Lääkkeet, jotka suojaavat biologisia kalvoja vaurioilta

Patogeneettiset tekijät, jotka aiheuttavat soluvaurioita iskuissa ja shokissa, ovat lukuisia. Solujen eri elimissä ja kudoksissa eivät ole yhtä herkkiä nämä tekijät, ja samassa kudoksessa (elin) itseään usein ovat keskeisiä luonteeltaan, mikä alueellisen jakautumisen paikallisten mikroverenkiertoa sairauksien ja vaikutusten tsitoagressivnyh aineiden vaihtoa ja ATP-synteesin häiriöt vetäytymistä "kuona" ja pH-siirtymät, muut vaikeasti tilitettävät muutokset. Rakenteellisten ja toiminnallisten häiriöiden monimutkaisuuden vuoksi (alussa - palautuva) syntyy tila, jota kutsutaan "sokkoluiksi".

Useiden toisiinsa liittyvien tekijöiden synnyssä "Shock solut" ovat menetelmällisesti hyödyllistä jakaa jossain määrin keinotekoisia kieliä, jotka sopivat positiivisen farmakologisista vaikutuksista ja antaa meille mahdollisuuden esittää joitakin täydentäviä lähestymistapoja lääkehoitoa sokki. Näitä lähestymistapoja on tutkittu laajasti kokeellisesti, mutta vain osittain toteutettu kliinisessä käytännössä. Tarve lisätä lähestymistapojen koska ratkaisevaa ehkäisyssä siirtymisen solujen "shokki" kuuluu toimia ja keinoja, korjaavat häiriöt ja alueellista verenvirtausta, hengityksen ja veren happipitoisuuden, veren hyytymisen, happo-emäs-asema ja muu hoitotoimenpiteiden järjestelmätasolla. Ottaen huomioon tämän tilanteen ovat seuraavat tunnetut ja tulevaisuuden suunnat pääasiassa solutasolla farmakologisten ennaltaehkäisyyn ja hoitoon häiriöt shokissa:

Kehitetään ja tutkitaan lääkkeitä, jotka suojaavat biologisia kalvoja vaurioilta:

1. antioksidantit (luonnolliset ja synteettiset);
2. proteolyyttisten entsyymien estäjät;
3. glukokortikoidit ja muut farmakologiset ryhmät.

Sellaisten lääkkeiden kehittäminen ja tutkiminen, jotka lisäävät solujen energiapotentiaalia :

1. verenpainelääkkeet (verenpainelääkkeet);
2. hapetus substraatit ja makrogeeniyhdisteet.

Erilainen rakenne ja toiminnallista merkitystä solukalvon (plasma, sytoplasminen, mitokondrion, mikrosomaalisen, lysosomaalinen kiinteästi tai tiukasti adsorboitunut proteiinien niitä) muodostavat yli 80%: n solujen kuivapaino. Ne luovat rakenteellinen perusta asianmukaisen sijoittelun ja optimaalisen toiminnan entsyymien hengitysteiden elektronien kuljetusta ja oksidatiivinen fosforylaatio, mukautuva ja korjaavat synteesi eri toimintojen proteiinien, ja nukleotidit, entsyymit (eri ATP-ase) kytkettynä haihtuvien kuljetus elektrolyyttejä (Na-ioneja, Ca, K , Cl, vesipitoiset ja hydroksyyli-, fosfaatti- ja muut ionit) ja useita metaboliitteja. Erityyppisten solujen spesifinen toiminnallinen aktiivisuus liittyy läheisesti solukalvoihin.

Luonnollisesti kalvojen eheyden ja toiminnallisen kapasiteetin loukkaaminen sokkossa ja erilaisessa hypoksissa johtavat solujen aktiivisuuden ja elinkyvyn vakaviin häiriöihin, erityisesti:

