Kilpirauhashormonien fysiologiset vaikutukset ja niiden vaikutusmekanismi

Kilpirauhashormoneilla on laaja vaikutuskirjo, mutta niiden vaikutus on suurin solun tumassa. Ne voivat vaikuttaa suoraan mitokondrioissa ja solukalvossa tapahtuviin prosesseihin.

Nisäkkäillä ja ihmisillä kilpirauhashormonit ovat erityisen tärkeitä keskushermoston kehitykselle ja koko organismin kasvulle.

Näiden hormonien stimuloiva vaikutus koko organismin, samoin kuin yksittäisten kudosten ja subsellulaaristen fraktioiden hapenkulutusnopeuteen (kalorigeeninen vaikutus) on jo pitkään tunnettu. Merkittävä rooli T4:n _ja T3:n fysiologisen kalorigeenisen vaikutuksen mekanismissa _voi olla sellaisten entsymaattisten proteiinien synteesin stimuloinnilla, jotka käyttävät toimintansa aikana adenosiinitrifosfaatin (ATP) energiaa, esimerkiksi oubaiinille herkän natrium-kalium-ATPaasi-kalvon kautta, joka estää natriumionien solunsisäisen kertymisen. Kilpirauhashormonit yhdessä adrenaliinin ja insuliinin kanssa kykenevät suoraan lisäämään kalsiumin ottoa soluihin ja lisäämään syklisen adenosiinimonofosforihapon (cAMP) pitoisuutta niissä sekä aminohappojen ja sokereiden kuljetusta solukalvon läpi.

Kilpirauhashormoneilla on erityinen rooli sydän- ja verisuonijärjestelmän säätelyssä. Takykardia tyreotoksikoosissa ja bradykardia kilpirauhasen vajaatoiminnassa ovat tyypillisiä kilpirauhasen toimintahäiriöiden oireita. Näitä (kuten monia muitakin) kilpirauhassairauksien ilmenemismuotoja pidettiin pitkään sympaattisen hermoston lisääntymisenä kilpirauhashormonien vaikutuksesta. Nyt on kuitenkin todistettu, että kilpirauhashormonien liiallinen määrä elimistössä johtaa adrenaliinin ja noradrenaliinin synteesin vähenemiseen lisämunuaisissa ja katekoliamiinien pitoisuuden laskuun veressä. Kilpirauhasen vajaatoiminnassa katekoliamiinien pitoisuus kasvaa. Myöskään tietoja katekoliamiinien hajoamisen hidastumisesta kilpirauhashormonien liiallisen määrän vallitessa elimistössä ei ole vahvistettu. Todennäköisesti kilpirauhashormonien suoran (ilman adrenergisten mekanismien osallistumista) kudoksiin kohdistuvan vaikutuksen vuoksi kudosten herkkyys katekoliamiineille ja parasympaattisten vaikutusten välittäjäaineille muuttuu. Kilpirauhasen vajaatoiminnassa on todellakin kuvattu beeta-adrenergisten reseptorien määrän lisääntymistä useissa kudoksissa (mukaan lukien sydän).

Kilpirauhashormonien soluihin tunkeutumisen mekanismeja ei ole tutkittu riittävästi. Riippumatta siitä, tapahtuuko passiivista diffuusiota vai aktiivista kuljetusta, nämä hormonit tunkeutuvat kohdesoluihin melko nopeasti. T3:n _ja T4:n sitoutumiskohtia _löytyy paitsi sytoplasmasta, mitokondrioista ja tumasta, myös solukalvolta; solujen tumakromatiini sisältää kuitenkin kohtia, jotka parhaiten täyttävät hormonireseptorien kriteerit. Vastaavien proteiinien affiniteetti erilaisiin T4-analogeihin _on yleensä verrannollinen jälkimmäisten biologiseen aktiivisuuteen. Tällaisten kohtien käyttöaste on joissakin tapauksissa verrannollinen solun hormonivasteen suuruuteen. Kilpirauhashormonien (pääasiassa T3:n) sitoutuminen tumaan tapahtuu ei-histonikromatiiniproteiinien avulla, joiden molekyylipaino liuotuksen jälkeen on noin 50 000 daltonia. Kilpirauhashormonien ydintoiminta ei todennäköisesti vaadi aikaisempaa vuorovaikutusta sytosolisten proteiinien kanssa, kuten steroidihormoneille on kuvattu. Ydinreseptorien pitoisuus on yleensä erityisen korkea kudoksissa, joiden tiedetään olevan herkkiä kilpirauhashormoneille (aivolisäkkeen etulohko, maksa), ja hyvin alhainen pernassa ja kiveksissä, joiden on raportoitu olevan reagoimattomia _T4: lle ja _T3: lle.

