Solujen energiapotentiaalia lisäävät lääkkeet

Yksinkertaistettuna solujen (kudosten) energiatila voidaan luonnehtia ATP-järjestelmän aktiivisten massojen suhteena - ATP/ADP. Pohjimmiltaan se heijastaa nykyistä tasapainoa solun elinkelpoisuuden ja toimintojen ylläpitämiseen tarvittavan energiankulutuksen ja ATP:n tuotannon välillä substraattifosforylaation (glykolyyttinen) ja oksidatiivisen fosforylaation aikana. Jälkimmäisellä on luonnollisesti ratkaiseva rooli ja se riippuu täysin mitokondrioiden normaalin toiminnallisen rakenteen säilymisestä (ulko- ja sisäkalvojen ionien läpäisevyys, niiden varaus, hengitysketjun entsyymien ja ADP-fosforylaation entsyymien järjestelyn ja toiminnan järjestelmällisyys jne.), hapen saannista mitokondrioiden käyttökynnystä ylittävässä määrässä, hapetussubstraattien saannista ja useista muista syistä, joita biokemistit tarkastelevat yksityiskohtaisesti. Häiriöt "shokkisolun" energiantuotantomekanismissa ovat epäselviä, samoin kuin niitä aiheuttavat syyt. Epäilemättä johtava rooli on hypoksialla, joka on luonteeltaan monimutkainen ja johtuu ulkoisen hengityksen, keuhkoverenkierron, veren hapenkuljetustoiminnan häiriöistä, systeemisen, alueellisen ja mikroverenkierron häiriöistä sekä endotoksemiasta. Siksi hypoksian torjunta eri happikaskadin palautumistasoilla infuusiohoidon, erilaisten sydän- ja verisuonitautien sekä antitromboottisten aineiden avulla on edelleen tärkein tapa ehkäistä ja hoitaa sitä. Toiseksi tärkein bioenergeettisten häiriöiden syy, joka on suurelta osin hypoksian aiheuttama, on kalvorakenteiden, erityisesti mitokondrioiden, vauriot, jota on käsitelty edellä.

Solun energiatasapainon häiriintyminen ja sen kalvorakenteiden vaurioituminen asettavat ongelman kehittää farmakologeille keinoja solun suojaamiseksi shokin aikana ja sen energia-aineenvaihdunnan normalisoimiseksi. "Solutason elvytys" traumassa ja shokissa on yksi tapa ratkaista peruuttamattomien tilojen ehkäisyongelma. Tämän suunnan kehittäminen liittyy uusien ideoiden toteuttamiseen ja toiveisiin tyydyttävästä ratkaisusta kehon farmakologisen suojan ongelmaan trauman ja shokin aikana. Antihypoksanttien, lääkkeiden, jotka kykenevät vähentämään tai poistamaan hapenpuutteen vaikutuksia, kehittäminen voi olla yksi tällaisista lupaavista lähestymistavoista ja niillä voi olla keskeinen rooli solun metabolisessa "elvytyksessä" shokissa.

Solun energiatilan parantaminen voidaan saavuttaa joko vähentämällä ATP:n kulutusta spesifiseen työhön (esimerkiksi suuret barbituraattiannokset aivoiskemiassa, beeta-adrenolyyttit tai kalsiumantagonistit sydänlihaksen iskemiassa) tai optimoimalla mitokondrioiden ja koko solun puutteellisen hapen käyttöä ja lisäämällä ATP:n tuotantoa glykolyysin aikana, ja lopuksi täydentämällä solunsisäistä ATP-varastoa ulkopuolelta tuoduilla runsasenergisillä yhdisteillä. Lääkkeet, jotka lisäävät solun energiapotentiaalia tavalla tai toisella, voidaan jakaa neljään ryhmään shokin ehkäisyn ja hoidon suhteen:

