Kolibaktiinia tuottavan E. coli -bakteerin kantajilla on kolminkertainen riski sairastua paksusuolen syöpään

Japanilaisten onkologien ja gastroenterologien tutkimus julkaistiin eGastroenterology- lehdessä: familiaalista adenomatoottista polypoosia (FAP) sairastavien henkilöiden polyyppinäytteistä etsittiin pks-saarekkeita kantavaa ja genotoksiini kolibaktiinia tuottavaa E. coli -bakteeria. Kävi ilmi, että potilailla, joilla oli jo diagnosoitu paksusuolen syöpä, tällaisten bakteerien esiintyminen polyypeissä oli kolme kertaa yleisempää kuin potilailla, joilla ei ollut syöpää. Tämä tukee ajatusta, että mikrobiomin yksittäiset mikro-organismit voivat kiihdyttää karsinogeneesiä geneettisesti alttiissa paksusuolessa.

Tutkimuksen tausta

Perinnöllinen adenomatoottinen polypoosi (FAP) on perinnöllinen APC-mutaatioiden aiheuttama oireyhtymä, jossa paksusuoli on täynnä adenoomia ja paksusuolen syövän (CRC) riski on erittäin korkea jo nuorella iällä. Aktiivisesta endoskooppisesta seurannasta ja lääkehoidosta huolimatta joillakin potilailla tauti etenee nopeasti, mikä johtaa uusien karsinogeneesin "kiihdyttimien" etsimiseen, mukaan lukien suoliston mikrobiomin komponenttien joukosta.

Yhtenä tällaisena ehdokkaana on pitkään pidetty kolibaktiinia, pks-saarekkeita sisältävien Escherichia coli -kantojen genotoksiinia. Malleissa ja kliinisissä sarjoissa se aiheuttaa DNA-vaurioita, tyypillisiä solusyklin viivästymisiä ja muodostaa tunnistettavan mutaatiotunnisteen SBS88/ID18 paksusuolen epiteelissä; joillakin sporaattista kolorektaalista syöpää sairastavilla potilailla tämän tunnisteen läsnäolo erottaa kasvaimen tietyn molekyylialatyypin. Tämä tekee pks+ E. colista potentiaalisen riskin muokkaajan, erityisesti silloin, kun geneettinen tausta on jo "valmisteltu" kasvaimen kasvulle.

Tiedot perinnöllisistä oireyhtymistä ovat kuitenkin olleet hajanaisia: useimmat tutkimukset ovat tutkineet sporaadista kolorektaalista syöpää pikemminkin kuin syöpää edeltäviä tiloja, kuten FAP:ia; niissä on usein käytetty ulostenäytteitä tai "sekoitettuja" kudoksia, mikä vaikeuttaa bakteerien yhdistämistä spesifisesti polyyppeihin; ja DNA-vaurioiden kudosmarkkereita (esim. γ-H2AX) ja tulehdusta kuvaavia kudosmarkkereita on harvoin arvioitu rinnakkain mekanismin selvittämiseksi. Siksi kysymys kuuluu, onko pks+ E. coli yleisempää FAP-potilaiden polyypeissä ja liittyykö siihen suuremman onkologisen riskin kliinisiä piirteitä.

Uusi eGastroenterologian tutkimus korjaa tämän puutteen: FAP-potilaiden kohortissa, joilla ei ollut aiempaa kolorektaalileikkausta, tutkijat etsivät pks-positiivista E. colia polyypeistä ja korreloivat sen esiintymisen kolorektaalisyövän historiaan ja DNA-vaurion/tulehduksen kudosmarkkereihin. Tämä tutkimusasetelma antaa meille mahdollisuuden arvioida paitsi oletetun riskitekijän esiintyvyyttä myös sen biologista jalanjälkeä karsinogeneesin itse kohteessa – FAP:n paksusuolen adenoomissa.

Konteksti: Miksi kolibaktiini ja FAP

Kolibaktiinia tuottavaa E. colia (pks+ E. coli ) on jo löydetty ~67 %:lla satunnaista paksusuolensyöpää sairastavista potilaista ja noin 21 %:lla terveistä ihmisistä; kokeissa toksiini aiheuttaa DNA-vaurioita (γ-H2AX), solusyklin pysähtymisen ja kiihdyttää kasvainten muodostumista. FAP:ssa, perinnöllisessä APC-mutaatioon liittyvässä tilassa, suolisto on täynnä adenoomia, ja kaikki "lisäys" riskiin on erityisen kriittinen. Uusi työ ei tutki suolen poiston jälkeen, vaan potilailla, joilla on säilynyt paksusuoli – eli mikrobiotan "luonnollisimmassa" ympäristössä.

Miten se tehtiin

Tammikuusta 2018 elokuuhun 2019 kerättiin 75 FAP-potilaalta polyyppi- ja limakalvonäytteitä endoskopian aikana ja testattiin pks+ E. coli -bakteerin varalta. Samanaikaisesti arvioitiin kliinisiä tekijöitä ja immunohistokemiallisesti tutkittiin DNA-vaurioita (γ-H2AX) ja tulehdusmarkkereita (IL-6, IL-1β). Potilaita, joille ei tehty kolorektaalileikkausta, verrattiin erikseen leikkauksen vaikutusten poissulkemiseksi mikrobiotaan.

