Irinotekaani

Irinotekaanilla on sytostaattisia ja kasvaimia estäviä vaikutuksia. Lääke estää spesifisesti topoisomeraasi I:n aktiivisuutta ja vaikuttaa pääasiassa solusyklin S-vaiheessa.

Lääke on lipofiilisen hajoamistuotteen SN-38 (vesiliukoinen tyyppi) esiaste. Alkuaine SN-38 on noin 1000 kertaa voimakkaampi kuin irinotekaani, ja se estää jyrsijöiden tai ihmisten kasvainsolulinjojen erittämän topoisomeraasi I:n aktiivisuutta. [ 1 ]

Viitteitä Irinotekaani

Sitä käytetään peräsuolen ja paksusuolen metastaattisten tai paikallisesti edenneidenkarsinooman muotojen hoitoon yhdessä kalsiumfolinaatin ja fluorourasiilin kanssa henkilöillä, jotka eivät ole aiemmin saaneet kemoterapiaa.

Se on määrätty monoterapiana ihmisille, joilla on patologian eteneminen tavanomaisten kasvainten vastaisten hoitomenetelmien jälkeen.

Julkaisumuoto

Lääkeaine vapautuu infuusionestekonsentraatin muodossa (0,04, 0,1 ja 0,3 g) - 2 ml:n pullossa. Pakkauksessa on yksi tällainen pullo.

Farmakodynamiikka

Lääke osallistuu aineenvaihduntaprosesseihin muodostamalla aktiivista aineenvaihduntatuotetta SN-38, joka on voimakkaampi kuin irinotekaani. Nämä komponentit normalisoivat DNA:n ja topoisomeraasi I:n yhteyden, estäen siten replikaation. Irinotekaanilla on antikolinesteraasivaikutus.

In vitro -sytotoksisuustestit ovat osoittaneet, että SN-38 on aktiivisempi kuin irinotekaani (2–2000 kertaa). SN-38-metaboliitin AUC-arvo on 2–8 % irinotekaanin AUC-arvosta; SN-38:n proteiinisynteesi (pääasiassa albumiinin kanssa) on 95 % verrattuna irinotekaanin 30–68 %:iin. Tästä johtuen on mahdotonta määrittää SN-38-elementin tarkkaa osuutta systeemiseen lääkealtistukseen. [ 2 ]

Molemmilla komponenteilla on aktiivinen laktonimuoto ja myös inaktiivinen hydroksihappoanionimuoto. Molemmat muodot esiintyvät happamuudesta riippuvassa tasapainossa (pH:n nousu edistää laktonin muodostumista, kun taas emäksinen ympäristö on tekijä hydroksihappoanionin muodostumisessa). [ 3 ]

Farmakokinetiikkaa

Laskimonsisäisesti annettuna irinotekaanin eliminaationopeus plasmassa on multieksponentiaalinen; terminaalinen puoliintumisaika on 6–12 tuntia. SN-38:n terminaalinen puoliintumisaika on 10–20 tuntia.

Käytettäessä 0,05–0,35 g/m2:n annoksia irinotekaanin AUC-arvo kasvaa lineaarisesti; SN-38:n AUC-arvo ei kasva suhteessa annoksen kasvamiseen. SN-38-komponentin Cmax-pitoisuus plasmassa havaitaan usein tunnin kuluessa 1,5 tunnin lääkeinfuusion päättymisestä.

Lääkeaineen metabolia tapahtuu pääasiassa maksassa karboksyyliesteraasientsyymin vaikutuksen alaisena, jolloin muodostuu SN-38:aa. Tämä metaboliitti osallistuu sitten konjugaatioon glukuronidin muodostumiseksi, joka ei ole yhtä aktiivinen. SN-38-elementin glukuronidin aktiivisuustaso oli 1/50–1/100 SN-38-arvoista in vitro -sytotoksisuuskokeissa kahdella solulinjalla.

Munuaisten kautta erittyy muuttumattomassa muodossa 11–20 % irinotekaanista, alle 1 % SN-38:sta ja 3 % SN-38-glukuronidista. Lääkkeen systeeminen erittyminen sapen ja munuaisten kautta 48 tunnin aikana kahdella potilaalla annon jälkeen oli noin 25 % (0,1 g/m2) ja 50 % (0,3 g/m2).

