. Vaikka ulkoiset sukupuolielimet olisivat vaikeasti virilisoituneita (peniksen muotoinen klitoris peniksen virtsaputkella) glukokortikoidien kompensoivalla hoidolla, keinotekoisen emättimen muodostumisesta ei koskaan tule kysymystä; se kehittyy hoidon aikana normaaliin kokoonsa.

Synnynnäisen adrenogenitaalisen oireyhtymän hoito raskauden aikana

Asianmukaisella hoidolla, jopa aikuisena aloitettuna, normaali seksuaalinen kehitys, raskaus ja synnytys ovat mahdollisia. Raskauden aikana on otettava huomioon, että potilailla on lisämunuaisten kuoren glukokortikoidivajaus. Näin ollen he tarvitsevat stressaavissa olosuhteissa lisää glukokortikoidien antoa. Useimmilla potilailla pitkäaikainen androgeenialtistus johtaa kohdun limakalvon ja myometriumin alikehittymiseen. Androgeenitasojen lievä nousu riittämättömällä prednisolonin annoksella estää raskauden normaalin kulun ja johtaa usein sen spontaaniin keskeytymiseen.

Jotkut tutkijat ovat todenneet, että synnynnäistä adrenogenitaalioireyhtymää sairastavilla potilailla esiintyy estriolin puutosta raskauden aikana. Tämä aiheuttaa myös keskenmenon riskin. Jos raskaana olevan naisen elimistössä on korkea androgeenitaso riittämättömän prednisoloniannoksen vuoksi, naispuolisen sikiön ulkoisten sukupuolielinten kohdunsisäinen virilisaatio on mahdollinen. Näiden ominaisuuksien vuoksi synnynnäistä adrenogenitaalioireyhtymää sairastavien potilaiden hoito raskauden aikana tulee suorittaa tiukasti valvoen 17-KS:n erittymistä virtsaan tai 17-hydroksiprogesteronipitoisuutta veressä, joiden tulee pysyä normaalirajoissa. Raskauden viimeisen kuukauden aikana tai keskenmenouhan sattuessa potilas tulee sijoittaa synnytyssairaalaan ja tarvittaessa prednisolonin annosta tulee lisätä tai antaa lisäksi estrogeeneja ja gestageeneja. Ismaalisen-kohdunkaulan vajaatoiminnan aiheuttaman keskenmenon uhan sattuessa on joskus tarpeen ompelu kohdunkaulan alueelle. Luuston varhainen luutuminen johtaa kapeaan lantioon, mikä yleensä vaatii keisarileikkauksen.

Sukupuolen valinta synnynnäistä adrenogenitaalioireyhtymää sairastavilla potilailla

Joskus syntymässä lapselle, jolla on geneettinen ja sukupuolirauhasten perimä, määritetään virheellisesti miespuolinen sukupuoli ulkoisten sukupuolielinten voimakkaan maskulinisaation vuoksi. Jos murrosiän virilisaatio on voimakasta, nuorille, joilla on aito naissukupuoli, tarjotaan mahdollisuutta vaihtaa sukupuolensa mieheksi. Glukokortikoidihoito johtaa nopeasti feminisaatioon, rintarauhasten kehittymiseen, kuukautisten alkamiseen ja jopa lisääntymistoiminnan palautumiseen. Synnynnäisessä adrenogenitaalioireyhtymässä henkilöillä, joilla on geneettinen ja sukupuolirauhasten perimä, ainoa sopiva valinta on naispuolinen siviilisääty.

Sukupuolen vaihtaminen virheellisen määrityksen yhteydessä on erittäin monimutkainen asia. Se tulisi ratkaista potilaan mahdollisimman varhaisessa iässä perusteellisen tutkimuksen jälkeen erikoissairaalassa, konsultaatioiden jälkeen seksologin, psykiatrin, urologin ja gynekologin kanssa. Umpierityssomaattisten tekijöiden lisäksi lääkärin tulee ottaa huomioon potilaan ikä, hänen psykososiaalisten ja psykoseksuaalisten asenteidensa vahvuus sekä hermoston tyyppi. Sukupuolen vaihtaminen vaatii jatkuvaa ja määrätietoista psykologista valmistautumista. Alustava valmistautuminen ja sitä seuraava sopeutuminen vaativat joskus 2–3 vuotta. Potilaat, jotka ovat säilyttäneet virheellisesti määritetyn miespuolisen sukupuolen, ovat tuomittuja hedelmättömyyteen, usein täydelliseen elämän mahdottomuuteen "peniksen" kehityshäiriön ja androgeenien jatkuvan käytön vuoksi glukokortikoidihoidon taustalla. Joissakin tapauksissa on tarpeen turvautua sisäisten sukupuolielinten (kohtu ja sen lisäkkeet) poistamiseen, mikä usein johtaa vakavan kastraation jälkeisen oireyhtymän kehittymiseen. Miespuolisen sukupuolen säilyttäminen potilailla, joilla on geneettinen ja sukupuolirauhasten naispuolinen sukupuoli, voidaan pitää lääketieteellisenä virheenä tai potilaan riittämättömän vakavan psykologisen valmistautumisen seurauksena.

Elämän ja työtoiminnan ennuste oikea-aikaisella hoidolla on suotuisa. Epäsäännöllisellä hoidolla, erityisesti synnynnäisen adrenogenitaalisen oireyhtymän hypertensiivisissä ja suolaa hukkaavissa muodoissa, potilailla voi kehittyä komplikaatioita (esimerkiksi jatkuva verenpainetauti), jotka johtavat vammaisuuteen.

Synnynnäistä adrenogenitaalioireyhtymää sairastavien potilaiden kliininen tutkimus

Kaikentyyppisten synnynnäisten adrenogenitaalioireyhtymien terapeuttisen vaikutuksen ylläpitämiseksi glukokortikoidien elinikäinen käyttö on välttämätöntä, mikä edellyttää potilaiden jatkuvaa seurantaa endokrinologin toimesta. Hän tutkii potilaita vähintään kaksi kertaa vuodessa ja järjestää gynekologin ja urologin tutkimuksia. Myös 17-KS:n erittymistä virtsaan tai 17-hydroksiprogesteronin pitoisuutta veressä tulisi tutkia vähintään kaksi kertaa vuodessa.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]