Kilpirauhashormonien synteesi, eritys ja aineenvaihdunta

_{T4:n ja} T3: n esiaste _on aminohappo L-tyrosiini. Jodin liittyminen tyrosiinin fenolirenkaaseen muodostaa mono- tai dijodityrosiineja. Jos tyrosiiniin liittyy toinen fenolirengas eetterisidoksen kautta, muodostuu tyroniini. Yksi tai kaksi jodiatomia voi olla kiinnittynyt kumpaankin tyroniinin fenolirenkaaseen meta-asemaan aminohappotähteeseen nähden. T4 on 3,5,3',5'-tetrajodityroniini ja T3 _on 3,5,3'-trijodityroniini, eli siinä on yksi jodiatomi vähemmän "ulommassa" renkaassa (ilman aminohapporyhmää). Kun jodiatomi poistetaan "sisärenkaasta", T4 _muuttuu 3,3',5'-trijodityroniiniksi tai käänteiseksi T3 _:ksi (pT3 ₎. Dijodityroniini voi esiintyä kolmessa muodossa (3',5'- _T2, 3,5-T2 _tai 3,3'-T2 ₎. Kun aminoryhmä irtoaa T4:stä tai T3:sta _, muodostuu _{tetrajodityroetikkahappoja} ja trijodityroetikkahappoja. Kilpirauhashormonimolekyylin spatiaalisen rakenteen merkittävä joustavuus, joka määräytyy molempien tyroniinirenkaiden kiertymisen perusteella alaniiniosaan nähden, on merkittävässä roolissa näiden hormonien vuorovaikutuksessa veriplasman sitoutumisproteiinien ja solureseptorien kanssa.

Jodin tärkein luonnollinen lähde on merenelävät. Ihmisen vähimmäispäivätarve jodille (jodidina) on noin 80 mikrogrammaa, mutta joillakin alueilla, joilla jodisuolaa käytetään ennaltaehkäisevästi, jodidin kulutus voi nousta 500 mikrogrammaan päivässä. Jodipitoisuus määräytyy paitsi ruoansulatuskanavasta tulevan määrän mukaan, myös kilpirauhasesta "vuoto" (yleensä noin 100 mikrogrammaa päivässä) sekä jodityroniinien perifeerinen dejodinaatio.

Kilpirauhanen pystyy tiivistämään jodidia veriplasmasta. Muilla kudoksilla, kuten mahalaukun limakalvolla ja sylkirauhasilla, on samanlainen kyky. Jodidin siirtyminen follikkelien epiteeliin on energiariippuvainen, saturoituva ja tapahtuu natriumin käänteisen kuljetuksen yhteydessä kalvoentsyymin natrium-kalium-adenosiinitrifosfataasin (ATPaasi) avulla. Jodidin kuljetusjärjestelmä ei ole ehdottoman spesifinen ja aiheuttaa useiden muiden anionien (perkloraatti, perteknetaatti ja tiosyanaatti) kulkeutumisen soluun, jotka kilpailevat jodidin kertymisprosessin estäjinä kilpirauhasessa.

Kuten jo todettiin, jodin lisäksi kilpirauhashormonien osa on tyroniini, jota muodostuu proteiinimolekyylin, tyreoglobuliinin, syvyyksissä. Sen synteesi tapahtuu tyrosyyteissä. Tyreoglobuliini muodostaa 75 % kilpirauhasen sisältämästä kokonaisproteiinista ja 50 % kilpirauhasessa kulloinkin syntetisoidusta proteiinista.

Soluun saapuva jodidi hapettuu ja kiinnittyy kovalenttisesti tyroglobuliinimolekyylin tyrosiinitähteisiin. Sekä tyrosyylitähteiden hapettumista että jodausta katalysoi solussa oleva peroksidaasi. Vaikka proteiinia jodaavan jodin aktiivista muotoa ei tarkasti tiedetä, vetyperoksidin on muodostuttava ennen tällaista jodausta (eli jodin organisoitumisprosessia). Todennäköisesti sitä tuottaa NADH-sytokromi B- tai NADP-H-sytokromi C -reduktaasi. Sekä tyrosyyli- että monojodotyrosyylitähteet tyroglobuliinimolekyylissä jodataan. Tähän prosessiin vaikuttavat vierekkäisten aminohappojen luonne sekä tyroglobuliinin tertiäärinen konformaatio. Peroksidaasi on kalvoon sitoutunut entsyymikompleksi, jonka prosteettinen ryhmä muodostuu hemistä. Hematiiniryhmä on ehdottoman välttämätön entsyymin aktiivisuuden kannalta.

