Proteaasin estäjät

Proteaasinestäjät ovat rakenteellisesti heterogeeninen viruslääkkeiden luokka, jotka toisin kuin käänteiskopioijaentsyymin estäjät, vaikuttavat HIV:n lisääntymisen viimeisessä vaiheessa.

Viruksen proteaasi aktivoituu virionin lisääntymisvaiheessa. Aspartaattiproteaasi toimii kuin sakset leikkaamalla proteiinisuikaleita kypsiksi viruspartikkeleiksi, jotka sitten vapautuvat tartunnan saaneesta HIV:tä lisääntyvästä solusta. Proteaasin estäjät sitoutuvat entsyymin aktiiviseen kohtaan estäen täysimittaisten viruspartikkelien muodostumisen, jotka kykenevät tartuttamaan muita soluja.

Tätä antiretroviraalista lääkeainetta pidetään tällä hetkellä aktiivisimpana HIV-infektiota vastaan. Näillä lääkkeillä hoito johtaa infektion sijaismerkkiaineiden positiiviseen dynamiikkaan (CO4+-solujen määrän kasvu ja viruksen pitoisuuden lasku veressä eli viruskuorman lasku), ja lisäksi niiden käyttö antaa potilaille kliinisiä etuja – vähentää kuolleisuutta ja AIDS-diagnoosin määräävien kliinisten tilojen esiintymistiheyttä. Proteaasinestäjillä on antiviraalista aktiivisuutta sekä lymfosyyteissä että monosyyttisoluissa. Niiden etuna on niiden aktiivisuus tsidovudiinille resistenttejä HIV-isolaatteja vastaan. Antiviraalisen vaikutuksen aikaansaamiseksi proteaasinestäjät, toisin kuin nukleosidianalogit, eivät vaadi solunsisäistä metaboliaa, joten ne säilyttävät pitkäaikaisen vaikutuksen kroonisesti infektoituneissa soluissa.

Tällä hetkellä maailmassa käytetään neljää HIV-proteaasinestäjää: sakinaviiria (Invirase), indinaviiria (Crixivan), nelfinaviiria (Viracept) ja ritonaviiri (Norvir).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Sakinaviiri

Sakinaviiri (Invirase; Hoffmann La-Roche) oli ensimmäinen HIV-infektion hoitoon hyväksytty proteaasinestäjä, ja se on niistä tehokkain. Se estää synsytiumin muodostumista in vitro ja parantaa antigeeniä kantavien dendriittisolujen toimintaa, mikä viittaa siihen, että lääke saattaa palauttaa immuunijärjestelmän tilan.

Sakinaviiri metaboloituu sytokromi P450 -entsyymijärjestelmän kautta. Tämän järjestelmän entsyymien indusoijat, samoin kuin rifampisiini, estävät aktiivisuutta. Sakinaviirilla on voimakas antiviraalinen aktiivisuus yhdessä AZT:n, tsalsitabiinin (ddC) sekä lamivudiinin ja stavudiinin kanssa. Se on tehokas ja hyvin siedetty sekä hoidon aloittavilla potilailla että niillä, jotka ovat jo saaneet nukleosidianalogeja. On osoitettu, että sakinaviirin, tsidovudiinin ja tsalsitabiinin yhdistelmällä on synergistinen vaikutus in vitro ja se vähentää resistenssin kehittymistä kumpaakin näistä lääkkeistä vastaan.

Tutkimuksessa, jossa selvitettiin tämän proteaasi-inhibiittorin tehoa 97 potilaalla, jotka saivat kolmoishoitoa: retroviiri 200 mg x 3 kertaa päivässä, tsalsitabiini 750 mg x 3 kertaa päivässä, sakinaviiri 600 mg x 3 kertaa päivässä, havaittiin kolmoishoidon suotuisin dynamiikka verrattuna mono- ja kaksoishoitoon. Samalla havaittiin CD4-solujen määrän kasvua, viruskuorman merkittävää laskua ja havaittavien toksisuuden oireiden puuttumista. On otettava huomioon, että toisin kuin retroviiri, proteaasi-inhibiittorit, kuten useimmat muut käänteiskopioijaentsyymin estäjät, läpäisevät veri-aivoesteen huonosti, ja siksi retroviirin määrääminen on pakollista.

