Lääkkeet, jotka lisäävät solujen energiapotentiaalia

Yksinkertaistetussa muodossa energia solujen tila (kudos) voidaan luonnehtia suhdeluvulla ATP-järjestelmien paino - ATP / ADP. Pohjimmiltaan se heijastaa nykyistä tasapaino virrankulutuksen säilyttää elinkelpoisuuden ja solujen toimintaa ja ATP-tuotannon alustan (glykolyyttisiä) ja oksidatiivisen fosforylaation. Viimeinen toisto, tietenkin, ratkaiseva merkitys ja riippuu täysin säilyttäminen normaalin toiminnallisen rakenteen mitokondrioiden (ioninen läpäisevyys ulomman ja sisemmän kalvoja, niiden varauksen tilaaminen sijainti ja toiminta hengitysteiden ketjun entsyymien ja ADP fosforylaatio, jne.) Hapen määränä, joka ylittää kynnysarvon käyttäen mitokondriot, toimitetuista substraatin hapettumisen ja muista syistä, joita käsitellään yksityiskohtaisesti mukaan biochemists. "Sokkkasolun" energiantuotannon mekanismit ovat epäselviä, samoin kuin syyt, jotka aiheuttavat niitä. Epäilemättä, johtava rooli monimutkaisuus hypoksia johtuu hengitysvaikeuksia, verenkierto keuhkoihin, veren happipitoisuus, systeemistä häiriöt, alueellisten verenkiertoa ja mikroverenkiertoa, endotoksemiaan. Näin ollen, valvonta hypoksian eri tasoilla hapen talteenotto vaiheen kautta Infuusiohoidon eri sydän- ja antitromboottisten lääkkeiden edelleen merkittävällä tavalla sen ehkäisyyn ja hoitoon. Toinen syy on tärkeää bioenergian sairauksien pitkälti toissijainen hypoksia - vaurioitunut kalvo rakenteiden, erityisesti mitokondrioissa, tutkittiin edellä.

Solun energian homeostaasin rikkominen ja sen membraanirakenteiden vaurioituminen asettaa farmakologien tehtäväksi kehittää keinoja, jotka suojaavat solua sokkona ja normalisoivat sen energian aineenvaihduntaa. Traumatisointi ja shokki "solukotasolla tapahtuva elvytys" on yksi keino ratkaista peruuttamattomien tilojen ennaltaehkäisyongelma. Tämän kehityksen myötä liittyy uusiin ideoihin ja toiveisiin tyydyttävän ratkaisun löytämiseksi organismin farmakologiseen suojeluun traumassa ja shokissa. Antihypoksanttien kehittyminen, lääkkeet, jotka voivat vähentää tai eliminoida happea nälkään, voivat olla yksi tällaisista lupaavista lähestymistavoista ja niillä on avainasemassa sokerin metabolisessa "solun elvyttämisessä" sokissa.

Parantunut solujen energia tila voidaan saavuttaa joko alentamalla ATP kustannuksia suorittamaan tiettyyn operaatioon (esim., Suurina annoksina barbituraatit aivojen iskemia, beeta-adrenolyyttejä tai kalsiuminestäjät sydänlihaksen iskemia) tai optimoimalla niukkojen hapen mitokondrioita ja solun koko ja parantaa ATP-tuottamista glykolyysin aikana, ja lopuksi, koska täydentää solunsisäisen ATP rahasto antaa ulkoisesti korkean energian yhdisteitä. Lääkkeitä, jotka kasvattavat tavalla tai toisella solun energiapotentiaalia, voidaan jakaa neljään ehkäisymenetelmään ja sokkien hoitoon:

1. kravatiiniryhmän antihypoksantit (ne yhdistyvät suojaavien ominaisuuksien yleisyydellä, perustetuilla tai positiivisilla mekanismilla);
2. eksogeeniset suurenergiset yhdisteet;
3. hapetus substraatit, entsyymit ja koentsyymit hengitysteiden ketjun;
4. muiden farmakologisten ryhmien valmisteet.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Hapetuksen alustat, hengitystiketjun entsyymit ja koentsyymit