Irinotekaanin erittymisen terminaalivaiheessa Vd-arvo on 110 l/m2. Irinotekaanin kokonaispuhdistuma on 13,3 l/h/m2.

Annostus ja antotapa

Lääke annetaan laskimoinfuusiona, joka kestää 0,5–1,5 tuntia. Henkilökohtaisen hoito-ohjelman ja annostuksen valitsemiseksi on tarpeen käyttää erikoiskirjallisuutta.

Monoterapiassa irinotekaanin annos on 0,125 g/m² joka viikko ensimmäisen kuukauden ajan 1,5 tunnin laskimoinfuusiona kahden viikon välein. Myös 0,35 g/m² annosta voidaan käyttää kolmen viikon välein 60 minuutin laskimoinfuusiona.

Yhdistelmäkemoterapiassa kalsiumfolinaatin ja fluorourasiilin kanssa lääkkeen viikoittainen annos on 0,125 g/m². Pitkäaikaisessa infuusiossa kerran kahden viikon välein annos on 0,18 g/m².

• Hakemus lapsille

Ei käytetä pediatriassa (lääkkeen terapeuttisesta tehosta ja turvallisuudesta tässä kategoriassa ei ole tietoa).

Käyttö Irinotekaani raskauden aikana

Irinotekaanin määräminen imetyksen ja raskauden aikana on kielletty.

Vasta

Vasta-aiheiden joukossa:

• vaikea irinotekaanin intoleranssi;
• suoliston tulehdus, joka on luonteeltaan krooninen, tai suolitukos;
• hematopoieettisten prosessien voimakas tukahduttaminen luuytimessä;
• seerumin bilirubiinipitoisuus, joka on yli kolminkertainen normaalin ylärajaan verrattuna;
• potilaan terveydentila ECOG-luokituksen mukaan on >2;
• käytetään yhdessä amaryloosirokotteen kanssa.

Sivuvaikutukset Irinotekaani

Tärkeimmät sivuvaikutukset:

• hematopoieettisen toiminnan ongelmia: leukopeniaa, neutro- tai trombosytopeniaa ja anemiaa esiintyy usein. Lisäksi on raportoitu tromboembolisia komplikaatioita laskimoissa ja valtimoissa (mukaan lukien sydäninfarkti, tromboosi (myös valtimo), angina pectoris, sydänlihaksen iskemia, tromboflebiitti (myös jalkojen syvä laskimotukos) ja aivohalvaus; aivojen tai ääreisverenkierron häiriöt, keuhkoembolia tai jalkojen verisuonten tromboembolia, äkillinen kuolema, sydänpysähdys ja verisuonisairaudet ovat myös mahdollisia);
• Ruoansulatuskanavan häiriöt: ripuli, ruokahaluttomuus, pahoinvointi, hikka, vatsakipu, limakalvotulehdus, oksentelu, ummetus ja ruoansulatuskanavan kandidiaasi. Suolitukosta, suoliston perforaatiota, pseudomembranoottista koliittia, ruoansulatuskanavan sisäistä verenvuotoa, lisääntynyttä lipaasi- tai amylaasiaktiivisuutta havaittiin harvoin. Ripuli, joka kehittyy yli 24 tuntia lääkkeen käytön jälkeen (viivästynyt), on sen annosta rajoittava toksinen oire;
• hermoston häiriöt: tahattomat lihaskrampit tai nykiminen, astenia, kefalgia, parestesia, sekavuus ja kävelyhäiriöt;
• hengityselinten vauriot: keuhkojen sisällä olevat infiltraatit, hengenahdistus ja vuotava nenä;
• allergian oireet: toisinaan esiintyy epidermaalisia oireita, ihottumia, anafylaktoidisia ilmenemismuotoja ja anafylaksiaa;
• Muut: kuume, paikalliset oireet, hiustenlähtö, ohimenevä puhehäiriö ja nestehukka. Lisäksi voi esiintyä ohimenevää alkalisen fosfataasin, transaminaasin ja GGT-arvojen, kreatiniinin, bilirubiinin ja seerumin ureatypen nousua, kipua, sepsistä, hyponatremiaa, β-volemiaa, β-kalemiaa tai β-magnesemiaa, sydän- ja verisuonitoiminnan toimintahäiriöitä, painonlaskua ja pyörtymistä. Myös rintakipua, virtsa- ja sukupuolielinten infektioita ja tuumorilyysioireyhtymää voi esiintyä. Harvinaisissa tapauksissa akuuttia munuaisten vajaatoimintaa ja munuaisten toimintahäiriötä, heikkoa verenkiertoa tai hypotensiota voi esiintyä henkilöillä, joilla on ollut nestehukka oksentelun tai ripulin vuoksi, tai henkilöillä, joilla on sepsis.