Kilpirauhashormonien ja kromatiinireseptorien vuorovaikutuksen jälkeen RNA-polymeraasiaktiivisuus lisääntyy melko nopeasti ja suurimolekyylisen RNA:n muodostuminen lisääntyy. On osoitettu, että genomiin kohdistuvan yleisen vaikutuksen lisäksi T3 voi selektiivisesti stimuloida spesifisten proteiinien, esimerkiksi alfa2-makroglobuliinin maksassa, kasvuhormonin aivolisäkkeissä ja mahdollisesti mitokondriaalisen alfa-glyserofosfaattidehydrogenaasin ja sytoplasmisen omenahappoentsyymin, muodostumista koodaavan RNA:n synteesiä. Hormonien fysiologisella pitoisuudella ydinreseptorit ovat yli 90-prosenttisesti sitoutuneet T3:een _, kun taas T4:ää on reseptorikomplekseissa hyvin pieniä määriä. Tämä oikeuttaa käsityksen T4:stä esihormonina ja T3:sta _todellisena kilpirauhashormonina.

Erityksen säätely. T4 _ja T3 _voivat riippua paitsi aivolisäkkeen TSH:sta myös muista tekijöistä, erityisesti jodidipitoisuudesta. Kilpirauhasen toiminnan pääasiallinen säätelijä on kuitenkin edelleen TSH, jonka eritystä säätelevät sekä hypotalamuksen TSH että perifeeriset kilpirauhashormonit. Jälkimmäisen pitoisuuden noustessa TSH:n reaktio TRH:hon heikkenee. TSH:n eritystä estävät paitsi T3 _ja T4 _, myös hypotalamuksen tekijät - somatostatiini ja dopamiini. Kaikkien näiden tekijöiden vuorovaikutus määrää kilpirauhasen toiminnan erittäin hienojakoisen fysiologisen säätelyn elimistön muuttuvien tarpeiden mukaisesti.

TSH on glykopeptidi, jonka molekyylipaino on 28 000 daltonia. Se koostuu kahdesta peptidiketjusta (alayksiköstä), jotka ovat liittyneet toisiinsa ei-kovalenttisilla voimilla, ja sisältää 15 % hiilihydraatteja; TSH:n alfa-alayksikkö ei eroa muiden polypeptidihormonien (LH, FSH, istukkahormoni) alayksiköstä. TSH:n biologinen aktiivisuus ja spesifisyys määräytyvät sen beeta-alayksikön perusteella, jonka aivolisäkkeen tyreotrofit syntetisoivat erikseen ja joka myöhemmin liittyy alfa-alayksikköön. Tämä vuorovaikutus tapahtuu melko nopeasti synteesin jälkeen, koska tyreotrofien eritysrakeet sisältävät pääasiassa valmista hormonia. TRH:n vaikutuksesta voi kuitenkin vapautua pieni määrä yksittäisiä alayksiköitä epätasapainosuhteessa.