• solujen energiatilanteen heikentyminen edelleen johtuen hengityksen ja fosforylaation erottamisesta ja ATP-tuotannon vähenemisestä yksikköä kohti kulutettuna 02;
• Kehitys elektrolyyttiepätasapaino johtuen toimintahäiriöstä kalvon ATP-ase (eri ioni pumput) ja siirtymän ionien menetetään puoliläpäisevän kalvon läpi mukaisesti ionisen gradientilla (ylikuormitus sytoplasmassa ioneja Na, Ca, K-ioneja ehtyminen, ja muita hienovaraisia vaihdoksia mikroelementteineen koostumus);
• biosynteettisen laitteen toiminnan häiriöt ja solun korjauskapasiteetin väheneminen sokki-iskun jälkeisessä jaksossa;
• lisääntynyt läpäisevyys lysosomaalisen kalvoja, joilla on pääsy sytoplasmaan, soluelimiin suljettu proteolyyttisen ja muut hydrolyyttisiä entsyymejä tiedetään sitoutuvan reversiibelisti autolyysin prosesseja vaurioituneiden solujen ja siirtyminen peruuttamatonta vahinkoa.

Tämä, kaukana täydellisistä rikkomustilastoista, osoittaa riittävän kirkkaasti biologisten membraanien farmakologisen suojelun ongelman järkytyksessä. Ongelman tarkoituksenmukaista kehittämistä on kuitenkin käynnistetty melko äskettäin, ja käytännön menestys on toistaiseksi ollut mahdollista arvioida hyvin vaatimattomaksi.

Kalvovaurion patogeneesin tekijät iskeemisessä ja shokkissa, joiden muodostuminen ja toiminta, johon farmakologiset aineet voivat mahdollisesti kohdentaa, ovat erilaisia. Vastaavasti suojaavia vaikutuksia omaavia lääkkeitä voidaan ehdollisesti jakaa useisiin ryhmiin.

[1], [2], [3], [4], [5]

Antioksidantit

Lipidiperoksidaation (LPO) eri kalvojen äskettäin erittäin tärkeänä mekanismissa peruuttamattomia soluvaurioita kuolio raja-alueiden vähentää veren virtausta ja kudosten uudelleenperfuusion aikana. LPO suoritetaan ei-entsymaattisesti, pääasiassa rautaa komplekseja, joissa hapen ja kemiallisesti aggressiivisia vapaita radikaaleja, jotka voidaan muodostaa metabolisen vajaatoiminta. Ehjässä kudoksessa olemassa riittävän voimakas antioksidantti, joka käsittää useita entsyymejä (superoksididismutaasi, katalaasi, peroksidaasi) ja redokssistem korkea vähentää aktiivisuutta kuuntelua vapaita radikaaleja (glutationi, tokoferoli, jne.). Kofaktori melko monimutkaisessa endogeenisen antioksidanttisuojauksen järjestelmässä on seleeni. LPO-tekijöiden kompleksin ja kehon antioksidanttijärjestelmän välillä on dynaaminen tasapaino.

Eksogeeninen farmakologinen antioksidantit voivat toimia synteettisen aineen (BHT, johdannaisia 3-hydroksipyridiiniä, natrium Selin et ai.) Ja luonnolliset antioksidantit (tokoferolit, kasvi katekiinit ryhmä F-vitamiinia, pelkistetty glutationi jne.). Lääkkeiden toisen ryhmän on pienempi myrkyllisyys, kyky sisällyttää endogeeninen antioksidantti järjestelmän reaktioita ja, ilmeisesti silloinkin, kun suhteellisen pitkäaikainen käyttö ei vähentänyt aktiivisuutta antioksidantti entsyymejä. Synteettiset antioksidantit eivät ole ainoastaan myrkyllisiä, mutta myös vähitellen inhiboivat kudoksen antioksidanttientsyymejä, joka rajoittaa fysiologisen suojan. Niinpä niitä voidaan käyttää vain lyhyen kurssin korkeus LPO aktivointi.

