C1-inhibiittorin puutos.

Cl-inhibiittorin (C1I) puutos johtaa tyypillisen kliinisen oireyhtymän - perinnöllisen angioödeeman (HAE) - kehittymiseen. Perinnöllisen angioödeeman pääasiallinen kliininen ilmentymä on toistuva turvotus, joka voi uhata potilaan henkeä, jos se kehittyy elintärkeisiin paikkoihin.

Cl-inhibiittorin puutteen patogeneesi

Puutos johtuu Cl-inhibiittorin geenin mutaatiosta. Cl-inhibiittori on seriiniproteaasi, joka inaktivoi komplementin komponentit C1r ja Cls, sekä kallikreiini-kiniinijärjestelmän ja aktivoi hyytymiskaskadin hyytymistekijät XI ja XII. Vaikka C1-inhibiittori ei ole merkittävä plasmiinin estäjä, plasmiini kuluttaa sen, ja sen puuttuessa plasmiinin aktivaatio on yksi tärkeimmistä turvotusjaksojen laukaisevista tekijöistä. HAE:n lisääntyneen verisuonten läpäisevyyden pääasiallinen syy on bradykiniinin liiallisuus, joka on seurausta kallikreiinin aiheuttamasta suurimolekyylisen kininogeenin liiallisesta proteolyysistä.

Synnynnäinen C1I-puutos on autosomaalinen dominoiva sairaus, jolla on yhtäläinen rotu- ja sukupuolijakauma, ja se on yleisin kaikista komplementtivirheistä. Perinnöllistä angioödeemaa sairastavilla potilailla erotetaan kolme päätyyppiä virheitä: 85 %:ssa tapauksista Cl-inhibiittorin määrä on laskenut tai puuttuu kokonaan transkription heikentymisen vuoksi; aktiivisen keskuksen missense-mutaation läsnä ollessa Cl-inhibiittorin pitoisuus voi olla normaali tai jopa kohonnut, mutta proteiini ei ole toiminnallinen. HAE tyyppi III johtuu Cl-inhibiittorin autovasta-aineiden läsnäolosta.

Cl-estäjän puutteen oireet

Perinnöllistä angioödeemaa sairastavilla potilailla taudin oireita havaitaan pääasiassa ensimmäisinä elinvuosina. Useimmissa kirjallisuudessa kuvatuissa tapauksissa tauti on ilmaantunut ennen 18 vuoden ikää, vaikka on tapauksia, joissa tauti on havaittu ensisijaisesti 52 vuoden iässä. Kliinisesti perinnölliselle angioödeemalle on ominaista kehon eri osien turvotus. Turvotus ilmenee nopeasti, saavuttaa maksiminsa 1–2 päivässä ja häviää itsestään 3–4 päivässä. Turvotukseen ei yleensä liity ihottumaa, kutinaa, ihon värjäytymistä tai kipuoireita. Suolen seinämän turvotus voi kuitenkin ilmetä voimakkaana vatsakipuna. Tässä suhteessa potilaat, joilla on tällaisia perinnöllisen angioödeeman ilmentymiä, joutuvat usein kirurgisten toimenpiteiden kohteeksi. Joillakin potilailla ruokahaluttomuus, oksentelu ja vatsakrampit ovat ainoat perinnöllisen angioödeeman kliiniset ilmenemismuodot, eikä ihonalaista turvotusta esiinny. Kurkunpään turvotus on usein kuolemaan johtava, erityisesti pienillä lapsilla. Turvotusta aiheuttavia tekijöitä ei ole määritelty, vaikka potilaat usein yhdistävät kohtaukset stressiin, lieviin traumoihin, yleensä raajojen turvotukseen. Kasvojen ja hengitysteiden turvotusta voi esiintyä hampaanpoiston tai nielurisaleikkauksen jälkeen.

Cl-inhibiittorin puutteen diagnosointi

Normaali Cl-I-taso on aikuisilla 0,15–0,33 g/l ja lapsilla 0,11–0,22 g/l. Ensimmäisen elinvuoden lapsilla Cl-I:n toiminnallinen aktiivisuus on 47–85 % aikuisten aktiivisuudesta. C1I-pitoisuuden lasku tai C1I:n toiminnallisen aktiivisuuden merkittävä lasku on diagnostinen. Perinnöllisen angioedeeman akuutin kohtauksen aikana C4:n ja C2:n hemolyyttiset tiitterit laskevat merkittävästi, ja toisin kuin systeemistä lupus erythematosusta ja muita immuunikompleksisairauksia sairastavilla potilailla, C3:n taso pysyy normaalina. Autosomaalisesti vallitsevan periytymistyypin vuoksi perinnöllistä angioedeemaa sairastavilla potilailla on usein positiivinen sukuhistoria.

