Huntingtonin tauti

Huntingtonin tauti on autosomissa dominoivasti periytyvä neurodegeneratiivinen sairaus, jolle on ominaista etenevä kognitiivinen heikkeneminen, tahattomat liikkeet ja motorisen koordinaation heikkeneminen, jotka alkavat keski-iässä. Diagnoosi varmistetaan geenitestillä. Hoito on ensisijaisesti oireenmukaista. Geenitestausta voidaan suositella verisukulaisille. George Huntington kuvasi tilan ensimmäisen kerran vuonna 1872 tutkittuaan Long Islandin asukkaiden sukutapausta.

Huntingtonin taudin esiintyvyys on noin 10 tapausta 100 000 asukasta kohden, ja sen myöhäisen puhkeamisen vuoksi noin 30 ihmisellä 100 000:sta on 50 %:n riski sairastua siihen elinaikanaan. Vaikka tauti ilmenee useimmiten 35–40 vuoden iässä, puhkeamisen ikähaarukka on melko laaja, varhaisimman puhkeamisen ollessa 3 vuoden iässä ja myöhäisimmän 90 vuoden iässä. Vaikka alun perin taudin uskottiin olevan 100 %:n penetranssinen, nykyään uskotaan, ettei näin aina ole. Isältään taudin geenin perineillä henkilöillä tauti ilmenee keskimäärin 3 vuotta aikaisemmin kuin äidiltään patologisen geenin perineillä henkilöillä. Noin 80 %:lla isältään patologisen geenin perineistä potilaista tauti ilmenee ennen 20 vuoden ikää. Ilmiötä, jossa geenivirhe ilmenee aikaisemmin jälkeläisillä, kutsutaan anticipaatioksi.

[ 1 ]

Mikä aiheuttaa Huntingtonin taudin?

Huntingtonin taudissa ei ole sukupuolipreferenssiä. Havaitaan häntätumakkeen surkastuminen, jossa pienet hermosolut rappeutuvat ja välittäjäaineiden - gamma-aminovoihapon (GABA) ja substanssi P:n - tasot laskevat.

Huntingtonin taudin kehittymisestä vastaa mutanttigeeni, jossa on lisääntynyt määrä ("laajentunut") glutamiinia koodaavia CAG (kysteiini-alaniini-glysiini) DNA-sekvenssejä. Tämän geenin tuote, suurikokoinen huntingtiini-proteiini, sisältää liikaa polyglutamiinitähteitä, mikä johtaa tautiin tuntemattomalla mekanismilla. Mitä enemmän CAG-toistoja on, sitä aikaisemmin tauti alkaa ja sitä vakavampi sen kulku. Sukupolvelta toiselle toistojen määrä voi kasvaa, mikä ajan myötä johtaa suvun fenotyypin pahenemiseen.

Huolimatta huomattavasta kiinnostuksesta Parkinsonin taudin geneettisiin ja biokemiallisiin muutoksiin, taudin geenin etsintä ei tuottanut tulosta 1970-luvun lopulle asti. Tuolloin Nancy Wexler ja Allan Tobin järjestivät Hereditary Disease Foundationin sponsoroiman työpajan keskustellakseen Huntingtonin taudin geenin löytämisstrategiasta. Kokoukseen osallistuneet David Housman, David Botstein ja Ray White ehdottivat, että äskettäin kehitetyt rekombinantti-DNA-tekniikat voisivat auttaa tämän tavoitteen saavuttamisessa. Hankkeen keskeisenä tehtävänä oli löytää suuri suku, jolla on useita sukupolvia Huntingtonin tautia, DNA-näytteiden saamiseksi. Vuonna 1979 Venezuelan ja Yhdysvaltojen tiedemiehet käynnistivät yhteisprojektin tutkiakseen suurta Huntingtonin tautia sairastavaa sukua, joka asui Maracheibo-järven rannalla (Venezuela). Vuonna 1983 Huntingtonin taudin geeni paikannettiin kromosomin 4 lyhyen haaran päähän (Gusella et al., 1983), ja kymmenen vuotta myöhemmin paljastui, että tämän geenin mutaatio koostuu sytosiini-adeniini-guaniini (CAG) -trinukleotidin toistojen määrän lisääntymisestä (Huntington's Disease Collaborative Research Group, 1993). Tämän tieteellisen ryhmän kehittämää menetelmää pidetään tällä hetkellä standardina uusien geenien paikkakloonauksessa.