Geelimuodossa olevalla sakinaviirilla (SYC), jota tuotetaan nimellä Fortovase, on korkea biologinen hyötyosuus verrattuna lääkkeen kiinteään muotoon (HGC). Sitä käytetään annoksella 1200 mg x 3 kertaa päivässä tai 1600 mg 2 kertaa päivässä yhdessä ritonaviirin 400 mg:n kanssa 2 kertaa päivässä. Sakinaviiri/ritonaviiri-yhdistelmän (400 mg/400 mg) samanaikainen käyttö helpottaa annostusta - 2 kertaa päivässä suositellaan ensilinjan hoitoon. Erityistutkimukset ovat osoittaneet, että Retrovirin, Epivirin ja Fortovasen käytössä viruskuorma laskee merkittävästi nopeammin kuin Crixivanin käytössä.

Vuonna 1999 Fortovaselle vahvistettiin uusi annostusohjelma. Uusi hoito-ohjelma, jossa proteaasinestäjä Fortovase (sakinaviiri) annetaan kerran vuorokaudessa yhdessä minimaalisten ritonaviiriannosten (toinen proteaasinestäjä) kanssa, mahdollistaa sakinaviirin terapeuttisten pitoisuuksien ylläpitämisen koko 24 tunnin annosvälin ajan. Fortovasea annetaan annoksella 1600 mg vuorokaudessa + ritonaviiri 100 mg vuorokaudessa.

AV Kravchenkon ym. (2002) mukaan HIV-tartunnan saaneilla potilailla 24 viikon ajan annettu yhdistelmähoito antiretroviraalisilla lääkkeillä Fortovaza/Norvir + Nikavir + Videx oli tehokasta: HIV-RNA-tasot laskivat 2,01 log/l, ja 63 %:lla potilaista se oli testijärjestelmän havaitsemisrajan (400 kopiota/ml) alapuolella, CD4-lymfosyyttien mediaanimäärä kasvoi 220 solua per 1 mm% ja immunoregulaatiokerroin (CD4/8-suhde) kasvoi merkittävästi. Kirjoittajat osoittivat, että tehostetun HIV-proteaasinestäjän (Fortovaza/Norvir-yhdistelmä) käyttö pieninä päivittäisinä annoksina terapeuttisessa hoito-ohjelmassa 6 kuukauden ajan ei käytännössä vaikuttanut lipidiaineenvaihdunnan indekseihin. Fortovasen käyttö yhdessä yhden Norvir-kapselin kanssa päivässä mahdollistaa Fortovasen päivittäisen annoksen pienentämisen 8 kapseliin (18 sijaan), HIV-proteaasinestäjän ottokerran vähentämisen yhteen kertaan päivässä (3 sijaan) ja proteaasinestäjän kuukausikustannusten pienentämisen lähes kaksinkertaiseksi. Fortovase/Norvir-, Nikavir- ja Videx-yhdistelmää voidaan suositella HIV-tartunnan saaneiden potilaiden ensitason hoitona.

Nelfinaviiri

Nelfinaviiri (Viracept; Roche-Agouion Pharmaceuticals) on antiretroviraalinen lääke, jota suositellaan HIV-infektion hoitoon sekä aikuisilla että lapsilla. Se tehoaa sekä HIV-1- että HIV-2-viruksiin.

Näitä antiretroviraalisia lääkkeitä on saatavilla seuraavina annosmuotoina: 250 mg:n tabletit, 250 mg:n kalvopäällysteiset tabletit ja 50 mg/1 g oraalijauhe.

Suositeltu annos aikuisille on 750 mg kolme kertaa päivässä tai 1250 mg kaksi kertaa päivässä, lapsille 20–30 mg/kg ruumiinpainoa kolme kertaa päivässä. Nelfinaviirin biologinen hyötyosuus suun kautta otettuna on jopa 80 %.

Nelfinaviirin yhdistelmällä tsidovudiinin, lamivudiinin ja stavudiinin kanssa saavutettiin korkea terapeuttinen vaikutus; yhdistelmäkäyttöä muiden nukleosidi-RT-estäjien, erityisesti abakaviiriin, proteaasinestäjien - sakinaviirin, indinaviirin, ritonaviirin, amprenamiirin ja NNIO'G:n - delavirdiinin, nevirapiinin, lorividin ja efavirentsin kanssa tutkitaan.

Nelfinaviirin (Viracept) ja muiden viruslääkkeiden yhdistelmähoidon kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, jotka ovat kestäneet vähintään vuoden, on osoitettu plasman HIV-1 RNA -pitoisuuksien pysyvää laskua ja CD4-solujen määrän lisääntymistä sekä aiemmin hoitamattomilla että aiemmin hoidetuilla HIV-1-tartunnan saaneilla potilailla.