Massiivinen katekoliamiinien vapautuminen sokki liittyy väheneminen glukoositoleranssin organismin, joka on aiheuttanut paitsi glykogenolyysiä, vaan myös, erityisesti alkuvaiheessa shokki, vähentynyt insuliinin pitoisuus stimulaatiosta johtuen alfa-reseptorien haiman B-solujen. Siksi solujen metabolian farmakologinen säätely sokkossa ja iskeemisissä olisi parannettava glukoosin toimittamista soluun ja sen sisällyttämistä energian aineenvaihduntaan. Esimerkkinä tämän terapeuttisen lähestymistavan on suunnattu vaikutus sydänlihakseen "repolyarizuyuschego liuos" aineenvaihdunta (glukoosi + insuliini + kalium), kytkin sydänlihaksen metabolian rasvahappojen hapettumista glukoosiksi energeettisesti edullisempi. Tätä yhdistelmää käytetään menestyksekkäästi sydäninfarktin aiheuttaman shokin ja toisen etiologian kardiovaskulaarisen vajaatoiminnan hoitoon. Käyttää "repolyarizuyuschego liuosta" sydäninfarkti sydämet stimuloitiin glukoosin, NEFA hapettumista estävä edistää kalium priniknoveniyu sisään myokardiosyytit, stimuloi oksidatiivisen fosforylaation ja ATP-synteesiä. Samanlainen vaikutus insuliinin, mutta ei glukoosin, läsnäollessa, vaikuttaa kamaumilla.

Anaerobisissa olosuhteissa, lisäksi glykolyysin, ATP synteesi on mahdollinen, kun käsitellään reaktioita dikarboksyylihappo osan sykli trikarboksyylihapot muodostamiseksi sukkinaatti lopputuotteena. Näin toipumisen aikana fumaraattia sukkinaatti, lisäämällä ATP: tä on muodostettu hapetetun NAD kuitenkin asidoosi, kertyminen sukkinaatin ja heksoosit rajoittaa vaje tämän reaktion. Yritykset käyttää klinikalla fosforyloidun heksoosit, kuten eetterissä Corey (glukoosi-1-fosfaatti, fruktoosi-1,6-difosfaatti) oli käytännöllisesti katsoen vähän onnistuneita.

Yksi syy alustan nälkäämiseen sokkiin on sellaisenlaisen lohkon syntyminen, jolla pyruvaatti pääsee tiikarboksyylihappojen kierrokseen. Siksi yksi tapa lisätä solun energiapotentiaalia voi olla trikarboksyylihappojen syklin substraattien käyttö ja ennen kaikkea sukkinaatti ja fumaraatti. Sukkanaatin käyttö erilaisten hapen nälänhädän muodostamiseksi on teoriassa hyvin perusteltu MN Kondrashovalla ja kirjoittajilla. (1973). Hapen nälänhädässä solu käyttää pääasiassa meripihkahappoa, koska sen hapettuminen ei liity NAD +: iin. Tämä on epäyhtenäinen etu sukkinaatti NAD-riippuvaisista substraateista (esim. Alfa-ketoglutaraatti). Hapetusreaktio solussa sukkinaatin fumaraatiksi on kuin "puoli-merkintä" hengityselinten ketju ja on riippumaton kilpailu muiden substraattien NAD +. Sukkinaatin muodostuminen on mahdollista myös Robertson-syklissä, jonka välituotteiden metaboliitit ovat GABA, GHB ja keltainen puoli-aldehydi. Sukkinatuotannon stimulaatio liittyy myös natriumoksibutyraatin antihypoksi- sen vaikutuksen kanssa. Sisällyttämistä muotoiluun Antishock plazmozameshchath ratkaisuja sukkinaattia ja fumaraattia voidaan merkittävästi parantaa hemodynaamisia vaikutuksia ja terapeuttisen vaikutuksen verenvuotosokista ja polttaa.