1. gutimiiniryhmän antihypoksantit (niitä yhdistävät yhteiset suojaavat ominaisuudet, vakiintuneet tai oletetut vaikutusmekanismit);
2. eksogeeniset korkeaenergiset yhdisteet;
3. hengitysketjun hapetussubstraatit, entsyymit ja koentsyymit;
4. muiden farmakologisten ryhmien lääkkeet.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Hengitysketjun hapetussubstraatit, entsyymit ja koentsyymit

Massiiviseen katekoliamiinien vapautumiseen sokissa liittyy glukoosinsietokyvyn heikkeneminen, joka johtuu paitsi glykogenolyysistä, myös, erityisesti sokin alkuvaiheessa, haiman B-solujen alfa-reseptorien stimulaation aiheuttamasta insuliinitasojen laskusta. Siksi solujen aineenvaihdunnan farmakologisen säätelyn sokissa ja iskemiassa tulisi parantaa glukoosin kulkeutumista soluun ja sisällyttää se energia-aineenvaihduntaan. Esimerkki tällaisesta terapeuttisesta lähestymistavasta on "repolarisoivan liuoksen" (glukoosi + insuliini + kalium) kohdennettu vaikutus sydänlihaksen aineenvaihduntaan, sydänlihaksen aineenvaihdunnan vaihtaminen rasvahappojen hapettumisesta energeettisesti edullisempaan glukoosiin. Tällaista yhdistelmää käytetään onnistuneesti sokin hoitoon sydäninfarktissa ja muiden etiologioiden sydän- ja verisuoniperäisessä vajaatoiminnassa. "Repolarisoivan liuoksen" käyttö sydäninfarktissa stimuloi glukoosin imeytymistä sydämessä, estää NEFA:n hapettumista, edistää kaliumin tunkeutumista sydänlihassoluihin, stimuloi oksidatiivista fosforylaatiota ja ATP-synteesiä. Gutimiinilla on samanlainen vaikutus insuliinin, mutta ei glukoosin, läsnä ollessa.

Anaerobisissa olosuhteissa ATP:n synteesi on glykolyysin lisäksi mahdollista kääntämällä trikarboksyylihapposyklin dikarboksyyliosan reaktiot, jolloin lopputuotteena muodostuu sukkinaattia. Tässä tapauksessa fumaraatin pelkistyessä sukkinaatiksi muodostuu ATP:n lisäksi oksidoitunutta NAD:ia, mutta asidoosi, sukkinaatin kertyminen ja heksoosien puutos rajoittavat tätä reaktiota. Yritykset käyttää Cori-esterityyppisiä fosforyloituja heksooseja (glukoosi-1-fosfaatti, fruktoosi-1,6-difosfaatti) kliinisessä tutkimuksessa ovat osoittautuneet vähäisiksi käytännön onnistumisiksi.

Yksi syy substraattien puutteeseen sokissa on eräänlainen tukos pyruvaatin pääsyssä trikarboksyylihapposykliin. Siksi yksi tapa lisätä solun energiapotentiaalia voi olla trikarboksyylihapposyklin substraattien, pääasiassa sukkinaatin ja fumaraatin, käyttö. Sukkinaatin käyttö erilaisissa hapenpuutteen muodoissa on teoreettisesti hyvin perusteltu MN Kondrashovan ym. (1973) toimesta. Hapenpuutteen aikana solu käyttää pääasiassa meripihkahappoa, koska sen hapettuminen ei liity NAD+:aan. Tämä on sukkinaatin kiistaton etu NAD-riippuvaisiin substraatteihin (esimerkiksi alfa-ketoglutaraattiin) verrattuna. Sukkinaatin hapetusreaktio solussa fumaraatiksi on eräänlainen "sivusisäänkäynti" hengitysketjuun eikä ole riippuvainen kilpailusta muiden substraattien kanssa NAD+:sta. Sukkinaatin muodostuminen on mahdollista myös Robertsonin syklissä, jonka välituotteena ovat GABA, GHB ja meripihkahapposemialdehydi. Natriumoksibutyraatin antihypoksinen vaikutus liittyy myös sukkinaatin muodostumisen stimulaatioon. Sukkinaatin ja fumaraatin sisällyttäminen anti-shokkiplasmaa korvaavien liuosten formulaatioihin mahdollistaa niiden hemodynaamisten vaikutusten ja terapeuttisen vaikutuksen merkittävän lisääntymisen verenvuoto- ja palovammoissa.