Nelfinaviiri estää sytokromi P450 -järjestelmää, joten muiden yleisten, sytokromijärjestelmää metaboloivan lääkkeen, kuten terfenadiinin, cipradiinin, triatsolaamin, rifampiinin jne., käyttöä ei suositella. Karbamatsepiini, fenobarbitaali ja fenitioni voivat pienentää nelfinaviirin pitoisuutta plasmassa, kun taas indinaviiri, sakinaviiri ja rigonaviiri voivat lisätä sitä. Yhdessä didanosiinin kanssa nelfinaviiri tulee ottaa kaksi tuntia ennen didanosiinia tai tunti sen jälkeen.

Kun nelfinaviiria käytetään yksinään, virusresistenssi kehittyy melko nopeasti; kuitenkin yhdistettynä nukleosidianalogeihin resistenssin kehittyminen voi viivästyä. Esimerkiksi 55 potilaasta, jotka saivat nelfinaviiria yksinään tai yhdistelmänä AZT:n ja ZTS:n kanssa, resistenssi kehittyi 56 %:lla nelfinaviiria yksinään saaneista ja 6 %:lla yhdistelmähoitoa saaneista. Nelfinaviiriresistenssi ei välttämättä aiheuta ristiresistenssiä muiden proteaasinestäjien kanssa.

Kliinisissä tutkimuksissa havaitut haittavaikutukset olivat useimmiten lieviä. Yleisin nelfinaviirin sivuvaikutus suositelluilla annoksilla oli ripuli. Muita mahdollisia haittavaikutuksia ovat ihottuma, ilmavaivat, pahoinvointi, neutrofiilien määrän lasku, kreatiniinikinaasin ja ALAT/ASAT-arvojen nousu.

Nelfinaviiri metaboloituu ja eliminoituu pääasiassa maksan kautta. Siksi varovaisuutta on noudatettava määrättäessä lääkettä potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta.

Viraceptin (Nelfinaviiri) käytön edut ensilinjan HAART-hoidoissa:

• mutaatio kodonissa D30N
• nelfinaviirihoidon tärkein,
• D30N johtaa viruksen elinkykyisyyden vähenemiseen eikä aiheuta ristiresistenssiä muiden proteaasinestäjien (PI) kanssa.
• Nelfinaviirilla aiemmin hoidetuilla potilailla muiden proteaasinestäjien käyttö toisen linjan hoitoina on tehokasta.

Ritonaviiri

Ritonaviiri (Norvir; Abbott Laboratories) on osoittanut parhaan tehon annoksella 600 mg kaksi kertaa vuorokaudessa. Näitä antiretroviraalisia lääkkeitä voidaan käyttää monoterapiana tai yhdistelmänä nukleosidianalogien kanssa. Dannerin ym. vuonna 1995 tekemät tutkimukset osoittivat annoksesta riippuvan viruskuorman vähenemisen ja CD4+-solujen määrän lisääntymisen ritonaviirihoidolla 16–32 viikon ajan. Cameron ym. vuonna 1996 esittivät laajojen kliinisten tutkimusten tuloksia, jotka osoittivat taudin etenemisen hidastumisen ja kuolleisuuden vähenemisen AIDS-potilailla, joille annettiin ritonaviiria standardin nukleosidianalogihoidon lisäksi. Alustavat tiedot ovat osoittaneet, että ritonaviiria voidaan käyttää alkuvaiheen hoitoon samanaikaisesti Norvirin ja tsalsitabiinin (ddC) tai lamivudiinin kanssa. Mellors ym. ja Molla ym. osoittivat ritonaviirin ja sakinaviirin yhdistelmäkäytön korkean tehon, johon liittyy merkittävä viruskuorman väheneminen ja CD4-solujen määrän lisääntyminen.

Ritonaviiri estää sytokromi P450 -entsyymejä ja muuttaa monien lääkkeiden plasmapitoisuuksia, joten jotkut lääkkeet on suljettava pois ja toisten annoksia on muutettava, kun niitä käytetään samanaikaisesti ritonaviirin kanssa.

Ritonaviirin antoon voi liittyä haittavaikutuksia, kuten allergisia reaktioita, pahoinvointia, oksentelua, ripulia, ruokahaluttomuutta, parestesiaa, asteniaa, muutoksia maksan toimintakokeissa ja diabetesta, jotka ovat yhteisiä kaikille hyväksytyille proteaasinestäjille.

Ritonaviiriresistenssi johtaa usein resistenssiin indinaviirille ja harvemmin nelfinaviiriresistenssille.

