Antiretroviraaliset lääkkeet

Potilaan on aloitettava antiretroviraalilääkkeet kliinisten ja laboratoriotutkimusten perusteella.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

Mikä on hydroksiurean rooli?

Hydroksiurea on erittäin mielenkiintoinen, joten tutkimukset arvioivat edelleen mahdollisen roolinsa antiviraalisen terapian avustajana. Hydroksiurea käytettiin osana eri muotojen erittäin tehokkaan antiretroviraalisen hoidon (HAART), erityisesti sellaiset, jotka sisältävät didanosiini (ddl), jonka kanssa se on synergistinen anti-HIV-vaikutus.

Tämä uusi lähestymistapa antiretroviraaliseen terapiaan kehittää hydroksiurea-solun ribonukleotidireduktaasin selektiivisen eston. Ribonukleaasireduktaasin inhibitio vähentää merkittävästi solunsisäisiä dioksiribonukleosiditrifosfaattialustoja. Sellaisenaan, vaikka se ei ole ensisijainen hydroksiurea antiretroviraalinen aine, se estää HIV-replikaatiota epäsuorasti estämällä käänteistranskriptaasin, joka riippuu solunsisäisen dioksiribonukleozidnogo trifosfaatti substraattina.

Jotkut kliiniset tutkimukset osoittavat in vitro ja in vivo -tehokkuus hydroksiurean estää HIV: n replikaation, kun sitä käytetään yhdessä ddl ja muiden nukleosidisten käänteiskopioijaentsyymin estäjien. Tutkimukset viittaavat myös siihen, että kyky rajoittaa hydroksiurean CD4 + T-lymfosyyttien kohdesoluihin voi myös edistää lääkkeen aktiivisuutta in vivo yhdessä antiretroviraalisten.

Alustavat tutkimukset osoittavat, että hydroksiureat sisältävät hoito estävät olennaisesti virusreplikaatiota, jos ne alkavat primäärisen HIV-serokonversion aikana (ks. Alla). Ainakin yksi potilaalla oli pieni ryhmä erittäin alhainen proviruksen säiliö ääreisverenkierrossa, kun niitä käsitellään hydroksiurean, ddl ja proteaasi-inhibiittoreita ja ylläpiti virusmäärä lopettamisen jälkeen HAART. Toisessa ryhmässä raportoitiin, että kaksi potilasta, jotka ottavat vain ddl: n ja hydroksiurean, saivat hoidon lopettamisen jälkeen vetäytymis-oireyhtymän. Kolmas ryhmä kuitenkin havaitsi, että plasman HIV-RNA palasi nopeasti korkean tason HAART-hoidon lopettamisen jälkeen hydrok- syaurean kanssa tai ilman sitä primaarisen HIV-infektion aikana. Kuitenkin yhdellä potilaalla tässä tutkimuksessa oli alle 50 kopiota HIV-RNA: ta ml: ssa plasmaa 46 viikkoa HAART: n lopettamisen jälkeen. Tämä tapaus viittaa siihen, että varhainen hoito voi joskus aiheuttaa HIV-replikaation "remission".

On myös järkevää tutkia hydroksiurean mahdollinen vaikutus HIV-säiliöön potilailla, jotka saavuttivat havaitsemattoman plasman RNA-tason HAART: ssa. Hydroksiurea on suhteellisen pieni molekyyli, joka voi tunkeutua veri-aivoesteen läpi ja kykenee näin ollen myös ylittämään veri-kivesesidoksen.

Lisäksi nämä antiretroviraalisten voi merkittävästi estää osittainen käänteistranskriptioprosessin koko pituudeltaan käänteistranskription, vaihe tarvitaan viruksen integroitumisen isännän genomiin. Jos käänteistranskriptaasi on normaalisti säilytetään joitakin solun varastoja sukuelimiin, samoin kuin muiden solujen altaat, hydroksiurea voi viivyttää käänteisen transkription ja alempi provirusintegraation soluissa sukuelimiin. Tämä hypoteesi viittaa siihen, että hydroksiurea voi olla pääasiallinen ehdokas HIV-provirus-säiliöiden ja replikaatioviruksen kehittymisen tai pysäyttämisen lopettamiseksi.

Viimeaikaisissa tutkimuksissa on arvioitu hydroksiurea, ddl ja proteaasi-inhibiittorit akuutin HIV-infektion aikana. Tämä hoito johti havaitsemattomaan viremiin (kliinisissä tutkimuksissa) ja vähensi huomattavasti latentisti infektoituja CD4 + T-lymfosyyttejä joillakin näistä potilaista. Muut tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että HAART ilman hydroksiureaa HIV-infektiossa sallii myös useimpien potilaiden saavuttaa havaitsemattoman viruksen RNA: n plasmassa ja voi vähentää piilevää T-lymfosyyttisäiliötä. Tämä lähestymistapa, joka käyttää abakaviirin nukleosidianalogia ja mykofenolihapon lymfosyyttien proliferaation inhibiittoria, voi myös muuttaa HIV: n jäljellä olevaa replikaatiota.

Eräs immunoterapian menetelmistä HAART-hoidon keskeyttämisessä on PANDAs-menetelmä, joka sisältää hydroksiuriaa, joka ei aiheuta HIV-mutaatiota, ja se on kompensoiva ddl, sen aiheuttama. Näin seurataan vaiheittaista HAART-hoitoa. Tekijät (Lor F. Et al., 2002) havaitsivat interferonin tason nousun. Tätä toimintatapaa voidaan verrata "terapeuttiseen" rokotteeseen, joka spesifisenä antigeeni indusoi T-soluja.

Autovaktsinatsiya

• potilaat, joilla ei ole hoitoa korkean viruskuorman vuoksi ilman HIV-immuunivastetta
• HAART: n taustalla kynnysarvon alapuolella HIV-taso ei voi edistää erityistä HIV-immuniteettia
• potilaat HAART-hoidon keskeyttämisen aikana voivat lisääntymistehon vuoksi lisätä immuunivastetta
• Panda aiheuttaa spesifisen immuunivasteen, koska HIV-määrä on kynnysarvon yläpuolella, joka voi lisätä soluvälitteistä immuunivastetta, mutta viruskuorma on kynnysarvon alapuolella.