Aminohappojen jodaus edeltää niiden kondensaatiota eli tyroniinirakenteiden muodostumista. Jälkimmäinen reaktio vaatii hapen läsnäoloa ja voi tapahtua jodotyrosiinin aktiivisen metaboliitin, kuten palorypälehapon, muodostumisen kautta, joka sitten kiinnittyy tyreoglobuliinin jodotyrosyylitähteeseen. Kondensaation tarkasta mekanismista riippumatta myös tätä reaktiota katalysoi tyreoperoksidaasi.

Kypsän tyreoglobuliinin molekyylipaino on 660 000 daltonia (sedimentaatiokerroin - 19). Sillä on ilmeisesti ainutlaatuinen tertiäärinen rakenne, joka helpottaa jodityrosyylitähteiden kondensaatiota. Tämän proteiinin tyrosiinipitoisuus eroaa itse asiassa vain vähän muiden proteiinien tyrosyylitähteiden jodauksesta, ja tyrosyylitähteiden jodaus voi tapahtua missä tahansa niistä. Kondensaatioreaktio suoritetaan kuitenkin riittävän tehokkaasti todennäköisesti vain tyreoglobuliinissa.

Natiivin tyreoglobuliinin jodiaminohappojen pitoisuus riippuu jodin saatavuudesta. Normaalisti tyreoglobuliini sisältää 0,5 % jodia 6-monojodotyrosiinin (MIT), 4-dijodotyrosiinin (DIT), 2-T4- ja 0,2-T3-tähteen muodossa _{proteiinimolekyyliä} kohden. Käänteistä T3 _:a ja diodyroniineja on läsnä hyvin pieniä määriä. Jodin puutosolosuhteissa nämä suhteet kuitenkin häiriintyvät: MIT/DIT- ja T3 _/ T4 suhteet kasvavat, mitä pidetään kilpirauhasen hormonituotannon aktiivisena sopeutumisena jodin puutokseen, koska T3 _:lla on suurempi metabolinen aktiivisuus verrattuna T4 _: ään.

Koko tyreoglobuliinisynteesiprosessi kilpirauhasen follikkelisolussa suuntautuu yhteen suuntaan: tyvikalvosta apikaaliseen kalvoon ja sitten kolloiditilaan. Vapaiden kilpirauhashormonien muodostuminen ja niiden pääsy vereen edellyttää käänteistä prosessia. Jälkimmäinen koostuu useista vaiheista. Aluksi kolloidissa oleva tyreoglobuliini kiinnittyy apikaalisen kalvon mikrovillusten prosesseihin muodostaen pinosytoosivesikkeleitä. Ne siirtyvät follikulaarisen solun sytoplasmaan, jossa niitä kutsutaan kolloidisiksi pisaroiksi. Ne puolestaan fuusioituvat mikrosomien kanssa muodostaen fagolysosomeja ja siirtyvät osana niitä tyvisolukalvoon. Tämän prosessin aikana tapahtuu tyreoglobuliiniproteolyysiä, jonka aikana muodostuu T4 ja T3 _. Jälkimmäiset diffundoituvat follikulaarisesta solusta vereen. Itse solussa tapahtuu myös T4:n osittainen dejodinaatio _T3:n muodostumisen myötä. Osa jodityrosiineista, jodista ja pieni määrä tyreoglobuliinia pääsee myös vereen. Jälkimmäinen seikka on erittäin tärkeä kilpirauhasen autoimmuunisairauksien patogeneesin ymmärtämiseksi, joille on ominaista tyreoglobuliinivasta-aineiden esiintyminen veressä. Toisin kuin aiemmat käsitykset, joiden mukaan tällaisten autovasta-aineiden muodostuminen liittyi kilpirauhaskudoksen vaurioitumiseen ja tyreoglobuliinin pääsyyn vereen, nyt on todistettu, että tyreoglobuliini pääsee sinne normaalisti.