_{Aivolisäkkeen TSH-eritys on erittäin herkkä seerumin T4- ja T3 -} pitoisuuksien muutoksille. Tämän pitoisuuden lasku tai nousu jopa 15–20 % johtaa vastavuoroisiin muutoksiin TSH-erityksessä ja sen vasteessa eksogeeniselle TRH:lle. T4-5 dejodinaasin aktiivisuus _{aivolisäkkeessä} on erityisen korkea, joten seerumin T4 _muuttuu siellä aktiivisemmin T3:ksi _kuin muissa elimissä. Todennäköisesti tästä syystä vakavissa muissa kuin kilpirauhassairauksissa havaittu T3-tason lasku _{( samalla kunseerumin} T4-pitoisuus pysyy normaalina ) johtaa harvoin TSH-erityksen lisääntymiseen. Kilpirauhashormonit vähentävät TRH-reseptorien määrää aivolisäkkeessä, ja niiden estävä vaikutus TSH-eritykseen estyy vain osittain proteiinisynteesin estäjillä. TSH-erityksen maksimaalinen esto tapahtuu pitkän ajan kuluttua seerumin T4- ja T3-pitoisuuksien maksimaalisen saavuttamisesta _.Toisaalta kilpirauhashormonipitoisuuksien jyrkkä lasku kilpirauhasen poiston jälkeen johtaa TSH:n basaalierityksen ja sen vasteen TRH:lle palautumiseen vasta useiden kuukausien tai jopa myöhemmin. Tämä on otettava huomioon arvioitaessa aivolisäke-kilpirauhasakselin tilaa potilailla, jotka saavat hoitoa kilpirauhasen sairauteen.

Hypotalamuksen TSH:n eritystä stimuloiva aine, tyreoliberiini (tripeptidipyroglutamyylihistidyyliprolinamidi), esiintyy korkeimpana pitoisuutena keskivartalossa ja kaarevassa tumakkeessa. Sitä esiintyy kuitenkin myös muilla aivojen alueilla, sekä ruoansulatuskanavassa ja haiman saarekkeissa, joissa sen toimintaa on tutkittu vähän. Kuten muutkin peptidihormonit, TRH on vuorovaikutuksessa aivolisäkkeiden kalvoreseptorien kanssa. Niiden määrä vähenee paitsi kilpirauhashormonien vaikutuksesta myös itse TRH:n pitoisuuden noustessa ("alasregulaatio"). Eksogeeninen TRH stimuloi paitsi TSH:n myös prolaktiinin eritystä, ja joillakin akromegaliaa ja kroonista maksan ja munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla kasvuhormonin muodostumista. TRH:n roolia näiden hormonien erityksen fysiologisessa säätelyssä ei kuitenkaan ole vahvistettu. Eksogeenisen TRH:n puoliintumisaika ihmisen seerumissa on hyvin lyhyt - 4-5 minuuttia. Kilpirauhashormonit eivät todennäköisesti vaikuta sen eritykseen, mutta sen säätelyn ongelmaa ei ole juurikaan tutkittu.

Edellä mainitun somatostatiinin ja dopamiinin TSH:n eritystä estävän vaikutuksen lisäksi useat steroidihormonit säätelevät sitä. Niinpä estrogeenit ja ehkäisypillereiden käyttö lisäävät TSH:n reaktiota TRH:hon (mahdollisesti johtuen TRH-reseptorien määrän lisääntymisestä aivolisäkkeen etulohkon solujen kalvolla) ja rajoittavat dopaminergisten aineiden ja kilpirauhashormonien estävää vaikutusta. Farmakologiset glukokortikoidiannokset vähentävät TSH:n perustason eritystä, sen reaktiota TRH:hon ja sen pitoisuuden nousua iltaisin. Kaikkien näiden TSH:n eritystä säätelevien aineiden fysiologinen merkitys on kuitenkin tuntematon.

Kilpirauhasen toiminnan säätelyjärjestelmässä keskeisellä sijalla ovat aivolisäkkeen etulohkon tyreotrofit, jotka erittävät TSH:ta. Jälkimmäinen säätelee useimpia kilpirauhasen parenkyymin aineenvaihduntaprosesseja. Sen tärkein akuutti vaikutus pelkistyy kilpirauhashormonien tuotannon ja erityksen stimulaatioon, ja krooninen vaikutus pelkistyy kilpirauhasen hypertrofiaan ja hyperplasiaan.