Ei-nukleosidiset käänteistranskriptaasi-inhibiittorit

(NNRTI) on uusin aineiden luokka, joka lopettaa HIV: n replikaation. Nämä antiretroviraaliset lääkeaineet toimivat prosessin samoissa vaiheissa kuin nukleosidi-RT-inhibiittorit, mutta eri tavalla. Ne eivät liity kasvavaan DNA-ketjuun vaan liittävät suoraan käänteistranskriptaaseihin lähellä katalyyttikohtaa, estäen HIV-RNA: n muuntamisen DNA: ksi. Jokaisella tämän luokan lääkkeillä on ainutlaatuinen rakenne, mutta ne kaikki estävät HIV-1: n replikaation yksinään, mutta eivät ole aktiivisia HIV-2: tä vastaan.

Pääasiallinen rajoitus MPIOT monoterapiana, koska nopea kehitys virusresistenssin, voivat muodostaa ristiresistenssiä eri viruksen NNRTI: t (mutta ei nukleosidi- RT: n estäjiä), joka liittyy mutaatioiden RT. NNRTI: t ovat synergistisiä useimpien nukleosidianalogien ja proteaasi-inhibiittoreiden kanssa. Mikä mahdollistaa niiden nopeamman käytön yhdistelmähoidossa.

Tällä hetkellä käytetään kolmea NMIOT-delavirdiiniä, peviapiinia, efavirepiä (stokryp) maailmassa HIV-infektion hoidossa.

Delavirdiini (Rcscriptor, Upjohn) - antiretroviraaliset lääkkeet ovat saatavilla 100 mg: n tableteissa, päivittäinen annos on 1200 mg (400 mg x 3); 51% lääkkeestä erittyy virtsaan, 44% - ulosteet.

Delavirdiini metaboloituu sytokromi P450-entsyymien tukahduta sitä. Koska metabolia monien yleisimpiä lääkeaineita on myös liittyy sytokromi, delavirdiini on selvästi lääkkeen vuorovaikutuksen, esim., Fenobarbitaali, simetidiini, ranitidiini, tsizanrinom et ai. Samanaikainen vastaanotto delavirdiini ja ddl laskea plasman aineena ja toinen, niin delavirdiinin tulisi ottaa tunti ennen tai jälkeen vastaanoton ddl. Sen sijaan, samanaikainen antaminen delavirdiini, indinaviiri tai sakinaviirin ja lisää plasman protsazy inhibiittoreita, on suositeltavaa vähentää annokset näiden aineiden kun sitä käytetään yhdessä delavirdipom. Se ei ole suositeltavaa käyttää yhdessä delavirdiinin rifabutiinin ja rifampiiin.

Delavirdiinin tyypillisin myrkyllisyyden ilmaus on ihottuma.

Nevirapiini (Viramune, Behringer Ingelheim) - annosmuoto - tabletit 200 mg ja suspensio oraalista antamista varten. Nevirapiini yhdistyy suoraan käänteisen trapskriptaanin kanssa, mikä aiheuttaa entsyymin katalyyttisen kohdan tuhoamisen ja estää RNA: n ja DNA: sta riippuvaisen polymeraasiaktiivisuuden. Nevirapiini ei kilpaile nukleosiditrifosfaateista. Antiretroviraaliset lääkeaineet tunkeutuvat kaikkiin elimiin ja kudoksiin, mukaan lukien istukan ja keskushermoston. Se otetaan mukaan järjestelmään: ensimmäiset 14 päivää - 200 mg x kerran päivässä, sitten 200 mg kaksi kertaa päivässä. Sytokromi P450-järjestelmä metaboloituu. Indusoimaan sen entsyymit; 80% aineesta erittyy virtsaan. 10% ulosteet.

On tunnettua, että nevirapiinin ionoterapiaa vastaan muodostuu nopeasti resistenttejä HIV-kantoja, joten on suositeltavaa käyttää näitä antiretroviraalisia lääkkeitä vain kompleksisessa antiretroviruslääkkeessä. On todisteita nevirapiini ddL: n tai AZT / ddl: n yhteisvaikutuksesta lapsilla, joilla on oireinen HIV-infektio. Tutkimuksen tulokset osoittivat, että yhdistelmäterapia oli hyvin vääristynyt, mutta joskus nevirapiinia saaneilla potilailla oli keskeytettävä hoito vaikeiden ihottumien vuoksi. Kliiniset tutkimukset ovat käynnissä, mutta lisätutkimuksia nevirapiinin tehokkuudesta perinataalisen HIV-infektion estämisessä.

Viramune (nevirapiini) on erittäin tehokas sekä primaarisessa että antiretroviraalisessa yhdistelmähoidossa. On erittäin tärkeää, että viramune on erittäin tehokas sekä potilailla, joilla on kehittynyt vastustuskyky proteaasi-inhibiittoreille ja potilaille, joilla on intoleranssia tähän lääkeryhmään. On huomattava, että nämä antiretroviraaliset lääkkeet vähentävät rasvan metabolian normalisoimalla proteaasi-inhibiittoreiden sivuvaikutuksia.

Viramune on hyvin siedetty potilailla, joilla on pitkäaikainen käyttö, käyttökokemusta on yli 7 vuotta:

• Haittavaikutusten vaihteluväli on ennustettavissa.
• Ei vaikuta henkiseen tilaan eikä aiheuta lipodystrofiaa.
• Päivittäinen annos yhdistelmähoidon ylläpitämiseksi on 2 tablettia kerran tai kahdesti päivässä, yksi tabletti.
• Vastaanotto ei riipu elintarvikkeen vastaanotosta ja luonteesta.
• Viramune on erittäin tehokas alkutekijällisessä ja tukevassa antiretroviraalisessa yhdistelmähoidossa lapsilla ja aikuisilla, joilla on sekä alhainen että korkea viruskuorma; on erittäin tehokas ja taloudellisin estää HIV-1-infektion perinataalisen siirron; Se on tehokasta potilailla, joilla on kehittynyt resistenssi proteaasi-inhibiittoreille; ei ole ristiresistenssiä proteaasi-inhibiittoreille ja nukleosidikäänteistranskriptaasi-inhibiittoreille.