Tärkeimmät tulokset

Leikkaamattomilla FAP-potilailla pks+ E. coli -bakteerin kantajuus polyypeissä oli merkittävästi yleisempää niillä, joilla oli aiemmin ollut paksusuolensyöpä: riskisuhde 3,25 (95 %:n luottamusväli 1,34–7,91). Polyypeissä, joissa oli pks+ bakteereja, γ-H2AX (merkki DNA-vauriosta) värjäytyi voimakkaammin, ja IL-6:lla oli taipumus lisääntyä; IL-1β ei muuttunut merkittävästi. Tupakoitsijoilla pks+ E. coli oli yleisempää, kun taas sukupuoli, ikä ja alkoholi eivät osoittaneet merkittävää yhteyttä. On huomionarvoista, että paksusuolen leikkauksen jälkeisillä potilailla pks+ bakteereja ei havaittu polyypeissä – epäsuora vihje siitä, kuinka paljon leikkaus muuttaa mikrobi"kenttää".

Mitä on tärkeää muistaa (kahdessa vaiheessa)

• Yhteys on olemassa, mutta syy-seuraussuhdetta ei ole todistettu: tutkimus on assosiatiivinen ja suunniteltu hypoteesin luomiseksi. Tarvitaan suuria monikeskuskohortteja ja pitkittäishavaintoja.
• Kolibaktiini-”jalanjäljen” biomarkkerit ovat selvät: γ-H2AX ja tulehdussignaali (IL-6) olivat lisääntyneet pks+ polyypeillä – mekanistisesti tämä sopii yhteen kolibaktiini-indukoidun genomisen epävakauden kuvan kanssa.

Miksi tämä on tärkeää perinnöllistä riskiä sairastaville potilaille

FAP on harvinainen mutta vakava sairaus: adenoomia esiintyy kymmeninä ja satoina, ja syöpäriski on korkea jo nuorella iällä. Jos osa tästä riskistä on tietyn bakteerin "ruokkimaa", uusia ehkäisykeinoja ilmaantuu. Tutkimuksessa kirjoittajat korostavat, että pks+ E. coli ei ollut yhteydessä polyyppien "tiheyteen" (FAP:n vaikeusasteeseen) – eli on todennäköisempää, että puhumme karsinogeneesin laadullisesta kiihdyttäjästä, emmekä vain multippeliadenooman "satelliitista".

Mitä tämä voisi käytännössä tarkoittaa (toistaiseksi hypoteettisesti)?

• Mikrobiriskien seulonta: pks-positiivisen E. colin etsiminen koepaloista/ulosteesta osana FAP-potilaiden seurantaa.
• Mikrobiotan paikallisen ehkäisyn tehostaminen: kolibaktiiniin kohdistuvat vaikutukset (bakteriofagit, selektiiviset antibiootit, probiootit/postbiootit) - vasta kliinisten tutkimusten jälkeen.
• Vastemarkkerit: γ-H2AX:n ja IL-6:n seuranta mikrobien aiheuttaman stressin indikaattoreina interventioiden aikana.
• Käyttäytymistekijät: Tupakoinnin lopettaminen vaikuttaa erityisen merkitykselliseltä, kun otetaan huomioon pks-positiivisten oireiden suurempi esiintyvyys tupakoitsijoilla.

Rajoitukset, jotka kirjoittajat itse rehellisesti mainitsivat

Pieni otoskoko ja yksi tutkimuskeskus rajoittavat tilastollista voimaa; kaikkia elämäntapaan liittyviä tekijöitä (esim. ruokavaliota) ei oteta huomioon; polyyppien harhainen valinta on mahdollista; joillakin potilailla ei tehty geneettistä varmennusta lakisääteisten rajoitusten vuoksi. Kirjoittajat huomauttavat erikseen, että vahvistus tarvitaan ulkoisilla kohorteilla ja kolibaktiini-"allekirjoituksen" etsiminen mutaatioprofiilista (SBS88) – tämä auttaisi siirtymään yhteydestä varmempiin johtopäätöksiin toksiinin osuudesta.

Mitä seuraavaksi?

Looginen seuraava askel on monikeskustutkimukset ennen interventioita (polyypektomia, mikrobiston desinfiointi) ja niiden jälkeen, mikrobiomitestauksen integrointi kliinisiin ja molekyylimarkkereihin sekä sen testaaminen, vähentääkö pks-positiivisen E. colin häätö FAP-potilaiden todellista syöpäriskiä. Jos hypoteesi vahvistetaan, meillä on harvinainen esimerkki siitä, miten tiettyyn mikrobitekijään voidaan kohdistaa syövän ehkäisy perinnöllisessä oireyhtymässä.

Lähde: Ishikawa H., Aoki R., Mutoh M., et al. Kolibaktiinia tuottavan Escherichia colin osuus paksusuolen karsinogeneesissä. eGastroenterologia. 2025;3(2):e100177. https://doi.org/10.1136/egastro-2024-100177