Tyreoglobuliinin solunsisäisen proteolyysin aikana sekä jodityroniinit että proteiinissa suurina määrinä olevat jodityrosiinit tunkeutuvat follikkelisolun sytoplasmaan. Toisin kuin T4 _ja T3 _, ne kuitenkin dejodoituvat nopeasti mikrosomissa olevan entsyymin vaikutuksesta muodostaen jodidia. Suurin osa jälkimmäisestä käytetään uudelleen kilpirauhasessa, mutta osa siitä poistuu silti solusta vereen. Jodityrosiinien dejodointi tuottaa 2–3 kertaa enemmän jodidia kilpirauhashormonien uuteen synteesiin kuin tämän anionin kuljetus veriplasmasta kilpirauhaseen, ja siksi sillä on tärkeä rooli jodityroniinien synteesin ylläpitämisessä.

_{Kilpirauhanen tuottaa noin 80–100 μg T4:ää} päivässä. Tämän yhdisteen puoliintumisaika veressä on 6–7 päivää. Noin 10 % erittyvästä T4:stä hajoaa elimistössä päivittäin _. Sen hajoamisnopeus, kuten T3:nkin _, riippuu niiden sitoutumisesta seerumin ja kudosproteiineihin. Normaaliolosuhteissa yli 99,95 % veressä olevasta T4:stä ja yli 99,5 % T3:sta _on sitoutunut plasman proteiineihin. Jälkimmäiset toimivat puskurina vapaiden kilpirauhashormonien tasolle ja samalla toimivat niiden varastointipaikkana. T4:n _ja T3: n jakautumiseen eri sitoutumisproteiinien _kesken vaikuttavat plasman pH ja ionikoostumus. Plasmassa noin 80 % T4:stä _on kompleksoituneena tyroksiinia sitovan globuliinin (TBG) kanssa, 15 % tyroksiinia sitovan prealbumiinin (TBPA) kanssa ja loput seerumin albumiinin kanssa. TSH sitoutuu 90 % T3:sta _ja TSPA sitoutuu 5 % tästä hormonista. Yleisesti hyväksytään, että vain se pieni osa kilpirauhashormoneista, joka ei ole sitoutunut proteiineihin ja pystyy diffundoitumaan solukalvon läpi, on metabolisesti aktiivista. Absoluuttisina lukuina vapaan T4:n määrä _seerumissa on noin 2 ng% ja T3 _:n 0,2 ng%. Viime aikoina on kuitenkin saatu useita tietoja TSPA:han liittyvän kilpirauhashormonien osan mahdollisesta metabolisesta aktiivisuudesta. On mahdollista, että TSPA on välttämätön välittäjä hormonaalisen signaalin siirtymisessä verestä soluihin.

TSH:n molekyylipaino on 63 000 daltonia, ja se on maksassa syntetisoitu glykoproteiini. Sen affiniteetti T4:ään _on noin 10 kertaa suurempi kuin T3:een _. TSH:n hiilihydraattikomponentti on siaalihappo, jolla on merkittävä rooli hormonikompleksien muodostumisessa. Estrogeenit stimuloivat TSH:n tuotantoa maksassa ja androgeenit ja suuret glukokortikoidiannokset estävät sitä. Lisäksi tämän proteiinin tuotannossa on synnynnäisiä poikkeavuuksia, jotka voivat vaikuttaa kilpirauhashormonien kokonaispitoisuuteen veressä.