Viramune ®: lla on ainutlaatuinen biologinen hyötyosuus - yli 90%; tunkeutuu nopeasti kaikkiin elimiin ja kudoksiin, mukaan lukien istukan, hermoston ja rintamaidon.

Laajoissa mahdollisuuksissa yhdistelmänä järjestelmissä lähes kaikki antiretroviraaliset lääkkeet ja valmisteet opportunististen infektioiden hoitoon.

Tehdyissä tutkimuksissa P.Barreiro et ai., 2000, on arvioinut tehoa ja turvallisuutta siirtyminen proteaasinestäjien nevirapiini potilailla, joilla viruskuorma on vähemmän kuin 50 solua per ml. 138 havaittu potilailla, joilla on ollut viruskuorma ja jotka vastaanotetaan 6 kuukausi hoidon hoito, jotka sisältävät proteaasi-inhibiittorit, 104 siirtyneiden nevirapiini, ja 34 edelleen saada hoitoa entisen. Tekijät päättelivät, että korvaaminen proteaasinestäjien nevirapiinin on turvallinen virologisen kannalta, ja immunologisesti, tarjoaa merkittävän parannuksen elämänlaatuun ja puoli potilaista paranee kehon muodon muutoksia, jotka liittyvät lipodystrofian on 6 kuukausi vastaanoton, vaikka taso lipidihäiriöiden seerumissa pysyy muuttumattomana . Toisessa tutkimuksessa, jonka suoritti RuizL. Et al., 2001, havaitsivat, että PI: n kaltaiset hoito-ohjelmat, mukaan lukien nevirapiini, osoittautuivat tehokkaaksi vaihtoehdoksi potilaille. Kolmoishoidossa perustuu nevirapiinin pääsi hallitsemaan plasman HIV-RNA ja parantaa vastausaikaa 48 viikon seurannan potilaista. Siirtyminen nevirapiinille parani merkittävästi ryhmän A lipidiprofiilia, vaikka ryhmien välillä ei ollut eroa tutkimuksen lopussa.

Nevirapiini on erittäin tehokas ja taloudellinen estää HIV: n pystysuuntainen siirtyminen äidistä sikiöön. Hoidon kustannukset ovat noin 100 kertaa halvempia kuin muut hoito-ohjelmat (ks. Alla). Samanaikaisesti HIV-lähetyksen taajuus vähenee 3-4 kertaa. Näillä antiretroviraalisilla lääkkeillä ei ole ristiresistenssiä proteaasi-inhibiittoreiden ja nukleosidianalogien kanssa, ja ne ovat hyvin siedettyjä pitkäaikaiseen käyttöön.

Vuorovaikutus nevirapiinin nukleosidianalogien (AZT, didanosiini tai hividom) ja proteaasi-inhibiittoreita (sakinaviiri ja indinaviiri) ei vaadi korjausta annostuskuuria.

Nevirapiinin ja proteaasi-inhibiittoreiden yhdistelmällä on välttämätöntä käyttää oraalisia ehkäisyvalmisteita, rifabutiinia, rifampisiinia, näiden aineiden plasmapitoisuuksia ja huolellista seurantaa.

Retroviruksista ja opportunistisista infektioista (San Francisco, 2000) pidetyssä seitsemännessä konferenssissa kerrottiin, onko yhdistelmä nevirapiinia yhdistettävä Combivirin kanssa. Combivir / nevirapiinin on osoitettu olevan huomattavasti suurempi aktiivisuus kuin yhdistelmävalmisteella, joka sisältää combiviria ja nelfinaviiria. Potilaat, jotka saivat virovirin ja nevirapiinin yhdistelmän yhdistelmää, kuuden kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta, viruskuormitustaso heikkeni huomattavasti, jopa havaittavaksi ja CD-solujen taso kasvoi. Tässä tapauksessa potilaita määrättiin hoitamaan alustava viruskuorma yli 1500 kopiolla RNA: ta ml: ssa ml ennen aidsin kehittymistä. On huomattava, että 39% hoidetuista oli injektoitavia huumeidenkäyttäjiä eikä ollut saanut antiretrovirushoitoa ennen tätä hoitoa. Verrattuna potilaisiin, jotka saivat kombinaatiota nelfinaviiria, potilailla nevirapiini + combivirin yhdistelmä antoi harvemmin sivuvaikutuksia ja harvoin joutui perumaan sen paremmasta siedettävyydestä johtuen. Kuitenkin yleisesti hyväksyttyjen tietojen mukaan nelfinaviirilla, nevirapiinilla on vähemmän voimakasta haittavaikutuksia. Tästä syystä on mahdollista suositella 2 vaihtoehtoista tai peräkkäistä järjestelmää.

Muiden NNRTI ovat alle kliinisessä kokeessa nihlovirid - antiretroviraalisten ei-kilpailevia inhibiittoreita HIV-1, ovat ainutlaatuisia rakenteeltaan, on sama kaikille NNRTI vaikutusmekanismi, tunnettu siitä, että nopea virusresistenssin kehitystä.

DuPont-Merk Company on kehittänyt uuden ei-nukleosidinen käänteiskopioijaentsyymin estäjä efavirentsi (Efavirenz, Sustiva, DMP-266, Sustiva), jolla on pitkä puoliintumisaika (40-55 tuntia), sen yhteydessä, mitä on mahdollista kerta-annoksena annos 600 Mr / syt ( AIDS Clinical Care, 1998). Nykyisin efavirentsi on hyväksytty käytettäväksi Venäjällä.