Cl-inhibiittorin puutoksen hoito

Perinnöllisen angioödeeman hoitoon on ehdotettu erilaisia lääkkeitä. Ne voidaan jakaa seuraaviin ryhmiin:

Androgeenit. Vuonna 1960 osoitettiin ensimmäisen kerran, että metyylitestosteronilla on huomattava ennaltaehkäisevä vaikutus HAE-kohtausten vakavuuteen ja esiintymistiheyteen. Vuonna 1963 saatiin metyyylitestosteronin synteettinen analogi, danatsoli. Lääkkeen ensisijaiset farmakologiset vaikutukset ovat gonadotropiinin esto, sukupuolihormonien synteesin vaimennus ja kilpaileva sitoutuminen progesteroni- ja androgeenireseptoreihin. Danatsolia käytetään endometrioosin, gynekomastian, kuukautisiin liittyvän lisääntyneen verenhukan, A- ja B-hemofilian hoidossa verenvuodon vähentämiseksi sekä idiopaattisessa trombosytopeniassa, jossa lääke voi auttaa lisäämään verihiutaleiden määrää. Danatsolin on osoitettu lisäävän Cl-I-pitoisuuksia useimmilla perinnöllistä angioödeemaa sairastavilla potilailla. Vaikka danatsoli on yksi yleisimmin käytetyistä aineista perinnöllisen angioödeeman ennaltaehkäisevässä hoidossa, sen vaikutusmekanismi on edelleen tuntematon. Valitettavasti pitkäaikaisessa ennaltaehkäisevässä käytössä havaitaan androgeenityyppisille lääkkeille tyypillisiä sivuvaikutuksia. On taipumusta lihavuuteen, amenorreaan, libidon heikkenemiseen, aminotransferaasien ja kolesterolin nousuun, lihaskouristuksiin, lihaskipuun, lisääntyneeseen väsymykseen ja päänsärkyyn. Lääkkeen käyttö lapsilla ja raskaana olevilla naisilla on erityisen rajoitettua.

Antifibrinolyyttiset lääkkeet. Ruotsalaiset lääkärit kuvasivat antifibrinolyyttisten lääkkeiden ensimmäisen onnistuneen käytön perinnöllisen angioödeeman hoidossa. Alfa-aminokapronihappoa, joka on plasmiinin estäjä, ja traneksaamihappoa voidaan käyttää osittaisella menestyksellä perinnöllisen angioödeeman kohtausten ehkäisyyn, erityisesti silloin, kun danatsolia ei voida käyttää. Perinnöllisen angioödeeman akuuteissa kohtauksissa hoito näillä lääkkeillä on tehotonta. Alfa-aminokapronihapolla on seuraavat sivuvaikutukset: pahoinvointi, päänsärky, ripuli, myosiitti, taipumus tromboosin kehittymiseen.

Tuoreen plasman ja puhdistetun Cl-I:n verensiirrot. Yleensä perinnöllisen angioedeeman hoidossa tuoreen pakastetun plasman siirto vähentää turvotuksen voimakkuutta muutamassa minuutissa. Cl-I:tä sisältävä tuore pakastettu plasma sisältää kuitenkin myös kaikki muut komplementin komponentit, joiden läsnäolo siirrettävässä valmisteessa voi pahentaa potilaan tilaa. Lisäksi tuore pakastettu plasma on mahdollinen virusinfektioiden, kuten HIV:n, hepatiitti B:n ja C:n, lähde. Viime vuosina Cl-I-kryoprecipitaattia on käytetty menestyksekkäästi monissa maissa. Kaikista näkökulmista katsottuna Cl-I on ihanteellinen lääke potilaille, joilla on suuri riski sairastua ylähengitysteiden turvotukseen, ja potilaille, joille Danazol-valmisteen käyttö ei johda Cl-I-pitoisuuksien nousuun tai on vasta-aiheinen.

Yhteenvetona voidaan todeta, että perinnöllisen angioödeeman hoidossa on otettava huomioon kolmivaiheinen lähestymistapa: pitkäaikainen profylaktinen hoito, lyhytaikainen profylaktinen hoito ennen suunniteltua toimenpidettä ja perinnöllisen angioödeeman akuuttien kohtausten hoito. Tällä hetkellä pitkäaikainen profylaktinen hoito suoritetaan androgeeneillä ja antifibrinolyyttisillä lääkkeillä. Lyhytaikainen profylaktinen hoito, pääasiassa perinnöllistä angioödeemaa sairastavilla potilailla, joille tehdään hammashoitoja ja kirurgisia toimenpiteitä, sekä hengenvaarallisen turvotuksen hoito, suoritetaan tuoreella pakasteplasmalla ja, jos saatavilla, C1-I-kryokonsentraatilla.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]