Vaikka villityypin geenillä on 10–28 CAG-toiston alue, Huntingtonin tautia aiheuttavan geenin mutanttimuodossa CAG-toistojen määrä on pidentynyt 39:stä yli 100:aan. Trinukleotiditoistojen laajenemisen löytäminen on auttanut selittämään monia taudin kliinisiä piirteitä. Erityisesti havaittiin käänteinen korrelaatio puhkeamisajan ja toistuvien trinukleotidien alueen pituuden välillä. Isän puolelta periytymisen ennakointi voidaan selittää sillä, että toistojen määrä kasvaa usein miehillä spermatogeneesin aikana. Uusien mutaatioiden analyysi on osoittanut, että ne tapahtuvat yleensä, kun toisella vanhemmista, yleensä isällä, oli CAG-toistojen määrä yli 28; tässä tapauksessa näiden toistojen määrä kasvoi seuraavassa sukupolvessa. Nyt on todettu, että jos toistojen määrä on enintään 28, se periytyy vakaasti sukupolvelta toiselle. Jos toistojen määrä on 29–35, Huntingtonin taudin oireita ei ilmene, mutta periytyessään jälkeläisille tämän alueen pituus voi kasvaa. Jos toistojen määrä on 36–39, tauti voi joissakin tapauksissa (mutta ei aina) ilmetä kliinisesti (epätäydellinen penetraatio), ja periytyessään jälkeläisille trinukleotiditoistojen määrän kasvu on mahdollista. Jos toistojen määrä ylittää 40, tauti esiintyy lähes kaikissa tapauksissa, ja periytyessään jälkeläisille toistojen laajeneminen on mahdollista. Toistojen määrän kasvun syyt ovat edelleen tuntemattomia.

Huntingtonin taudin patomorfologia

Huntingtonin taudille on ominaista hermosolujen häviäminen pääasiassa häntätumakkeessa ja putamenissa, ja jossain määrin myös aivokuoressa ja muissa aivorakenteissa. Aivojen kokonaispaino Huntingtonin taudissa pienenee paitsi hermosolujen määrän vähenemisen myös valkean aineen menetyksen vuoksi. Aivokuoressa eniten vaurioituvat V ja VI kerroksissa olevat solut. Mikro- ja makroskooppisten degeneratiivisten muutosten vakavuus (kuoliniän mukaan korjattuna) korreloi CAG-toistojen lukumäärän kanssa. Yksityiskohtainen patologinen analyysi useiden satojen Huntingtonin taudin tapausten muutoksista on osoittanut, että striatumin rappeutuminen alkaa häntätumakkeen dorsomediaalisesta osasta ja putamenin dorsolateraalisesta osasta ja leviää sitten vatsan suuntaisesti. Eri hermosoluryhmät häntätumakkeessa ja putamenissa vaurioituvat eriasteisesti. Striatumin interneuronit pysyvät suhteellisen ehjinä, mutta jotkut projektioneuronit vaurioituvat valikoivasti. Huntingtonin taudin juveniilissä muodossa striatumin patomorfologiset muutokset ovat selvempiä ja laajemmalle levinneitä ja vaikuttavat aivokuoreen, pikkuaivoihin, talamukseen ja globus pallidukseen.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Neurokemialliset muutokset Huntingtonin taudissa

GABA. Huntingtonin tautia sairastavien potilaiden aivojen neurokemialliset tutkimukset paljastivat merkittävän GABA-pitoisuuden laskun striatumissa. Myöhemmät tutkimukset vahvistivat, että Huntingtonin tautiin liittyy GABAergisten neuronien määrän väheneminen ja osoittivat, että GABA-pitoisuudet vähenevät paitsi striatumissa myös sen projektioalueilla - globus palliduksen ulko- ja sisäsegmenteissä ja mustatumakkeessa. Huntingtonin taudin aivoissa havaittiin myös muutoksia GABA-reseptoreissa käyttämällä reseptorisitoutumistutkimuksia ja mRNA:n in situ -hybridisaatiota. GABA-reseptorien määrä oli kohtalaisesti vähentynyt häntätumakkeessa ja putamenissa, mutta lisääntynyt mustatumakkeen retikulaarisessa osassa ja globus palliduksen ulkosegmentissä, mikä todennäköisesti johtuu denervaatioyliherkkyydestä.