Elektronin kuljetuksen häiriintyminen hengitysketjussa shokissa sanelee kiireellisen tarpeen käyttää aineita, jotka vaikuttavat selektiivisesti solun hapetus-pelkistysprosesseihin. Voidaan olettaa, että elektronin vastaanottajaominaisuuksilla varustettujen antihypoksanttien, kuten luonnollisen elektronin kantajan sytokromi C:n tai synteettisten kantajien, käyttö mahdollistaa jossain määrin lopullisen elektronin vastaanottajan - hapen - puutteen kompensoinnin ja oksidatiivisen fosforylaation osittaisen palauttamisen. Tässä tapauksessa pyritään tiettyihin tavoitteisiin: elektronien "poistaminen" hengitysketjun väliliitoksista ja pyridiininukleotidien hapettuminen sytosolissa; korkeiden laktaattipitoisuuksien kertymisen estäminen ja glykolyysin estäminen, olosuhteiden luominen glykolyysin lisäksi myös ATP:tä toimittavien substraattifosforylaatioreaktioiden lisäreaktioille.

Keinotekoisia redox-järjestelmiä muodostavien valmisteiden on täytettävä seuraavat vaatimukset:

1. on optimaalinen redox-potentiaali;
2. on konformaatiokykyinen vuorovaikutukseen hengitysentsyymien kanssa;
3. kykenevät suorittamaan sekä yhden että kahden elektronin siirtoa.

Tällaisia ominaisuuksia löytyy joistakin ortobentsokinoneista ja 1,4-naftokinoneista.

Näin ollen ortobentsokinonien edustaja, anilometyyli-orto-bentsokinoni, pystyy vuorovaikuttamaan sekä pyridiininukleotidien mitokondriaalisen rahaston että eksogeenisen NAD:n ja NADH:n kanssa. Tämän lääkkeen on osoitettu kykenevän siirtämään elektroneja koentsyymi Q:sta tai metadonireduktaasista paitsi sytokromi C:hen, myös suoraan happeen. Bentsokinonien kyky suorittaa glykolipidien aikana muodostuneen NADH:n ekstramitokondriaalinen hapetus estää laktaattien korkeiden pitoisuuksien kertymisen ja sen glykolyysin estämisen. Keinotekoisten elektroninkantajien positiivisiin ominaisuuksiin kuuluu niiden kyky estää laktaatin tuotantoa, mikä on voimakkaampaa kuin gutimiiniryhmän lääkkeillä, ja nostaa solun pH:ta. Tämän lisäksi ortobentsokinonien johdannaiset pystyvät toteuttamaan toiminnallisia yhteyksiä hengitysketjun kompleksien, mukaan lukien konjugaatiopisteiden, välillä samalla kun ne suorittavat "sukkulatoimintoja", samalla kun ubikinoni toimii.

Ubikinoni eli koentsyymi Q on rasvaliukoinen kinoni, joka liittyy rakenteellisesti mitokondrion sisäkalvoon ja toimii solussa keräilijänä keräten pelkistyneitä ekvivalentteja paitsi NADH-dehydrogenaasista, myös useista muista flaviiniriippuvaisista dehydrogenaaseista. Endogeenisen ubikinonin käyttö akuutin sydänlihasiskemian kokeessa pienensi sydäninfarktialueen kokoa, vähensi veren laktaattipitoisuutta sekä seerumin kreatiinikinaasin ja laktaattidehydrogenaasin aktiivisuutta. Ubikinoni "lievensi" kreatiinikinaasi- ja LDH-varastojen ehtymistä sydänlihaksen iskeemisessä alueella ja fosfokretiinin pitoisuutta sydänlihaksessa. Ubikinonilla havaittiin positiivinen vaikutus maksaiskemiassa.