Elektronikuljetuksen iskun häiriö hengitysketjua pitkin määrää voimakkaasti sellaisten lääkkeiden käytön, jotka vaikuttavat selektiivisesti solun hapetus-pelkistysprosesseihin. Uskotaan, että käyttö antigipoksantov elektronaktseptornymi ominaisuudet luonnollinen tyyppi elektroneja kantaja sytokromi-c tai synteettisiä kantajia, sallia, jossain määrin kompensoimaan puutetta lopullisen elektronin vastaanottajan - osittain takaisin happi ja oksidatiivinen fosforylaatio. Samanaikaisesti pyritään tiettyihin tavoitteisiin: elektronien "poisto" hengitysketjun välilevyistä ja pyridiinisukleotidien hapettaminen sytosolissa; suuren laktaattipitoisuuden kerääntymisen estäminen ja glykolyysin estäminen, olosuhteiden luominen ylimääräisille glykolyysin lisäksi substraattifosforylaatioreaktioita, jotka tarjoavat ATP: tä.

Valmisteiden, jotka kykenevät muodostamaan keinotekoisen redox-järjestelmän, on täytettävä seuraavat vaatimukset:

1. optimaalinen redokspotentiaali;
2. on konformationaalinen saavutettavuus vuorovaikutuksessa hengitysteiden entsyymien kanssa;
3. kykenee suorittamaan sekä yhden että kahden elektronin siirto.

Tällaisia ominaisuuksia on läsnä joissakin orto- bentsokinoneissa ja 1,4-naftokinoneissa.

Näin ollen tyypillinen orto-bentsokinonit anilo-metyyli-orto-bentsokinoni pystyy reagoimaan sekä mitokondrioiden pyridiininukleotidijärjestelmää rahoittaa ja eksogeenisen NAD: n ja NADH: ta. Tässä valmisteessa se paljasti, että läsnä on kyky siirtää elektronit koentsyymi Q tai metadionreduktazy paitsi sytokromi C, mutta myös suoraan nA happea. Kyky suorittaa bentsokinonit extramitochondrial NADH: n hapettumista syntyy glikolipa, estää kertyminen suuria pitoisuuksia laktaattia ja eston glykolyysin niitä. Myönteisiä ominaisuuksia keinotekoisten elektronin kantajista ovat niiden kyky estää laktaatin, joka on voimakkaampi kuin valmisteissa gutiminovoy ryhmä soluja ja lisätä pH: ssa. Yhdessä tämän, ortobenzohinonov johdannaiset pystyvät välisen toiminnallisen hengitysteiden ketjun komplekseja, mukaan lukien pariksi kohdetta suoritettaessa tämä "shuttle-toiminto", samalla tavalla ubikinonia.

Ubikinoni tai koentsyymi Q on rasvaliukoinen kinoni, joka on rakenteellisesti sukua sisäkalvon mitokondrioita, suorittaa kerääminen solussa, kerää ekvivalenttia talteen ei ainoastaan NADH, mutta myös useita muita flavinzavisimyh dehydrogenaasit. Käyttöä endogeenisen ubikinonin koe, akuutti sydänlihasiskemia vähensi infarktin koko sydänlihaksen vyöhykkeen laski veren laktaattia ja kreatiini kinaasiaktiivisuus seerumin ja lakgatdegidrogenazy. Ubikinoni "pehmennyt" tyhjennysvyöhykkeelle iskeemisen sydänlihaksen varastossa CK, LD ja sisältö fosfokreltina sydänlihaksessa. Ukkikononin positiivinen vaikutus havaittiin maksaiskemiaan.