Asetyylikoliini. Asetyylikoliinia käyttävät välittäjäaineena suuret, piikittömät interneuronit striatumissa. Varhaiset Huntingtonin tautia sairastavilla potilailla tehdyt post mortem -tutkimukset osoittivat koliiniasetyylitransferaasin (ChAT) aktiivisuuden vähenemistä striatumissa, mikä viittaa kolinergisten neuronien menetykseen. GABAergisten neuronien merkittävään vähenemiseen verrattuna kolinergiset interneuronit kuitenkin säilyvät suhteellisen hyvinä. Siksi asetyylikoliiniesteraasipositiivisten neuronien tiheys ja ChAT-aktiivisuus striatumissa ovat itse asiassa suhteellisen koholla verrattuna samanikäisiin verrokkeihin.

Substanssi P. Substanssia P esiintyy monissa striatumin keskipitkissä piikkisissä neuroneissa, jotka pääasiassa ulkonevat globus palliduksen sisäsegmenttiin ja mustatumakkeeseen ja sisältävät yleensä myös dynorfiinia ja GABA:a. Substanssi P:n pitoisuudet striatumissa ja mustatumakkeen pars reticularis -alueella ovat alentuneet Huntingtonin taudissa. Taudin terminaalivaiheessa immunohistokemialliset tutkimukset ovat osoittaneet merkittävää ainetta P:tä sisältävien neuronien määrän vähenemistä. Aikaisemmissa vaiheissa ainetta P:tä sisältävät ja globus palliduksen sisäsegmenttiin ulkonevat neuronit säilyvät suhteellisen hyvin verrattuna neuroneihin, jotka ulkonevat mustatumakkeen pars reticularis -alueelle.

Opioidipeptidit. Enkefaliinia on epäsuoran reitin keskipitkän piikikkäprojektion GABAergisissa neuroneissa, jotka ulottuvat globus palliduksen ulkosegmenttiin ja kantavat D2-reseptoreita. Immunohistokemialliset tutkimukset ovat osoittaneet, että globus palliduksen ulkosegmenttiin ulottuvat enkefaliinia sisältävät neuronit menetetään Huntingtonin taudin varhaisessa vaiheessa. Nämä solut kuolevat ilmeisesti aikaisemmin kuin substanssi P:tä sisältävät solut, jotka ulottuvat globus palliduksen sisäsegmenttiin.

Katekoliamiinit. Biogeenisiä amiineja (dopamiinia, serotoniinia) sisältävät ja striatumiin ulottuvat neuronit sijaitsevat mustatumakkeen kompaktissa osassa, ventral tegmentumissa ja raphe-tumakkeissa. Vaikka noradrenergiset projektiot ihmisen striatumiin ovat minimaaliset, serotoniinin ja dopamiinin pitoisuudet (kudosgrammaa kohden) striatumissa ovat koholla, mikä osoittaa näiden afferenttien projektioiden säilymisen striatumin omien neuronien merkittävästä menetyksestä huolimatta. Mustatumakkeen dopaminergiset neuronit pysyvät ehjinä sekä klassisessa että juveniilissa Huntingtonin taudin muodossa.

Somatostatiini/neuropeptidi Y ja typpioksidisyntetaasi. Somatostatiinin ja neuropeptidi Y:n pitoisuuksien mittaaminen Huntingtonin taudissa striatumissa osoitti 4–5-kertaisen nousun normaaleihin kudoksiin verrattuna. Immunohistokemialliset tutkimukset osoittivat neuropeptidi Y:tä, somatostatiinia ja typpioksidisyntetaasia sisältävien striataalisten interneuronien täydellisen säilymisen. Näin ollen nämä neuronit ovat resistenttejä patologiselle prosessille.

Eksitatoriset aminohapot. On esitetty, että selektiivinen solukuolema Huntingtonin taudissa johtuu glutamaatin aiheuttamasta neurotoksisesta vaikutuksesta. Glutamaatin ja kinoliinihapon (endogeeninen neurotoksiini, joka on serotoniinin aineenvaihdunnan sivutuote ja glutamaattireseptorien agonisti) pitoisuudet Huntingtonin taudin striatumissa ovat hieman muuttuneet, mutta äskettäinen magneettikuvausspektroskopiaa käyttänyt tutkimus paljasti glutamaattipitoisuuksien nousun in vivo. Kinoliinihapon synteesistä vastaavan gliaentsyymin pitoisuus Huntingtonin taudin striatumissa on lisääntynyt noin viisinkertaisesti normaaliin verrattuna, kun taas kinoliinihapon hajottamisesta vastaavan entsyymin aktiivisuus on lisääntynyt Huntingtonin taudissa vain 20–50 %. Näin ollen kinoliinihapon synteesi voi lisääntyä Huntingtonin taudissa.