Gutimiiniryhmän antihypoksantit

Tämän ryhmän lääkkeiden antihypoksisen vaikutuksen mekanismi on monivalenttinen eikä sitä ole selvitetty molekyylitasolla. Suuressa määrässä kokeellisia ja pienemmässä määrässä kliinisiä tutkimuksia lääkkeiden melko korkeasta tehokkuudesta on fenomenologista näyttöä. Tässä ryhmässä gutimiinin ja amtitsolin suojaavaa vaikutusta shokissa, sydänlihas- ja aivoiskemiassa, munuaisissa, maksassa ja sikiön kohdunsisäisessä hypoksiassa on tutkittu paremmin kuin muissa. Gutimiini ja sen analogit vähentävät kudosten hapenkulutusta, ja tämä vähennys on helposti palautuva ja saavutetaan hapen taloudellisen käytön seurauksena eikä elinten toiminnallisen aktiivisuuden vähenemisen seurauksena.

Kuten tiedetään, shokissa glykolyysituotteiden (pääasiassa laktaatin) kertyminen yhdessä hapetussubstraattien puutteen ja pyridiininukleotidien pelkistymisen lisääntymisen kanssa rajoittaa glykolyysin voimakkuutta estämällä laktaattidehydrogenaasin aktiivisuutta. Näissä olosuhteissa on mahdollista saavuttaa glykolyysin siirtyminen alaktaattireitille joko mobilisoimalla glukoneogeneesiä tai vaihtamalla Krebsin sykli pyruvaatin hapettumiseen rasvahappojen sijaan. Gutimiinin ja sen analogien käyttö mahdollistaa pääasiassa ensimmäisen farmakologisen lähestymistavan toteuttamisen. Tämän ryhmän lääkkeet lisäävät glukoosin kuljetusta soluihin hypoksian alla, aktivoivat glykolyysiä aivoissa, sydämessä, maksassa ja ohutsuolessa. Samalla ne vähentävät laktaatin kertymistä elimiin ja metabolisen asidoosin syvyyttä. Riittävän hapensaannin olosuhteissa maksassa ja munuaisissa gutimiiniryhmän lääkkeet stimuloivat glukoneogeneesiä ja estävät katekoliamiinien ja ACTH:n indusoimaa lipolyysiä.

Gutimiini ja sen analogit stabiloivat biologisia kalvoja säilyttäen niiden sähköisen potentiaalin ja osmoottisen resistanssin, vähentävät useiden entsyymien vapautumista soluista (LDH, CPK, transferaasit, fosfataasit, katepsiini). Yksi merkittävimmistä gutimiiniryhmän antihypoksanttien suojaavan vaikutuksen ilmentymistä kalvorakenteisiin on mitokondrioiden rakenteellisen eheyden ja toiminnallisen aktiivisuuden säilyminen hapenpuutteen aikana. Gutimiini estää mitokondrioiden kalvojen kalsiumin kuljetustoiminnan häiriintymistä, edistäen siten konjugaation ja fosforylaation ylläpitoa.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Eksogeeniset korkeaenergiset yhdisteet

ATP:n parenteraalista antoa on yritetty käyttää lukuisia kertoja solujen aineenvaihduntaprosessien säätelyyn sokin ja iskemian aikana. On epärealistista odottaa, että eksogeeninen ATP vaikuttaisi merkittävästi solujen energiaan, koska se hydrolysoituu nopeasti, kun lääke annetaan verisuonistoon. ATP:n sisällyttäminen liposomeihin on mahdollistanut lääkkeen vaikutuksen pidentämisen ja sen antihypoksiaa estävän aktiivisuuden lisäämisen.