Kaaimainiryhmän antihypoksantit

Tämän ryhmän valmisteiden antihypoksiaktiivisuuden mekanismi on moniarvoinen ja molekyylitasolla ei ole oikeastaan selvitettyä. Useissa kokeellisissa ja pienemmissä kliinisissä tutkimuksissa todisteet lääkkeiden melkoisen tehokkuudesta ovat luonteeltaan fenomenologisia. Tässä ryhmässä kovaimen ja amtisolin suojaava vaikutus on parempi kuin muut shokit, sydänlihaksen ja aivojen iskeeminen, munuaiset, maksa, kohdunsisäinen sikiön hypoksia. Gutimin ja sen analogit vähentävät kudosten hapenkulutusta ja tämä väheneminen on helposti palautettavissa ja saavutetaan hapen taloudellisen käytön seurauksena eikä elinten toiminnallisen aktiivisuuden vähenemisenä.

Kun isku tiedetään kerääntyvän glykolyysin tuotteet (pääasiassa laktaattia) yhdessä vaje hapettumista substraattien ja lisäämällä intensiteetti vähentäminen pyridiiniä rajoittaa glykolyysin inhiboimalla laktaattidehydrogenaasia. Näissä olosuhteissa glykolyysi voidaan muuntaa alakuta-poluiksi joko mobilisoimalla glukoneogeneesi tai vaihtamalla Krebs-sykli hapettaviin pyruvaattiin rasvahappojen sijaan. Kaaumentin ja sen analogien käyttö mahdollistaa periaatteessa ensimmäisen farmakologisen lähestymistavan. Tämän ryhmän valmisteet lisäävät glukoosin kuljetusta soluihin hypoksisissa olosuhteissa, aktivoivat glykolyysiä aivoissa, sydämessä, maksassa ja ohutsuolessa. Samanaikaisesti ne vähentävät laktaatin kertymistä elimiin ja metabolisen asidoosin syvyyttä. Maksassa maksan ja munuaisten riittävässä määrin hapen kanssa, guimeimiryhmän lääkkeet stimuloivat glukoneogeneesiä, inhiboivat katekoliamiinien ja ACTH: n aiheuttamaa lipolyysiä.

Gutimine ja sen analogien stabiloitu biologisia kalvoja säilyttäen sähköjännite ja osmoottisen vastus, vähentää saantoa solujen tiettyjen entsyymien (LDH, CPK, transferaasit, fosfataasit, katepsiini). Yksi kabbatiiniryhmän antihypoksaanien suojaavien vaikutusten merkittävimmistä ilmenemismuodoista kalvarakenteisiin on mitokondrioiden rakenteellisen eheyden ja funktionaalisen aktiivisuuden säilyttäminen hapen nälässä. Gutimine estää mitokondrioiden kalsiumpitoisuuden häiriintymisen, mikä edistää konjugaation ja fosforylaation ylläpitoa.

[7], [8], [9]

Eksogeeniset suurenergiset yhdisteet

ATP: n parenteraalista antamista varten on tehty lukuisia yrityksiä aineenvaihdunnan prosessien säätelemiseksi solussa sokin ja iskeemian aikana. Ulkoisen ATP: n painavan energian osuuden laskeminen solun energialle on vähäinen, koska kun lääke injektoidaan vaskulaariseen kerrokseen, se hydrolysoituu nopeasti. ATP: n sisällyttäminen liposomeihin sallisi pidentävän lääkkeen vaikutusta ja lisäämällä sen antihypoksiaktiivisuutta.