Nämä antiretroviraaliset lääkkeet otettiin käyttöön vuonna 1998. Yhdessä kahden käänteiskopioijaentsyymin estäjän kanssa efavirentsi oli tehokkaampi kuin proteaasi-inhibiittorit ja nevirapiini. Efavirentsi on nopeampi ja pidempi estää HIV: n jopa 144 viikkoa.

Efavirentsin käytön etu ennen muita lääkkeitä on sen pitkä puoliintumisaika (48 tuntia). Efavirentsi on hyvin siedetty. Ensimmäinen sivuvaikutus keskushermostoon pienenee huomattavasti ensimmäisten hoitoviikkojen jälkeen. J. Van Lunzen (2002) tarjoaa uudenlaisen lääkeaineen 600 mg: n yhdeksi tabletiksi, joka otetaan kerran päivässä, eikä 3 tablettia 200 mg: aan. Tämä helpottaa vastaanottoa ja pienentää huomiotta jättämisen tekijää, mikä parantaa hoidon noudattamista.

Erikoistutkimuksessa (Montana-kokeessa ANRS 091) ehdotetaan yhdistelmänä uutta lääkettä emitrisitabiini (emitrisitabiini) 200 mg, ddl -400 mg ja 600 mg efavirentsia kerran. Kaikki lääkkeet annetaan ennen nukkumaanmenoa. 95%: lla potilaista 48 viikon kuluttua viruksen kuormituksen taso laski ja CD4-T-lymfosyyttien taso kasvoi 209 solulla.

Kotimaiset antiretroviraaliset lääkkeet

Kotimaan atsidotymidiiniä (timazid) tuotetaan kapseleita oli 0,1 g, ja sitä suositellaan käytettäväksi tilanteissa, joissa esitetyssä sovelluksessa regrovira, AZT (Glaxo Wellcome). Yksi tehokkaita lääkkeitä on kotimainen phosphazide, joka on antanut "Association AZT" kauppanimellä Nikavir (5'-H-fosfonaatin natriumsuolan atsidotymidiini), 0,2 g: n tablettien Nikavir koskee luokkaa HIV: n käänteistranskriptaasin inhibiittorit. Antiretroviraalisia lääkkeitä suojaavat paitsi venäläiset myös ulkomaiset patentit.

Nikavir samanlainen käytetään yleisesti HIV-infektion hoitoon atsidotymidiinillä (Timazid, Retrovir) niiden kemiallinen rakenne, toimintamekanismi, antiviraalista aktiivisuutta, kuitenkin, paljon vähemmän myrkyllisiä runkoon (6-8 kertaa), ja on pidentynyt vaikutus, ts pidempään pysyy veressä terapeuttisessa konsentraatiossa, mikä mahdollistaa sen antamisen kuvion kerran päivässä.

Prekliinisten tutkimusten vaiheessa osoitettiin myös, että nicavirin hyötyosuus ja bioekvivalentti ovat verrattavissa atsidotiimiiniin: sillä ei ole mutageenista. DNA-haitallinen, karsinogeeninen ja allergialähtävä vaikutus. Haittavaikutuksia sikiön kehittymiseen raskauden aikana havaittiin vain käyttämällä 20-kertaisia terapeuttisia viiniköynnöksiä (10-kertaisia terapeuttisia annoksia ei havaittu).

Testien tulokset osoittivat nicaviirin suurta terapeuttista tehokkuutta potilailla, jotka käyttivät antiretroviruslääkkeitä sekä monoterapiassa että yhdistelmähoidossa. CD4-lymfosyyttien pitoisuuden nousu keskimäärin 2-3 kertaa, HIV-RNA: n mediaaniarvon aleneminen (viruskuorma) oli 3-4 kertaa suurempi (yli 0,5 log / l suurimmalla osalla potilaista (73,2% ), joka otti nicaviirin. Positiivinen terapeuttinen vaikutus (immuunitilan palauttaminen ja opportunististen sairauksien kehittymisvaaran pienentäminen) oli stabiili kaikissa tutkituissa päivittäisissä annoksissa: 0,4 g - 1,2 g 2-3 annoksella.

Normaalina suositellaan niacaviirin annostusta 0,4 g: aan kahdesti päivässä. Lapsille: 0,01-0,02 g painokiloa kohti kahdessa jaettuna annoksella. On suositeltavaa ottaa antiretroviraalilääkkeet ennen aterioita ja juoda lasillisella vedellä. Keskushermostossa leesioita, retrovirus- lääkettä, jota annetaan päivittäisenä annoksena 1,2 g Kun ilmaistaan haittavaikutuksia (epätodennäköistä), päivittäinen annos vähennetään 0,4 g aikuisille ja 0,005 grammaa painokiloa lapsilla. Hoitokurssi - rajoittamaton, tarvittaessa jatkuva kurssi vähintään kolme kuukautta.

Niciviri sietää hyvin aikuisten lisäksi myös lapset. Yhteistä muiden antiretroviraalisten lääkkeiden sivuvaikutuksia, kuten pahoinvointi, oksentelu, päänsärky, ripuli, lihassärky, anemia, trombosytopenia, neutropenia tuskin havaittu potilailla koko kaudella hakemuksen Nikavir. Lisäksi tutkimustulokset osoittavat mahdollisuutta hakea Nikavir potilaille hoidon aikana aiemmin laaditut intoleranssi AZT (Retrovir timazida). Pitkäaikaisen (yli vuoden) maahantulon vastustaminen nicaviirille ei lisääntynyt. Lääkkeen alhainen toksisuus avaa mahdollisuuden käyttää sitä ehkäisevänä aineena HIV-infektion riskiin.

Ottaen huomioon edellä esitetty, on syytä uskoa Nikavir lupaavia lääke HIV-infektion hoitoon, joilla on merkittäviä etuja verrattuna vastaaviin lääkkeitä käytetään tällä hetkellä maailmassa kliinisiä käytäntöjä ja luomaan Nikavir - kiistaton saavutus kansallisten tiedettä ja teknologiaa.