Huntingtonin taudissa tehtyjen eksitatoristen aminohappojen (EAA) reseptorien tutkimukset ovat paljastaneet merkittävän NMDA-, AMPA-, kainaatti- ja metabotrooppisten glutamaattireseptorien määrän vähenemisen striatumissa sekä AMPA- ja kainaattireseptorien määrän vähenemisen aivokuoressa. Huntingtonin taudin myöhäisessä vaiheessa NMDA-reseptoreita ei juurikaan ollut, kun taas prekliinisessä ja varhaisessa vaiheessa näiden reseptorien määrässä havaittiin merkittävä väheneminen.

Selektiivinen herkkyys. Huntingtonin taudissa tietyntyyppisiä striatumisoluja menetetään selektiivisesti. Keskikokoiset piikkisolut, jotka työntyvät globus palliduksen ulkosegmenttiin ja sisältävät GABA:ta ja enkefaliinia, kuolevat hyvin taudin varhain, samoin kuin GABA:ta ja substanssi P:tä sisältävät neuronit, jotka työntyvät mustatumakkeen retikulaariseen osaan. GABA:ta ja enkefaliinia sisältävien ja globus palliduksen ulkosegmenttiin työntyvien neuronien menetys poistaa tämän rakenteen inhibition, mikä puolestaan johtaa subtalamuksen tumakkeen aktiiviseen estymiseen. Subtalamuksen tumakkeen aktiivisuuden heikkeneminen voi ilmeisesti selittää Huntingtonin taudissa esiintyvät koreamuotoiset liikkeet. On jo pitkään tiedetty, että subtalamuksen tumakkeen fokaaliset leesiot voivat aiheuttaa koreaa. GABA:n ja substanssi P:n neuronien menetys, jotka työntyvät mustatumakkeen pars reticularikseen, on todennäköisesti vastuussa Huntingtonin taudissa havaittavista silmän liikehäiriöistä. Tämä reitti estää normaalisti substantia nigra pars reticularis -neuroneita, jotka työntyvät yläkollikulukseen ja jotka puolestaan säätelevät sakkadeja. Nuoruusiän Huntingtonin taudissa edellä mainitut reitit ovat vakavammin vaurioituneet ja lisäksi striatumia ympäröivät projektiot globus palliduksen sisäsegmenttiin menetetään aikaisin.

Huntingtonin taudin aiheuttavan geenin koodaama proteiini huntingtiini esiintyy useissa aivojen rakenteissa ja muissa kudoksissa. Huntingtiinia esiintyy normaalisti pääasiassa hermosolujen sytoplasmassa. Proteiinia löytyy useimmista aivojen hermosoluista, mutta viimeaikaiset tiedot osoittavat, että sen pitoisuus on korkeampi matriisineuroneissa kuin striosomineuroneissa ja korkeampi projektioneuroneissa kuin interneuroneissa. Siten hermosolujen selektiivinen herkkyys korreloi niiden huntingtiinipitoisuuden kanssa, jota normaalisti esiintyy tietyissä hermosolupopulaatioissa.

Kuten Huntingtonin tautia sairastavien potilaiden aivoissa, myös hiirillä, jotka ovat transgeenisiä Huntingtonin taudin geenin N-terminaalisen fragmentin suhteen, jossa on laajennettu määrä toistoja, huntingtiini muodostaa tiheitä aggregaatteja hermosolujen tumissa. Nämä intranukleaariset inkluusiot muodostuvat striataalisissa projektioneuroneissa (mutta eivät interneuroneissa). Transgeenisillä hiirillä inkluusiot muodostuvat useita viikkoja ennen oireiden alkamista. Nämä tiedot viittaavat siihen, että huntingtiiniproteiini, joka sisältää lisääntyneen määrän glutamiinitähteitä, joiden inkluusiot koodaavat trinukleotiditoistoja, tai sen fragmentti, kertyy tumaan ja voi siten heikentää sen solutoimintojen säätelyä.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Huntingtonin taudin oireet