Yliannos

Yliannostustapauksessa voi esiintyä ripulia ja neutropeniaa.

Sairaalahoito, oireenmukaiset toimenpiteet ja elintärkeiden kehon järjestelmien huolellinen seuranta ovat tarpeen. Lääkkeellä ei ole vastalääkettä.

Yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa

Koska lääkkeellä on antikoliiniesteraasivaikutus, suksametoniumsuolojen kanssa käytettäessä hermo-lihassalpaus voi pitkittyä; kun sitä käytetään yhdessä ei-depolarisoivien lihasrelaksanttien kanssa, voi kehittyä antagonistinen vaikutus hermo-lihassalpaukseen nähden.

Käyttö yhdessä sädehoidon ja myelosuppressanttien kanssa lisää luuytimeen kohdistuvaa toksista vaikutusta (trombosytopenia, leukopenia).

Lääkkeen yhdistäminen GCS:ään (esimerkiksi deksametasoniin) lisää hyperglykemian todennäköisyyttä (erityisesti diabeetikoilla tai ihmisillä, joilla on alhainen glukoositoleranssi) ja lymfopeniaa.

Diureettien käyttö samanaikaisesti irinotekaanin kanssa lisää oksentelun ja ripulin aiheuttamaa nestehukkaa. Laksatiivien käyttö yhdessä irinotekaanin kanssa voi lisätä ripulin vaikeusastetta ja esiintymistiheyttä.

Käyttö yhdessä proklorperatsiinin kanssa lisää akatisia-oireiden kehittymisen riskiä.

Lääkkeen yhdistäminen Hypericum perforatumia sisältävien kasviperäisten aineiden sekä CYP3A-isoentsyymiä indusoivien kouristuslääkkeiden (kuten fenobarbitaalin, karbamatsepiinin tai fenytoiinin) kanssa aiheuttaa aktiivisen hajoamistuotteen SN-38 pitoisuuden laskua plasmassa.

Lääke ja sen aktiivinen metaboliitti SN-38 osallistuvat aineenvaihduntaprosesseihin isoentsyymien CYP3A4 ja UDP-GT1A1 avulla. Lääkkeiden käyttöönotto aineilla, jotka hidastavat isoentsyymin CYP3A4 tai UDP-GT1A1 vaikutusta, voi lisätä vaikuttavan aineen ja hajoamistuotteen SN-38 kokonaisaltistusta. Tämä seikka on otettava huomioon käytettäessä tällaisten lääkkeiden yhdistelmää.

Samanaikainen käyttö atatsanaviirin, ketokonatsolin ja myös CYP3A- ja UGT1A1-isoentsyymejä estävien lääkkeiden kanssa voi johtaa SN-38-hajoamistuotteen pitoisuuden nousuun plasmassa.

Lääkettä ei saa sekoittaa muiden lääkkeiden kanssa samassa pullossa.

Heikennettyjen tai elävien rokotteiden käyttö syöpälääkkeillä (mukaan lukien irinotekaani) hoidettavilla henkilöillä voi aiheuttaa vakavia tai kuolemaan johtavia infektioita. Eläviä rokotteita tulee välttää irinotekaania käyttävillä henkilöillä. Inaktivoituja tai tapettuja rokotteita voidaan antaa, mutta vaste niille voi heikentyä.

Lääkkeen ja bevasitsumabin yhdistelmä voi johtaa myrkyllisten vaikutusten molemminpuoliseen lisääntymiseen.

Varastointiolosuhteet

Irinotekaania tulee säilyttää enintään 25 °C:n lämpötilassa. 15–25 °C:n lämpötilassa lääkettä voidaan säilyttää enintään 24 tuntia ja 5 % dekstroosiliuoksella laimennettuna 2–8 °C:n lämpötilassa 48 tuntia.

Säilyvyys

Irinotekaania voidaan käyttää 24 kuukauden ajan terapeuttisen aineen myyntipäivästä.