Kotimaan antiretroviraalilääkkeet "Nikavir" 2-3 kertaa halvempaa ulkomaisia ( «Retrovirin», «Abakaviiria». «Epivir-» Glaxo Wellcome pvm, «Videx», «Zerit» Bristol-Myers Squit Corn ja muut).

Tulokset soveltaminen Nikavir kolmen komponentin antiretroviraalisen yhdistelmähoidon kanssa käänteiskopioijaentsyymin estäjien: Nikavir, Videx ja ei-nukleosidi-inhibiittori VIRAMUNEn 25 aikuisilla potilailla osoittautui erittäin tehokas ja ei liittynyt mitään sivuvaikutuksia. Viime vuosina antiretroviraalisten lääkkeiden määrä kasvaa jatkuvasti, HIV-positiivisten yksilöiden hoito on monimutkaista ja jatkuu parantuneen. Kun retrovirushoito erottaa potilaat, joilla on oireeton ja oireellinen HI-virus, ja joukossa jälkimmäinen - niiden henkilöiden, joilla on edennyt sairaus. Erikseen katsotaan lähestymistapoja antiretrovirushoidon akuutin vaiheen sairauden, sekä perusperiaatteita vaihdettaisiin tai tehottomia niiden yksittäisiä komponentteja.

[8], [9], [10], [11], [12],

Nukleosidien käänteistranskriptaasin - analogien estäjät

Nukleosidianalogeilla on luonnollisten nukleosidien, tymidiinin, sytidiinin, adenosiinin tai guanosiinin hiukan muuttunut rakenne. Solunsisäisesti solun entsyymit näiden antiretroviraalisten muunnetaan aktiiviseksi trifosfaatiksi, joka virheellisesti HIV: n käänteistranskriptaasin sijasta käytetään luonnollisen nukleosiditrifosfaattien DNA-ketjun pidentymisen. Kuitenkin, rakenteellisia eroja luonnon nukleosidit ja analogit tekevät mahdottomaksi liittymistä seuraava nukleotidi kasvavilla viruksen DNA-ketju, joka johtaa sen päättymistä.

Antiviraalisten aineiden monimutkaiseen antiretroviraaliseen lääkeaineeseen on tutkittu atsidotymidiini.

AZT (3'-atsido-2'3' dideoksitimidin, AZT, tsidovudiini, Retrovir, Glaxo-SmithKlein) - synteettinen antiretroviraalisten lääkkeiden analogit luonnon nukleosidin tymidiinin - on ehdotettu potilailla, joilla on HIV-infektion 1985 ja pitkään oli yksi tehokkaimmista antiviraalisista aineista.

Venäjällä AZT on kaupallisesti saatavilla tymatsidina. Toinen kotimainen nukleosidianalogifosfatidi on myös atsidoti- midiinin johdannainen, se on myös hyväksytty laajaan käyttöön.

Solun sisällä AZT fosforyloidaan, jolloin siitä tulee aktiivinen metaboliitti AZT-trifosfaatti, joka kilpirajoitteisesti estää tymidiinin lisäämisen kasvavaan DNA-ketjuun, jota RT suorittaa. Korvaamalla tymidiinitrifosfaatti AZT-trifosfaatti estää seuraavan nukleotidin lisäämisen DNA-juosteeseen, koska sen 3'-atsidoryhmä ei voi muodostaa fosfodiesterisidosta.

AZT on HIV-1: n ja HIV-2-replikaation valikoiva inhibiittori CD4-T-lymfosyyteissä, makrofageissa, monosyytteissä ja kyky tunkeutua keskushermostoon veri-aivoesteen kautta.

AZT: ää suositellaan kaikkien HIV-positiivisten aikuisten ja nuorten hoidossa, joiden C04-lymfosyyttien määrä on alle 500 / mm3, samoin kuin HIV-infektioita sairastavilla lapsilla. Viime vuosina AZT: tä käytetään laajalti perinataalisen HIV-infektion kemoprofylaksia varten.

Nämä antiretroviraaliset lääkkeet imeytyvät hyvin suun kautta (jopa 60%). Solun puoliintumisaika on noin 3 tuntia. Kokemus on osoittanut, että optimaalinen annos aikuisille on 600 mg päivässä 200 mg x 3 kertaa tai 300 mg x 2 kertaa päivässä, mutta HIV-infektion vaiheesta riippuen siedettävyys voidaan pienentää 300 mg: aan / d. Useimpien eurooppalaisten tutkijoiden mukaan AZT 500 mg: n annosta päivässä voidaan myös pitää optimaalisena. AZT erittyy munuaisissa, joten potilailla, joilla on krooninen munuaisten vajaatoiminta, annoksia tulee pienentää.

Lapset saavat antiretroviraalilääkkeitä 90-180 mg / m2 kehon pinta-alasta 6 tunnin välein.

Tutkimuksemme ovat osoittaneet, että AZT selvästi hidastumassa HI-viruksen ja etenemisen HIV-infektion potilailla, joilla on oireeton ja oireellinen HI-virus ja parantaa elämänlaatua, vähentää vakavuutta opportunistisia infektioita, ja neurologiset häiriöt. Tässä tapauksessa keho lisää CD4-T-solujen lukumäärää ja vähentää viruskuorman määrää.

AZT: n haittavaikutukset liittyvät pääasiassa tarpeeseen käyttää suuria annoksia ja toksisuutta luuytimeen. Niistä on anemia, leukopenia ja muut oireet - väsymys, ihottumat, päänsärky, myopatiat, pahoinvointi, unettomuus.

AZT: n resistenssi muodostuu suurimmalle osalle potilaista, joilla on pitkäaikainen pääsy (yli 6 kuukautta). Vastustuskykyisten kantojen tuotannon vähentämiseksi suositellaan AZT: n käyttöä yhdessä muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa.