Huntingtonin tautia sairastavien potilaiden ensimmäisten oireiden ilmenemisikää on vaikea määrittää tarkasti, koska tauti ilmenee vähitellen. Persoonallisuuden ja käyttäytymisen muutoksia, lieviä koordinaatiohäiriöitä voi esiintyä monta vuotta ennen selvempien oireiden ilmaantumista. Diagnoosiin mennessä useimmilla potilailla on korealaisia liikkeitä, hienoliikkeiden koordinaatiohäiriöitä ja tahdonalaisten sakkadien hidasta muodostumista. Taudin edetessä kyky organisoida omaa toimintaa heikkenee, muisti heikkenee, puhe vaikeutuu, silmän liikehäiriöt ja koordinoitujen liikkeiden heikentyminen lisääntyvät. Vaikka taudin varhaisvaiheessa lihaksissa ja ryhdissä ei tapahdu muutoksia, sen edetessä voi kehittyä dystonisia asanoita, jotka ajan myötä voivat muuttua hallitsevaksi oireeksi. Myöhemmässä vaiheessa puheesta tulee epäselvää, nielemisestä tulee merkittävästi vaikeaa ja kävelystä tulee mahdotonta. Huntingtonin tauti etenee yleensä 15–20 vuoden aikana. Terminaalivaiheessa potilas on avuton ja tarvitsee jatkuvaa hoitoa. Kuolemaan johtava lopputulos ei liity suoraan perussairauteen, vaan sen komplikaatioihin, esimerkiksi keuhkokuumeeseen.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Huntingtonin taudin dementia

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

ICD-10-koodi

P02.2. Huntingtonin taudissa esiintyvä dementia (G10). 

Dementia kehittyy yhtenä systeemisen degeneratiivisen-atrofisen prosessin ilmentymänä, jossa aivojen striataalijärjestelmä ja muut subkoekaaliset tumakkeet vaurioituvat pääasiassa. Se periytyy autosomaalisesti dominanttisti.

Yleensä tauti ilmenee elämän kolmannella tai neljännellä vuosikymmenellä koreoformisena hyperkineesinä (erityisesti kasvoissa, käsivarsissa, hartioissa, kävelyssä), persoonallisuuden muutoksina (ärtyisät, hysteeriset ja skitsofreniaa muistuttavat persoonallisuushäiriöt), psykoottisina häiriöinä (erityinen masennus, johon liittyy synkkyyttä, alakuloisuutta, dysforiaa; paranoidinen mieliala).

Diagnostiikan kannalta erityisen tärkeää on koreoformisen hyperkineesin, dementian ja perinnöllisen taakan yhdistelmä. Seuraavat pätee erityisesti tähän dementiaan:

• hidas eteneminen (keskimäärin 10–15 vuotta): jäljellä olevan kyvyn huolehtia itsestään ja ilmeisen älyllisen kyvyttömyyden välillä tilanteissa, jotka vaativat tuottavaa henkistä työtä (käsitteellinen ajattelu, uusien asioiden oppiminen);
• henkisen suorituskyvyn voimakas epätasaisuus, joka perustuu potilaan asenteiden karkeisiin huomion häiriöihin ja epävakauteen ("nykivä" ajattelu, samanlainen kuin hyperkinesia);
• korkeampien aivokuoren toimintojen ilmeisten rikkomusten epätyypillisyys;
• käänteinen suhde dementian lisääntymisen ja psykoottisten häiriöiden vaikeusasteen välillä.

Ottaen huomioon psykoottisten (paranoidisten mustasukkaisuuden, vainon) ja dysforisten häiriöiden suuren osuuden taudin kliinisessä kuvassa, hoito suoritetaan käyttämällä erilaisia neuroleptejä, jotka estävät dopamiinireseptoreita (fenotiatsiini- ja butyrofenonijohdannaiset) tai vähentävät dopamiinin määrää kudoksissa (reserpiini).

Käytetään haloperidolia (2–20 mg/vrk), tiapridia (100–600 mg/vrk) enintään kolmen kuukauden ajan, tioridatsiinia (enintään 100 mg/vrk), reserpiiniä (0,25–2 mg/vrk) ja kouristuksia estävää klonatsepaamia (1,5–6 mg/vrk). Nämä lääkkeet auttavat vähentämään hyperkinesiaa, tasoittamaan affektiivista jännitystä ja kompensoimaan persoonallisuushäiriöitä.