On monia julkaisuja, kokeellisesti vahvisti tarkoituksenmukaisuus tukahduttamalla -lipidiperoksidaation mallintamisessa akuutti sydänlihasiskemia seurasi reperfuusio, septiseen endotoksiseen aivoverenvuotoon ja traumaattinen sokki. Koska käyttö luonnollisia antioksidantteja (lisäksi pelkistetty glutationi) akuuteissa tilanteissa, on teknisesti mahdotonta, koska niiden liukenemattomuus veteen, kokeissa eri tekijöistä yleisesti käytetty synteettinen lääkkeitä, jotka ovat myös korkeampi hapettumisenestopotentiaali. Tulokset näistä melko lukuisia kokeita voidaan arvioida positiivisesti: havaittu lasku koko kuolion ala sydänlihaksen iskemia johtuu säilyttäminen raja-alueilla, mikä vähentää usein vakavia rytmihäiriöitä ja sokki - laajentaminen elinikä koe-eläimissä, ja lisätä kiinteän aikavälin elinkelpoisuuden. Näin ollen, tähän suuntaan farmakologinen suoja biologisten kalvojen vahingoittumiselta iskun ja sydäninfarkti (molemmat mahdollisia syitä sydänperäinen shokki) olisi tunnustettava lupaava. Huolimatta hyvästä teoreettiset perusteet käyttöä antioksidantteja hydroksyylitähteellä ansoja, kokemus niiden kliinisten sovellusten on liian pieni, ja tulokset ovat hyvin ristiriitaisia.

[6], [7], [8], [9], [10]

Proteolyyttisten entsyymien estäjät

Merkitys huumeiden käytön tässä ryhmässä (trasilol, contrycal, Halidorum et ai.), Koostuu estämään sekundaarisen vahingollista autolyyttisen lysosomaalisten proteolyyttisiä entsyymejä, jotka vapautuvat lisääntyneen läpäisevyyden kalvon lysosomeihin veren solujen ja kudosten elementtejä hypoksian aiheuttamaa, asidoosi, vastaisesti niiden eheys ja useiden paikallisesti muodostettujen biologisesti aktiivisten aineiden (autakoidien) vaikutuksen alaisena. Lähdöt proteolyyttisten entsyymien puolestaan alkaa tuhota proteiinin ja kalvon kompleksit myös helpottaa käännös "shokki solu" tilassa peruuttamatonta vahinkoa.

Proteolyyttisten entsyymien inhibiittoreiden positiivinen vaikutus eri genesien, myokardiaalisen infarktin aiheuttaman sokin aikana, ovat osoittaneet monet tekijät eri kokeissa. Tämä antoi perustan proteolyysin estäjien käytännön sovellukselle sokki- ja sydäninfarktissa tyydyttävin tuloksin. Ei tietenkään ratkaise ongelmaa kokonaisuutena, nämä korjaavat toimenpiteet ovat hyödyllisiä hyytysohjelman muita tekijöitä.

Glukokortikoidit ja muiden farmakologisten ryhmien valmisteet

Glukokortikoidien käyttää monipuolisia vaikutuksia elimistössä, ja niiden tehokkuutta septisen ja anafylaktinen sokki aiheuttaa epäilemättä tänään. Mitä shokki sovelluksen makrodoz glukokortikoidien (metyyliprednisoloni, deksametasoni, jne) Sydäninfarktissa ja aivoiskemian, ensimmäinen liian optimistinen kliinistä arviointia uusittiin ja hillitty suhde jopa negaatio apuohjelma valmisteita. Alkaen monipuolinen toiminta glukokortikoidien kehossa tässä osassa, on suositeltavaa eristää suojaava vaikutus biologisia kalvoja. Tämä vaikutus suurelta osin (tai yksi), koska kyky glukokortikoidien geneettisen laite solujen aktivoimiseksi synteesiä spesifisten proteiinien - lipokortinov inhiboiden lysosomaalisen fosfolipaasin. Glukokortikoidien kalvonvakauttavan vaikutuksen muut oletetut mekanismit eivät vielä ole riittävän vakavia perusteluita.

Fosfolipaasi (A ja B) lysosomaalisen hyökkää pääkomponentit biologisten kalvojen (solukalvon ja soluelimiin) - fosfolipidejä, mikä aiheuttaa niiden tuhoamista, rakenteellisia ja toiminnallisia hajoamisen eri kalvoja. Esto fosfolipaasi myös estää arakidonihapon vapautumisen membraanista ja sen osallistumista metaboliakaskadia leukotrieenien, prostaglandiinien ja niiden johdannaisten (tromboksaanit, prostasykliini). Näin ollen näiden kemiallisten välittäjien toiminta allergisissa, tulehduksellisissa ja tromboottisissa prosesseissa on estetty.