Suuri määrä tutkimuksia omistettu käyttö ATP-M5S12 monimutkainen erilaisten akuuttien "energia krisiza" solut: hemorraginen sokki ja vakavia palovammoja, sepsis, peritoniitti, endotoksiinisokki ja iskeemisen maksavaurion. Kiistatta osoitettu, että kun sokki ja iskemian eri elinten (sydän, maksa, munuaiset) ATP-M ^ C ^ normalisoi energiaa homeostaasiin ja solun toiminto, korrigiruya rikkomuksia sen aineenvaihdunta stimuloimalla prosessit synteesi endogeenisen ATP, mutta tietoja sen kliinistä käyttöä ei. ATP-M5C12: n toiminnan mekanismi solutasolla ei ole täysin selvä. On tunnettua, että sytoplasmassa, joka on ominaista korkea pitoisuus ionien Mg2 +, ATP: tä ja ADP on läsnä pääasiassa kompleksien muodossa magnesiumia - M5-ATF2: n MgADF ~ ja ~. Monissa entsymaattisia reaktioita, joissa ATP on mukana luovuttajan fosfaattiryhmän, aktiivinen muoto ATP on juuri sen monimutkainen magnesiumia - M5ATF2 ~. Siksi voidaan olettaa, että eksogeeninen kompleksi ATP-M5C12 kykenee saavuttamaan solun.

Toinen edustaja korkean energian fosfaattien - Fosfokreatiini (Neoton) - on käytetty menestyksekkäästi hoitotarkoituksiin sydänlihasiskemia. Suojaava vaikutus phosphocreatine sydänlihaksen iskemia sydänlihaksen koska se kertyy, pysyvyys adeninnukleotidnogo allas ja vakauttaminen solukalvojen. Uskotaan, että vähemmän korostunut vahingoittaa sarcolemma sydänlihassolujen ja vähäisempää hydrolyysi adeniininukleotidien iskeemisessä sydänlihaksessa annon jälkeen phosphocreatine sidottu, ilmeisesti inhiboiva aktiivisuus ja 5-nukleotidaasin fosfataasilla. Samankaltaisia vaikutuksia sydänlihaksen iskemiaan aiheuttavat fosfokriini.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]

Muiden farmakologisten ryhmien valmisteet

Tähän huumeiden ryhmään kuuluvat natrium-oibibutyraatti ja piraasetaami.

Natriumhydroksibutyraatin (gamma-hydroksivoihappo, GHB) hallussaan selvä hypoksian toimintaa ja lisää vastustuskykyä organismin, mukaan lukien aivokudos, sydän ja verkkokalvon hypoksian, ja tarjoaa anti-shokki vaikutus, kun vakavan vamman ja veren menetys. Sen vaikutusten spektri solun metaboliaan on hyvin laaja.

GHB: n säätelyvaikutus solujen aineenvaihduntaan toteutetaan aktivoimalla mitokondrioiden kontrolloitu hengitys ja lisäämällä fosforylaationopeutta. Tässä tapauksessa lääke kykenee aktivoimaan sytokromioksidaasin, suojelemaan ATP-ase-hydrolyysistä peräisin olevan ylimääräisen mitokondrioottisen ATP: n, estämään kertymistä laktaattikudoksissa. GHB: n antihypoksiaktiivisuuden mekanismi ei rajoitu oksidatiivisen aineenvaihdunnan stimulointiin. GHB: n ja sen pelkistystuotteen - sukkiinisemialdehydiksi - kehittymisen estämiseksi ominaisuus hypoksian typen metaboliaan häiriöt, kerääntymisen estämiseksi aivokudoksissa sydämen ja ammoniakki, alaniini, ja kasvavat konsentraatiot glutamaatin.

Pyraketaami (nootropyyli) on GABA: n syklinen muoto, mutta sen farmakologiset ominaisuudet eivät ole yhteydessä GABA-reseptoreihin kohdistuvaan vaikutukseen. Lääke stimuloi redoksiprosesseja aivoissa ja lisää sen vastustuskykyä hypoksiaan. Kokemus lääkkeen käyttämisestä kokeessa ja klinikalla aivojen iskeemian kanssa osoittaa, että paras vaikutus havaitaan sen varhaisessa vaiheessa yhdessä proteaasi-inhibiittoreiden (trasilol tai gadox) kanssa.