Mielenterveyshäiriöiden laitoshoito suoritetaan ottaen huomioon potilaan johtava oireyhtymä, ikä ja yleinen tila. Avohoidossa hoidon periaatteet ovat samat (liikehäiriöiden jatkuva ylläpitohoito, lääkkeen säännöllinen vaihto). Avohoidossa käytetään pienempiä neuroleptiannoksia.

Lievän ja kohtalaisen dementian kuntoutustoimenpiteisiin kuuluvat toimintaterapia, psykoterapia ja kognitiivinen harjoittelu. On välttämätöntä työskennellä perheenjäsenten kanssa ja tarjota psykologista tukea potilasta hoitaville henkilöille. Tärkein sairauksien ehkäisymenetelmä on potilaan lähimpien sukulaisten lääketieteellinen ja geneettinen neuvonta sekä lähete DNA-analyysiin lasten saamisesta päätettäessä.

Ennuste on yleensä epäsuotuisa. Taudin kulku on hitaasti etenevä ja johtaa yleensä kuolemaan 10–15 vuoden kuluessa.

[ 18 ]

Huntingtonin taudin diagnoosi

Diagnoosi perustuu tyypillisiin oireisiin, sukututkimukseen ja geenitesteihin. MRI ja CG paljastavat aivokammioiden suurentumisen taudin myöhäisvaiheessa häntätumakkeen pään surkastumisen vuoksi.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Huntingtonin taudin hoito

Huntingtonin taudin hoito on oireenmukaista. Koreaa ja agitaatiota voidaan osittain lievittää neurolepteillä (esim. klooripromatsiini 25–300 mg suun kautta 3 kertaa päivässä, haloperidoli 5–45 mg suun kautta 2 kertaa päivässä) tai reserpiinillä 0,1 mg suun kautta kerran päivässä. Annosta suurennetaan siedettävään maksimiin (ennen kuin sivuvaikutuksia, kuten uneliaisuutta ja parkinsonismia, ilmenee; reserpiinin tapauksessa hypotensiota). Empiirisen hoidon tavoitteena on vähentää glutamaattiergista signaalinsiirtoa Nmetyyli-O-aspartaattireseptorien kautta ja ylläpitää energiantuotantoa mitokondrioissa. Aivojen GABA-pitoisuuden lisäämiseen tähtäävä hoito on tehotonta.

Geenitestaus ja -neuvonta ovat tärkeitä, koska taudin oireet ilmenevät hedelmällisessä iässä. Positiivinen sukuhistoria omaavat ja testauksesta kiinnostuneet henkilöt ohjataan erikoistuneisiin keskuksiin ottaen huomioon kaikki eettiset ja psykologiset näkökohdat.

Huntingtonin taudin oireenmukainen hoito

Huntingtonin taudin etenemistä ei voida pysäyttää tehokkaalla hoitomenetelmällä. Useita lääketutkimuksia on tehty, mutta merkittävää vaikutusta ei ole saavutettu. Neuroleptejä ja muita dopamiinireseptorin antagonisteja käytetään laajalti mielenterveyshäiriöiden ja tahattomien liikkeiden korjaamiseen Huntingtonin tautia sairastavilla potilailla. Tahattomat liikkeet heijastavat dopaminergisen ja GABAergisen järjestelmän epätasapainoa. Tämän vuoksi neuroleptejä käytetään vähentämään liiallista dopaminergistä aktiivisuutta. Nämä lääkkeet itsessään voivat kuitenkin aiheuttaa merkittäviä kognitiivisia ja ekstrapyramidaalisia sivuvaikutuksia. Lisäksi niiden tehokkuutta ei ole osoitettu, lukuun ottamatta tapauksia, joissa potilaalle kehittyy psykoosia tai agitaatiota. Neuroleptit aiheuttavat tai pahentavat usein nielemisvaikeuksia tai muita liikehäiriöitä. Uudemman sukupolven neuroleptit, kuten risperidoni, klotsapiini ja olantsapiini, voivat olla erityisen hyödyllisiä Huntingtonin taudin hoidossa, koska ne aiheuttavat vähemmän ekstrapyramidaalisia sivuvaikutuksia, mutta voivat vähentää paranoidisia oireita tai lisääntynyttä ärtyneisyyttä.