Suuri määrä tutkimuksia on omistettu ATP-M5C12-kompleksin käytölle erilaisissa akuutin solun "energiakriisin" muodoissa: verenvuotoisessa sokissa ja vakavissa palovammoissa, sepsiksessä ja peritoniitissa, endotoksiinisokissa ja iskeemisessä maksavauriossa. On vakuuttavasti osoitettu, että eri elinten (sydän, maksa, munuaiset) sokissa ja iskemiassa ATP-M5C12 normalisoi energiatasapainoa ja solujen toimintoja korjaamalla aineenvaihduntahäiriöitä ja stimuloimalla endogeenisiä ATP-synteesiprosesseja, mutta sen kliinisestä käytöstä ei ole tietoa. ATP-M5C12:n vaikutusmekanismi solutasolla ei ole täysin selvä. Tiedetään, että sytoplasmassa, jolle on ominaista korkea Mg2+-ionipitoisuus, ATP ja ADP ovat pääasiassa kompleksien muodossa magnesiumin kanssa - M5-ATP2~ ja MgADP~. Monissa entsymaattisissa reaktioissa, joissa ATP osallistuu fosfaattiryhmän luovuttajana, ATP:n aktiivinen muoto on juuri sen kompleksi magnesiumin kanssa - M5ATP2~. Siksi voidaan olettaa, että eksogeeninen ATP-M5C12-kompleksi pystyy pääsemään soluun.

Toinen runsasenergisten fosfaattien edustaja, fosfokreatiini (neoton), on käytetty menestyksekkäästi terapeuttisiin tarkoituksiin sydänlihaksen iskemiassa. Fosfokreatiinin suojaava vaikutus sydänlihaksen iskemiassa johtuu sen kertymisestä sydänlihakseen, adeniininukleotidivarastojen säilymisestä ja solukalvojen stabiloitumisesta. Uskotaan, että sydänlihassolujen sarkolemman vähäisemmät vauriot ja adeniininukleotidien vähäisempi hydrolyysi iskeemisessä sydänlihaksessa fosfokreatiinin antamisen jälkeen liittyvät ilmeisesti 5-nukleotidaasin ja fosfataasin aktiivisuuden estymiseen. Fosfokreatiini aiheuttaa myös samanlaisia vaikutuksia sydänlihaksen iskemiassa.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Muiden farmakologisten ryhmien lääkkeet

Natrium-ousibutyraatti ja pirasetaami tulisi sisällyttää tähän lääkeryhmään.

Natriumoksibutyraatilla (gammahydroksibutyyrihappo, GHB) on voimakas antihypoksinen vaikutus ja se lisää elimistön, mukaan lukien aivojen, sydämen ja verkkokalvon kudosten, vastustuskykyä hapenpuutteelle. Se myös ehkäisee sokkeja vakavissa vammoissa ja verenhukassa. Sen vaikutusten kirjo solujen aineenvaihduntaan on hyvin laaja.

GHB:n säätelevä vaikutus solujen aineenvaihduntaan saavutetaan aktivoimalla kontrolloitua mitokondriaalista hengitystä ja lisäämällä fosforylaation nopeutta. Lääke kykenee aktivoimaan sytokromioksidaasia, suojaamaan ekstramitokondriaalista ATP-varastoa ATPaasin hydrolyysiltä ja estämään laktaatin kertymistä kudoksiin. GHB:n antihypoksisen vaikutuksen mekanismi ei rajoitu oksidatiivisen aineenvaihdunnan stimulointiin. GHB ja sen pelkistystuote, meripihkahapposemialdehydi, estävät hypoksialle tyypillisten typpiaineenvaihdunnan häiriöiden kehittymisen, estäen ammoniakin ja alaniinin kertymisen aivojen ja sydämen kudoksiin ja lisäämällä glutamaatin pitoisuutta.

Pirasetaami (nootropiili) on GABA:n syklinen muoto, mutta sen farmakologiset ominaisuudet eivät liity GABA-reseptoreihin kohdistuvaan vaikutukseen. Lääke stimuloi aivojen hapetus-pelkistysprosesseja ja lisää niiden vastustuskykyä hypoksialle. Kokemukset lääkkeen käytöstä kokeissa ja kliinisissä tutkimuksissa aivoiskemian hoidossa osoittavat, että paras vaikutus havaitaan, kun sitä käytetään varhaisessa vaiheessa yhdessä proteaasinestäjien (trasylolin tai godoksin) kanssa.