On kuitenkin korostettava, että energiapuutteen olosuhteissa lipokortiinien erittäin energiaintensiivinen synteesi voi olla vaikeaa ja fosfolipaaseiden välittävän inhiboivan mekanismin voi osoittautua epäluotettavaksi. Tämä johti tutkijoiden etsimään yksinkertaisia synteettisiä aineita, jotka kykenevät selektiivisesti estämään fosfolipaasien hydrolyyttisiä vaikutuksia. Ensimmäiset tämän suuntaiset onnistumiset antavat meille mahdollisuuden arvioida optimistisesti tällaisen lähestymistavan mahdollisuuksia suojata "sokkosolut" autolyyttisistä vaurioista kalvarakenteisiin.

Toinen tekijä kalvon haitallisia iskuja ja sydäninfarkti ovat ei-esteröity rasvahapon (NEFA) pitkä (C12-C22) hiiliketjussa, joka olla biologisia kalvoja pesuaineen vaikutusta. Tämän patologian mukana oleva stressi on varsin suotuisa - katekoliamiinien ja ACTH: n heikentyminen. Näiden stressi hormonit suoritetaan (katekoliamiinien - kautta beeta-AP), adenylaattisyklaasin aktivoitumiseen adiposyyttien siirtää aktiiviseen muotoon lipaasit jakamalla rasvan tallentaa ja käyttää merkittäviä määriä verta NEFA. Jälkimmäisellä ei ainoastaan ole vahingollista vaikutusta kalvoihin, vaan se myös estää kilpailukykyisesti glukoosin hyödyntämisen soluilla. Selvimmin estävää vaikutusta saantoon NEFA on stressprotektivnye aineita ja beeta-adrenolyyttejä (propranololi tai propranololi et ai.). Beeta-adrenoseptoreiden käyttö rajoittuu sydäninfarktin alkuvaiheeseen, jos niille ei ole vasta-aiheita. Tässä tapauksessa heidän panoksensa voi olla merkittävä, mutta stressin suojaavat keinot ovat yleisempiä.

Toinen keino vähentää ylimääräistä NLC: tä on lisätä niiden käyttöä soluissa mitokondrioissa olevan lopullisen kokonaishapetusreitin kautta. Yksi vaiheista, jotka rajoittavat NEFIC: n hyödyntämistä, on sen kuljettaminen mitokondrioiden sisäkalvon läpi. Prosessi toteutetaan transferaasin ja pienimolekyylisen kuljetuskanavan - karnitiinin avulla. Synteesi karnitiini on hyvin yksinkertainen ja sen käyttöä kokeellisen ja kliinisen sydänlihaksen iskemian ja sokki vähentää taso NEFA veressä johtuen niiden tehokkaampaa hyödyntämistä kudoksissa ja nekroosia vaikuttaa koon pienentämiseen sydämen, edullisempi aikana shokki.

Kalvo vakauttava toimintaa ja on ryhmän lääkeaineiden hypoksian ominaisuuksia, jotka parantavat jollakin tavalla energian potentiaali solujen. Koska ylläpitämiseksi osittain biologisten membraanien läpäisevyyttä ja eri liikenteen ATP-ase (ioni pumppu) vaatii jatkuvan virtauksen ATP energiansäästö toiminnallinen kalvo rakenne, veloittaa niiden pinta, kykyä kalvoreseptoreita vastata välittäjäaineiden ja hormonien, ja mitokondriot - suorittaa oksidatiivisen fosforylaation ovat suoraan liittyvät solun energiapotentiaalin kanssa. Näin ollen, tietty hypoksian vaikutus lääkkeet tähän ryhmään, samoin kuin korkean eksogeenisten yhdisteiden jo luonnostaan edistää kalvon vakauttamiseen hypoksisissa olosuhteissa mukana tahansa shokki. Lisäksi jotkut lääkkeet hypoksian (. Gutimine, amtizol, etamerzol jne.) Olennaisesti hypoksian aktiivisuuden selvästi parempi tokoferolia - eräänlainen standardin antioksidantteja. Toisin kuin hypoksian aineet (antigipoksantov) ja antioksidanttisia ominaisuuksia ovat valinnaisia, ja ne ovat hyödyllisiä lisäksi niiden ensisijainen toiminta, tyypillinen antioksidantit (BHT, oksimetatsin, tokoferoli, jne.), Täysin vailla hypoksian vaikutus.