Tällä hetkellä yhdessä AZT: n hoidossa HIV-infektion käyttää muiden nukleosidianalogien ja antiretroviruslääkkeet - ddl, tsalsitabiini, stavudiini, lamivudiini, abakaviiri ja Combivir.

Didanosiini (2', 3'-dideoksi-inosiini, ddl, Videx, Bristol-Myers Squibb) - synteettinen antiretroviraalisten lääkeaineiden, nukleosidianalogit puriini- deoksiadenosiinin oli toinen antiretroviraalisen aineen hyväksytty HIV-infektion 1991 vuosi.

Soluihin tunkeutumisen jälkeen didanosiini muunnetaan soluentsyymien kautta aktiiviseksi dideoksiadenosiinitrifosfaatiksi, jolla on voimakas anti-HIV-1 ja anti-HIV-2-aktiivisuus.

Aluksi ddl: tä käytettiin aikuispotilailla, joilla oli oireinen HIV-infektio yhdessä AZT-hoidon kanssa, joka aloitettiin aikaisemmin, myöhemmin sitä käytettiin yhdistelmänä muiden antiviraalisten aineiden kanssa sekä monoterapiana. Suositellut annokset aikuisille: yli 60 kg painokiloa - 200 mgx2 kertaa päivässä, alle 60- 125 mg x 2 kertaa päivässä, lapsille 90-150 mg / m2 kehon pinta 12 tunnin välein.

Tällä hetkellä ddl (vidix) ehdotetaan määrittävän kerran päivässä 400 mg aikuisille ja 180-240 mg / kg päivässä lapsille.

Ensimmäisen aloitetun ddl-monoterapian tehokkuus HIV-infektiolla on suunnilleen sama kuin AZT-monoterapia. Kuitenkin, Spruance SL et ai. Potilailla, jotka saivat AZT-monoterapiaa, siirtyminen ddl-monoterapiaan oli tehokkaampaa kuin AZT: n jatkuva käyttö. Englund J. Et ai., Ddl, mukaan joko yksinään tai yhdessä AZT: n kanssa. Oli tehokkaampi kuin yksi AZT HIV-infektion hoidossa lapsilla.

On olemassa näyttöä siitä, että in vitro didanosiinin (ja sytidiinianalogien - tsalsitabiini, ja lamivudiini) Lisää aktiivinen ei-aktivoitu perifeerisen veren mononukleaarisia soluja kuin aktivoitujen solujen, toisin kuin AZT ja stavudiinin, siksi tehokkaan käytön yhdistelmiä.

DDL: n vakavimmat haittavaikutukset ovat haimatulehdus, jopa haimasyövän ja halkeamman lopputuloksen kehittymiseen asti, samoin kuin ääreisneuropatiat, niiden taajuus kasvaa annoksen suurentamiseksi. Muita negatiivisia ilmenemismuotoja ovat munuaisten toimintahäiriöt, muutokset maksatustesteissä. Näiden oireiden, kuten pahoinvoinnin, vatsakivun, lisääntyneen amylaasin tai lipaasin ilmaantuminen ovat merkkejä taukotilaan ddl-hoidossa, ennen kuin haimatulehdus jätetään pois.

Antiretroviraalisia lääkkeitä kuten dapsonia, ketokonatsolia tulisi ottaa 2 tuntia ennen ddl: tä, koska ddL-tabletit voivat estää dapsonin ja ketokonatsolin mahalaukun imeytymistä. Varovaisuutta on noudatettava, kun yhdistetään oraalinen gansikloviiri ddl: n kanssa, koska tämä lisää pankreatiitin riskiä.

DLL-resistenttien HIV-kantojen kehittymistä esiintyy pitkäaikaisessa käytössä. Tutkimukset ovat osoittaneet, että yhdistelmä ddl / AZT ei estänyt syntyminen Virusresistenssin (scrip Maailman Pharmaceutical News, 1998), asnizhenie herkkyys AZT kehittyy yhtä usein potilailla, joita hoidettiin AZT-hoidon tai yhdistelmää A3T / ddl.

DDC (2', Z'-dideoksisytidiini, ddC, HIVID, Hoffmann-La Roche) - pyrimidiini sytidiinin nukleosidianalogi, jossa hydroksyyliryhmä korvataan zu kanta vetyatomi. Sen jälkeen, kun se on muuttunut aktiiviseksi 5'-trifosfaatiksi solukalisaattien vaikutuksesta, siitä tulee käänteistranskriptaasin kilpaileva estäjä.

DDC on hyväksytty käytettäväksi yhdessä AZT aikaisemmin hoidettu retrovirushoito sekä AZT monoterapiana korvaavan potilailla, joilla on edennyt HIV-infektio tai intolerantteja AZT. Tutkimukset ovat osoittaneet, että yhdistelmä tsalsitabiini ja tsidovudiini merkittävästi lisääntynyt pitoisuus CD4 + -solujen enemmän kuin 50% lähtötasosta, vähentynyt taajuus todetaan määritellä diagnoosin aidsin ja kuoleman käsittelemättömien HIV-infektoituneilla potilailla ja potilailla, jotka saivat antiviraalista terapiaa. Hoidon kesto oli keskimäärin 143 viikkoa (AIDS Clinical Trials Group Study Team, 1996).

Vaikka laajat kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet hyvää terapeuttista vaikutusta yhdistettynä ddC: n ja AZT: n kanssa, on kuitenkin suositeltavaa käyttää ddC: tä kolminkertaisessa hoidossa, mukaan lukien proteaasi-inhibiittori.

Suositeltu annos aikuisille ja nuorille on 0,75 mg x 3 kertaa päivässä, alle 13-vuotiaat lapset 0,005-0,01 mg / kg joka 8. Tunti.

Usein haittavaikutukset ovat päänsärky, heikkous, ruoansulatuskanavan häiriöt. Näillä antiretroviraalisilla lääkkeillä on tyypillisimmät komplikaatiot - perifeeriset neuropatiat, joita esiintyy potilailla, joilla on kehittynyt HIV-infektio, noin 1/3 tapauksista. 1%: lla ihmisistä, jotka saavat ddC: tä, kehittää haimatulehdusta. Harvoin havaitut komplikaatiot - maksan steatosis, suun tai ruokatorven haavaumat, kardiomyopatia.