Tyrosyyttikalvon pinnalla on reseptoreita, jotka ovat spesifisiä TSH:n alfa-alayksikölle. Kun hormoni on vuorovaikutuksessa näiden kanssa, polypeptidihormoneille alkaa enemmän tai vähemmän standardi reaktiosarja. Hormoni-reseptorikompleksi aktivoi adenylaattisyklaasin, joka sijaitsee solukalvon sisäpinnalla. Guaniininukleotideja sitovalla proteiinilla on todennäköisesti kytkentärooli hormoni-reseptorikompleksin ja entsyymin vuorovaikutuksessa. Reseptorin syklaasiin kohdistuvaa stimuloivaa vaikutusta määräävä tekijä voi olla hormonin β-alayksikkö. Monet TSH:n vaikutuksista ilmeisesti välittyvät cAMP:n muodostumisen kautta ATP:stä adenylaattisyklaasin vaikutuksesta. Vaikka uudelleen annettu TSH sitoutuu edelleen tyrosyyttireseptoreihin, kilpirauhanen on resistentti hormonin toistuville annoille tietyn ajan. Tämän cAMP-vasteen autosäätelyn mekanismi TSH:lle on tuntematon.

TSH:n vaikutuksesta muodostunut cAMP on sytosolissa vuorovaikutuksessa proteiinikinaasien cAMP:tä sitovien alayksiköiden kanssa, mikä johtaa niiden erottumiseen katalyyttisistä alayksiköistä ja jälkimmäisten aktivoitumiseen eli useiden proteiinisubstraattien fosforylaatioon, mikä muuttaa niiden aktiivisuutta ja siten koko solun aineenvaihduntaa. Kilpirauhanen sisältää myös fosfoproteiinifosfataaseja, jotka palauttavat vastaavien proteiinien tilan. TSH:n krooninen vaikutus johtaa kilpirauhasepiteelin tilavuuden ja korkeuden kasvuun; samalla myös follikkelisolujen määrä kasvaa, mikä aiheuttaa niiden työntymisen kolloiditilaan. Tyrosyyttiviljelmässä TSH edistää mikrofollikulaaristen rakenteiden muodostumista.

TSH aluksi vähentää kilpirauhasen jodidikonsentrointikykyä, luultavasti johtuen cAMP:n välittämästä kalvon läpäisevyyden lisääntymisestä, joka liittyy kalvon depolarisaatioon. TSH:n krooninen vaikutus kuitenkin lisää jyrkästi jodidin ottoa, johon ilmeisesti vaikuttaa epäsuorasti lisääntynyt kantajamolekyylien synteesi. Suuret jodidiannokset eivät ainoastaan estä jälkimmäisten kuljetusta ja organisoitumista, vaan myös vähentävät cAMP-vastetta TSH:lle, vaikka ne eivät muutakaan sen vaikutusta kilpirauhasen proteiinisynteesiin.

TSH stimuloi suoraan tyreoglobuliinin synteesiä ja jodausta. TSH:n vaikutuksesta kilpirauhasen hapenkulutus kasvaa nopeasti ja jyrkästi, mikä luultavasti liittyy ei niinkään oksidatiivisten entsyymien aktiivisuuden lisääntymiseen, vaan adeniinidifosforihapon (ADP) saatavuuden lisääntymiseen. TSH lisää pyridiininukleotidien kokonaispitoisuutta kilpirauhaskudoksessa, kiihdyttää fosfolipidien kiertoa ja synteesiä siinä, lisää fosfolipaasi A1:n aktiivisuutta, mikä vaikuttaa prostaglandiinien esiasteen (arakidonihapon) määrään.

Katekoliamiinit stimuloivat kilpirauhasen adenylaattisyklaasin ja proteiinikinaasien aktiivisuutta, mutta niiden spesifiset vaikutukset (kolloidisten pisaroiden muodostumisen ja T4:n _ja T3: n erityksen stimulointi ₎ ilmenevät selvästi vain alentuneiden TSH-tasojen taustalla. Tyrosyytteihin kohdistuvan vaikutuksensa lisäksi katekoliamiinit vaikuttavat kilpirauhasen verenkiertoon ja muuttavat kilpirauhashormonien aineenvaihduntaa ääreishermostossa, mikä puolestaan voi vaikuttaa sen eritystoimintaan.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]