TSPA:n molekyylipaino on 55 000 daltonia. Tämän proteiinin täydellinen primäärirakenne on nyt selvitetty. Sen spatiaalinen konfiguraatio määrää molekyylin keskustan läpi kulkevan kanavan olemassaolon, jossa sijaitsee kaksi identtistä sitoutumiskohtaa. T4:n kompleksoituminen toisen sitoutumiskohdan _{kanssa vähentää jyrkästi toisen affiniteettia hormoniin. Kuten TSH:lla, TSPA:lla on paljon suurempi affiniteetti T4:äänkuin} T3:een _. Mielenkiintoista on, että muut TSPA:n kohdat pystyvät sitoutumaan pieneen proteiiniin (21 000), joka on spesifisesti vuorovaikutuksessa A-vitamiinin kanssa. Tämän proteiinin kiinnittyminen stabiloi TSPA:n ja T4:n kompleksin _. On tärkeää huomata, että vakaviin muihin kuin kilpirauhasen sairauksiin sekä nälkiintymiseen liittyy seerumin TSPA-pitoisuuden nopea ja merkittävä lasku.

Seerumin albumiinilla on luetelluista proteiineista alhaisin affiniteetti kilpirauhashormoneihin. Koska albumiini sitoo normaalisti enintään 5 % seerumin kilpirauhashormonien kokonaismäärästä, sen pitoisuuden muutoksilla on vain hyvin heikko vaikutus jälkimmäisten pitoisuuteen.

Kuten jo todettiin, hormonien ja seerumin proteiinien yhdistelmä ei ainoastaan estä T3:n _ja T4: n biologisia vaikutuksia _, vaan myös hidastaa merkittävästi niiden hajoamisnopeutta. Jopa 80 % T4:stä _metaboloituu monodejodinaation kautta. Kun jodiatomi irtoaa 5'-asemasta, muodostuu T3:a, jolla on paljon suurempi biologinen aktiivisuus; kun jodi irtoaa 5-asemasta, muodostuu pT3 _, jonka biologinen aktiivisuus on erittäin merkityksetön. T4:n monodejodinaation muutos _yhdessä tai toisessa asemassa ei ole satunnainen prosessi, vaan sitä säätelevät useat tekijät. Normaalisti dejodinaation muutos molemmissa asemissa tapahtuu kuitenkin yleensä yhtä nopeasti. Pienet määrät T4:ää _{deaminoituvat} ja dekarboksyloituvat, jolloin muodostuu tetrajodotyreetikkahappoa, sekä konjugoituvat rikki- ja glukuronihappojen kanssa (maksassa), minkä jälkeen konjugaatit erittyvät sappeen.

_T4:n monodejodinaatio kilpirauhasen ulkopuolella on kehon tärkein T3:n lähde. Tämä prosessi tuottaa lähes 80 % päivässä muodostuvasta 20–30 μg:sta T3 _:a. Näin ollen kilpirauhasen erittämä T3 _{kattaa enintään 20 % sen päivittäisestä tarpeesta. T3:n muodostumista T4:} stä kilpirauhasen ulkopuolella katalysoi T4-5' dejodinaasi. Entsyymi sijaitsee solujen mikrosomeissa ja vaatii kofaktoriksi pelkistyneitä sulfhydryyliryhmiä. Uskotaan, että T4:n muuntuminen T3:ksi tapahtuu pääasiassa _maksan ja munuaisten kudoksissa. T3 _sitoutuu seerumin proteiineihin vähemmän kuin T4 _, ja siksi se hajoaa nopeammin. Sen puoliintumisaika veressä on noin 30 tuntia. Se muuttuu pääasiassa 3,3'-T2 _: ksi ja 3,5-T2 _: ksi; Muodostuu myös pieniä määriä trijodityroasetaatti- ja trijodityropropionihappoja sekä konjugaatteja rikki- ja glukuronihappojen kanssa. Kaikki nämä yhdisteet ovat käytännössä vailla biologista aktiivisuutta. Erilaiset diodityroniinit muuttuvat sitten monojodityroniineiksi ja lopulta vapaaksi tyroniiniksi, jota löytyy virtsasta.

Erilaisten jodityroniinien pitoisuus terveen henkilön seerumissa on μg%: T4 5-11; ng%: T3 75-200, tetrajodityroetikkahappo - 100-150, pT3 20-60, 3,3'-T2 4-20, 3,5-T2 2-10, trijodityroetikkahappo - 5-15, 3',5'-T2 2-10, 3-T, - 2,5.