Huumeiden vuorovaikutus: yhdistettyä käyttöä tiettyjen lääkeaineiden ddC (. Kloramfenikolia, dapsoni, didanosiini, isoniatsidi, metronidatsoli, ribaviriini, vinkristiini jne.) Riskiä perifeeriset neuropatiat. Laskimonsisäinen pentamidiinin antaminen voi aiheuttaa haimatulehduksen, joten sen käyttöä ei suositella samanaikaisesti ddC: n kanssa.

Resistenssi ddC: lle kehittyy noin yhden vuoden hoidossa. Jakaminen ddC: n ja AZT: n kanssa ei estä resistenssin kehittymistä. Ristiresistenssi on mahdollinen muiden nukleosidianalogien (ddl, d4T, ZTS) kanssa (AmFAR: n AIDS / HIV-hoito -hakemisto, 1997).

Stavudip (2'3'-didehydro-2', 3'-deoksitymidiini, d4T, Zerit, Bristol-Myers Squibb) - antiretroviraalisten nukleozidatimidina luonnolliset analogit,. Se on aktiivinen HIV-1: tä ja HIV-2: tä vastaan. Stavudiini, stavudiini-fosforyloitu 5'-trifosfaatti käyttäen solun kinaasit ja estävät viruksen replikaatiota kahdella tavalla: estämällä käänteistranskriptaasin ja DNA on muodostettu katkaisemalla piiri.

Ei ole suositeltavaa käyttää stavudiinia yhdessä tsidovudiinin (AZT), t: n kanssa. He kilpailevat samoista soluentsyymeistä. Zeeeriä voidaan kuitenkin käyttää onnistuneesti tapauksissa, joissa tsidovudiinihoitoa ei ole osoitettu tai se on vaihdettava. Stavudiinin terapeuttinen vaikutus paranee, kun sitä annetaan yhdessä didanosiinin, lamivudiinin ja proteaasi-inhibiittoreiden kanssa. Zeritillä on kyky tunkeutua keskushermostoon, estäen HIV-dementian kehittymisen.

Aikuisille ja nuorille annettavat annokset: yli 60 kg painoa -40 mg x 2 kertaa päivässä, 30-60 kg painoa -30 mg x 2 kertaa päivässä.

Viime aikoina nämä antiretroviraaliset lääkkeet on hyväksytty käytettäväksi HIV-infektiossa lapsilla annoksella 1 mg / kg kehoa 12 tunnin välein alle 30 kg: n painoisella lapsella.

Nollakohdan sivuvaikutusten joukossa esiintyy unia, ihottumia, päänsärkyä, ruoansulatuskanavan häiriöitä. Harvinainen, mutta vakavin toksisuuden ilmaus on annoksesta riippuva perifeerinen neuropatia. Joskus maksaentsyymien taso kasvaa.

D4T - resistenssin esiintyminen oli harvinaista.

FDA hyväksyi Zeritin ja videixin HIV-infektion ensilinjan hoitona.

S. Moreno (2002) mukaan d4T-resistenssi kehittyy hitaammin kuin AZT. Tällä hetkellä on kolme pääasiallista sivuvaikutusta, jotka liittyvät huonontuneeseen lipidimetaboliaan: lipoatrofia. Lipodystrofia ja lipohypertrofia. Eräässä tutkimuksessa oli merkittäviä eroja d4T: n ja AZT: n välillä lipoatrofiaa sairastavilla potilailla, mutta ilman hypertrofiaa, toinen tutkimus osoitti samanlaisen lipodystrofian esiintyvyyden d4T: n ja AZT: n hoidossa. D4T-muoto, joka ottaa 1 kertaa päivässä (100 mg tablettia kohden) (zerit PRC), on kätevä ja se on optimaalinen tarttuvuuteen ja voi parantaa kliinisiä tuloksia.

Hiv-tartunnasta on vuodesta 1995 lähtien käytetty lamivudiinia (2 ', 3'-dideoksi-3'-taacitidiinia, ZTS, epivir; GlaxoSmithKline). Solunsisäisesti nämä antiretroviraaliset lääkkeet fosforyloidaan aktiiviseksi 5'-trifosfaatiksi, jonka puoliintumisaika on 10,5-15,5 tuntia solusta. Aktiivinen L-TP kilpailee luonnollisen deoksisytidiinitrifosfaatin kanssa kiinnittymällä proviraalisen DNA: n kasvavaan säikeeseen estäen näin HIV-OV: n.

Antiretroviraalisten lääkkeiden joilla on korkea oraalinen biologinen hyötyosuus (86%), munuaiset näytetään, saivat 150 mg kahdesti päivässä (aikuisilla ja yli 50 kg), alle 13 vuosi määritetty 4 mg / kg kehon painosta aina 12 tunnin aikana.

Lamivudiinin ja retrovirian synergisyys on todettu. Kun yhdistelmähoito viivästyy, kemoterapiaan resistenttien HIV-kantojen syntyminen. Hyvä antiviraalinen vaikutus havaittiin myös käytettäessä ZTS: ää yhdessä d4T: n ja proteaasi-inhibiittoreiden kanssa. Lamivudiini on käytetty menestyksellisesti hoidettaessa ei vain HIV: n vaan myös kroonisen hepatiitti B etuna lamivudiinin verrattuna muihin käänteiskopioijaentsyymin estäjät on mahdollisuus käyttää 2 kertaa päivässä, mikä helpottaa suuresti yhdistelmähoitoa.

AZT / ZTS: n ja AZT / ZTS: n / indinaviirin yhdistelmän käyttöä lasten HIV-infektiossa tutkitaan.