Tetrabenatsiini ja reserpiini vähentävät myös dopaminergisen järjestelmän aktiivisuutta ja voivat vähentää tahattomien liikkeiden vakavuutta taudin alkuvaiheissa. Nämä lääkkeet voivat kuitenkin aiheuttaa masennusta. Koska sairaus itsessään aiheuttaa usein masennusta, tämä sivuvaikutus rajoittaa merkittävästi reserpiinin ja tetrabenatsiinin käyttöä. Taudin myöhemmissä vaiheissa dopamiinireseptoreita sisältävät solut kuolevat, jolloin dopamiinireseptorien antagonistien teho heikkenee tai häviää.

Neuroleptejä, masennuslääkkeitä ja anksiolyyttejä käytetään psykoosin, masennuksen ja ärtyneisyyden hoitoon Huntingtonin tautia sairastavilla potilailla, mutta niitä tulisi määrätä vain niin kauan kuin potilaalla todella on näitä oireita. Lääkkeet, jotka voivat olla hyödyllisiä taudin yhdessä vaiheessa, voivat muuttua tehottomiksi tai jopa haitallisiksi taudin edetessä.

GABA-reseptoriagonisteja on testattu Huntingtonin tautia sairastavilla potilailla, koska Huntingtonin taudissa on osoitettu GABA-tasojen merkittävää laskua striatumissa sekä GABA-reseptorien yliherkkyyttä sen projektioalueilla. Bentsodiatsepiinit ovat osoittautuneet tehokkaiksi tapauksissa, joissa stressi ja ahdistus pahentavat tahattomia liikkeitä ja kognitiivista heikkenemistä. Näiden lääkkeiden pieniä annoksia tulisi määrätä ei-toivottujen rauhoittavien vaikutusten välttämiseksi. Useimmilla Huntingtonin tautia sairastavilla potilailla mikään lääkkeistä ei johda merkittävään elämänlaadun paranemiseen.

Parkinsonin taudin oireisiin liittyvän Huntingtonin taudin varhaisvaiheessa voidaan kokeilla dopaminergisiä aineita, mutta niiden teho on rajallinen. Lisäksi levodopa voi aiheuttaa tai pahentaa myoklonusta näillä potilailla. Samaan aikaan baklofeeni voi vähentää joidenkin Huntingtonin tautia sairastavien potilaiden jalanjälkien jäykkyyttä.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Huntingtonin taudin ennaltaehkäisevä (neuroprotektiivinen) hoito

Vaikka Huntingtonin taudin geneettinen vika tunnetaan, on edelleen epäselvää, miten se johtaa selektiiviseen hermosolujen rappeutumiseen. On oletettu, että oksidatiivisen stressin ja eksitotoksisuuden vähentämiseen tähtäävät ennaltaehkäisevät hoidot voivat mahdollisesti hidastaa tai pysäyttää taudin etenemisen. Tilanne saattaa olla jossain määrin samanlainen kuin maksan ja solujen välisen rappeuman, jossa geneettinen vika pysyi tuntemattomana monta vuotta, mutta toissijaiseen vaikutukseen, kuparin kertymiseen, tähtäävät ennaltaehkäisevät hoidot "parantuivat". Tässä suhteessa hypoteesi, jonka mukaan Huntingtonin tautiin liittyy energia-aineenvaihdunnan häiriö ja eksitotoksisuuden aiheuttama solukuolema, on herättänyt erityistä huomiota. Itse tauti voi aiheuttaa solukuoleman huntingtiinin N-terminaalisten fragmenttien intranukleaarisen aggregaation vuoksi, mikä häiritsee solu- ja aineenvaihduntatoimintoja. Tämä prosessi voi vaikuttaa joihinkin hermosoluryhmiin enemmän kuin toisiin niiden suuremman herkkyyden vuoksi eksitotoksisille vaurioille. Tässä tapauksessa ennaltaehkäisevä hoito eksitatoristen aminohappojen reseptorien antagonisteilla tai aineilla, jotka estävät vapaiden radikaalien vaurioita, pystyy estämään tai viivästyttämään taudin puhkeamista ja etenemistä. Amyotrofisen lateraaliskleroosin laboratoriomalleissa on osoitettu, että antioksidantit ja reseptoriantagonistit (RAA) pystyvät hidastamaan taudin etenemistä. Samankaltaiset lähestymistavat voivat olla tehokkaita Huntingtonin taudissa. Glutamaattireseptoriantagonistien ja mitokondrioiden elektroninsiirtoketjun kompleksi II:n toimintaa tehostavien aineiden kliiniset tutkimukset ovat parhaillaan käynnissä.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]