Lamivudiinin toksisuus on vähäinen. Kun hänet on otettu, voidaan havaita oireita kuten päänsärky, pahoinvointi, ripuli, neuropatia, neutropenia, anemia.

On tunnettua, että resistenssi ZTS: lle muodostui potilailla, jotka käyttivät antiretroviruslääkkeitä yli 12 viikon ajan.

GlaxoSmithKline Yritys tuottaa myös kombinirovannnye antiretroviraalisten - Combivirista, tabletti, joka käsittää kaksi nukleosidianalogi-Retrovir (tsidovudiini) - 300 mg ja Epivir (lamivudiini) - 150 mg. Combivir otetaan 1 välilehdelle. Kahdesti vuorokaudessa, mikä suurentaa huomattavasti yhdistelmähoidon toimintaa. Retroviruslääkkeet hyvin yhdessä muiden lääkkeiden ja toimimaan mahdollisimman tukahduttava ominaisuuksia kolmoishoitotutkimuksessa suositellaan HIV-positiivisten potilaiden Virushoidon aloittamisen tai jo saavat muita antiretroviraalilääkkeet. Combivir hidastaa hitaasti HIV-taudin etenemistä ja vähentää kuolleisuutta.

Yleisimmät sivuvaikutukset Combivirista ovat päänsärky (35%), pahoinvointi (33%), väsymys / huonovointisuus (27%), nenän merkit ja oireet (20%), sekä oireita, jotka liittyvät suoraan sen jäsen tsidovudiinin, kuten kuten neutropenia, anemia, pitkittynyt käyttö - myopatia.

Combiviria ei suositella alle 12-vuotiaille lapsille, potilaille, jotka painavat alle 110 kg (noin 50 kg), potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta.

AZT (Retrovir), HIVID (DDC), didanosiini (ddl), lamivudiini (Epivirin), stavudiini (Zerit), Combivir, hyväksytty käytettäväksi maassamme.

Tällä hetkellä on tutkittu kliinisesti toista uutta nukleosidianalogien ryhmästä, abakaviiria.

Abakaviiri, tai Ziagenin (GlaxoSmithKline) - antiretroviraalisten lääkkeiden analogit guanosiini luonnollinen, on ainutlaatuinen tapa solunsisäisen fosforylaation, joka erottaa sen aiemmista nukleosidianalogeja. Se otetaan 300 mg x 2 kertaa päivässä. Onko hyvää hyötyosuutta otettaessa suun kautta, pystyy tunkeutumaan keskushermostoon.

Tutkimuksissa on havaittu, että abakaviiri monoterapia merkittävästi vähensi viruskuormaa, ja yhdessä AZT: n ja ZTS, ja proteaasi-inhibiittoria (ritonaviiri, indinaviiri, Fortovasea, nelfinaviiri, amprenaviiri) tasot tuli virusmäärä. Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että potilaat ddl - tai d4T - hoitoa paremmin vastaamaan lisäämällä abakaviirin kuin AZT: tä saavien tai AZT / CCTV.

Abakaviirin hyväksyttävyys on yleensä hyvä. Haettaessa joskus esiintynyt allergisia reaktioita (2-5%), neutropenia, ihottuma, pahoinvointi, päänsärky ja vatsakipu, ripuli, mutta väärään aikaan tunnistettu yliherkkyysreaktioita voi johtaa vakaviin seurauksiin tai jopa potilaan kuolemaan. Suoritetut kliiniset tutkimukset eivät paljastaneet abakaviirin vuorovaikutusta muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa.

Abakaviirin monoterapiana 12-24 viikkoa oli merkitty harvoissa tapauksissa muodostumista resistenttien HIV-kantojen, mutta AZT-hoito tai terapia ZTS voi aiheuttaa ristiresistenssiä abakaviirin.

Adefoviiriresistenssiin dipivoksiilin (Preveon, Gilead Sciences) - ensimmäinen antiretroviraalisten nukleotidianalogi, joka jo sisältää sen koostumus monofosfaatin ryhmä (adenosiinimonofosfaatin), joka helpottaa edelleen vaiheet fosforylaation, mikä tekee siitä aktiivinen laajaa kirjoa vastaan soluja, erityisesti levossa. Adefoviiri on pitkä puoliintumisaika solussa, joka mahdollistaa käytön antiretroviraalisten lääkkeiden kerran päivässä annoksena 1200 mg. Se erittyy munuaisissa. Adefoviirin ja muiden viruslääkkeiden välisiä yhteisvaikutuksia ei ole tähän mennessä tutkittu. Havaittiin, että Adefoviirin on aktiivinen muita virusten aineita, kuten hepatiitti B-virus, ja sytomegaloviruksen (CMV), mikä tekee siitä lupaavia käytettäväksi HIV-potilailla, joilla on virushepatiitti B ja CMV-infektio.

Uusi retroviruslääkkeet Trizivir- yhtiö GlaxoSmithKline kehittyneet ja valmiita kliiniseen testaukseen, joka käsittää 300 mgretrovira, Epivir 150 mg tai 300 mg abakaviiria, suositellaan käytettäväksi Taulukko 1. 2 kertaa päivässä.

Yksi tehokkaimmista nukleosidista käänteiskopioijaentsyymin inhibiittoreista, abakaviiri, osaksi yhdisteestä pystyy ratkaisemaan resistenssin muodostumisen retrovirukselle ja epivirille.

Kokemus yhdistelmillä kahden nukleosidianalogin osoitti, että yleisesti yhdistetty nukleosidin yhdistelmähoito (AZT / ddl, AZT / ddC tai AZT / PTE) on tehokkaampi kuin mono AZT- tai ddl-hoito, mutta nukleosidianalogien haittoja: käänteinen granskriptaza HIV mutatoi nopeasti, ja tulee epäherkkiä lääkkeille, jotka ovat puolestaan voi aiheuttaa haittavaikutuksia, joten on tarpeen käyttää nukleosidiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät, joilla on HIV-inhibiittorit muiden entsyymien, erityisesti, proteaasi-inhibiittorit.