Indinaviiri

Indinaviirilla (crixivan; Merck) on etu sakinaviiriin ja iritonaviiriin verrattuna: alhaisen proteiineihin sitoutumisen vuoksi se saavuttaa korkeammat pitoisuudet plasmassa, kudoksissa ja tunkeutuu keskushermostoon. Suositeltu annos on 2400 mg/vrk (800 mg x 3 kertaa), indinaviiri otetaan tyhjään mahaan 1 tunti ennen tai 2 tuntia aterian jälkeen, oraalinen biologinen hyötyosuus on 65%. Lääkkeen käyttöä lapsilla tutkitaan parhaillaan.

Indinaviiri vähentää merkittävästi viruskuormaa ja lisää CD4+-solujen määrää käytettynä yksinään tai yhdessä nukleosidianalogien kanssa. Monet tutkimukset kuitenkin vahvistavat crixivanin suurimman vaikutuksen yhdistelmähoidossa.

Indinaviiriresistenssi kehittyy melko nopeasti, mutta vähäisemmässä määrin niillä potilailla, jotka aloittivat indinaviirin käytön yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa eivätkä olleet aiemmin saaneet HIV-vastaista hoitoa. Indinaviiriresistentit HIV-1-kannat kykenevät osoittamaan voimakasta resistenssiä muille proteaasinestäjille - ritonaviirille, nelfinaviirille ja vähäisemmässä määrin sakinaviirille.

Indinaviiri estää sytokromi P450:n toimintaa, joten on vältettävä sen yhteiskäyttöä muiden sytokromi P450 -järjestelmää metaboloivasti käyttävien lääkkeiden kanssa. Didanosiini vähentää indinaviirin imeytymistä, joten on suositeltavaa ottaa nämä kaksi lääkettä erikseen 1 tunnin välein. Ketokonatsoli estää indinaviirin metaboliaa, joten indinaviirin annos tulee pienentää 600 mg:aan x 3 kertaa päivässä. Indinaviiri puolestaan estää rifabutiinin metaboliaa, mikä vaatii rifabutiiniannoksen pienentämistä 50 %.

Indinaviiria käytettäessä voidaan havaita sellaisia ei-toivottuja komplikaatioita kuin diabetes, hemolyyttinen anemia sekä nefrolitiaasi ja dysuria, jotka liittyvät indinaviirin kykyyn muodostaa kiteitä virtsaan.

Uudet potentiaaliset HIV-1- ja HIV-2-proteaasinestäjät

Amprenaviiri (141W94) - antiretroviraalinen lääke, GlaxoSmithKlinen kehittämä uusin mahdollinen HIV-1- ja HIV-2-proteaasin inhibiittori, hyväksytty RP-käyttöön. Sillä on hyvä oraalinen biologinen hyötyosuus (>70 %), pitkä puoliintumisaika (noin 7 tuntia), sitä määrätään annoksella 1200 mg kaksi kertaa päivässä riippumatta ruokailusta. Se metaboloituu, kuten muutkin proteaasinestäjät, sytokromi P450 -järjestelmän kautta. Sillä on hyvä terapeuttinen vaikutus kolmoishoidossa AZT:n ja ZTS:n kanssa. Yhdistelmiä muiden proteaasinestäjien (fortovase, indinaviiri, nelfinaviiri) kanssa tutkittiin - kaikissa tapauksissa havaittiin merkittävä viruskuorman lasku (AIDS Clinical Care). Amprenaviiri- ja ritonaviirihoito: Amprenaviiri 600 mg + ritonaviiri 200 mg kaksi kertaa päivässä potilaille, joilla kolmen lääkkeen yhdistelmähoito ei tuottanut tulosta. Amprenaviiria ja ritonaviiria annettiin kahden tai kolmen muun viruslääkkeen kanssa. Amprenaviirin ja ritonaviirin annoksien pienentäminen niiden yhdistelmän vuoksi vähensi molempien lääkkeiden toksista vaikutusta ja oli tehokasta kliinisten ja laboratoriotulosten perusteella (viruskuorma laski kaksinkertaiseksi lähtötasoon verrattuna 2,5 kuukauden kuluttua 4,86 x 1010 log10:stä 2,95 x 1010 log10:een, CD4-arvo nousi 187:stä 365 x 106 log10:een. Lieviä sivuvaikutuksia olivat ripuli, kolesteroli- ja triglyseriditasojen nousu.

Boehringer Ingelheim esittelee uuden proteaasi-inhibiittorin, tapranaviirin. Tipranaviiri on tällä hetkellä vaiheen II kehitysvaiheessa. Se on ensimmäinen antiretroviraalinen lääke uudesta ei-peptidiproteaasi-inhibiittorien luokasta. Kliiniset tutkimukset osoittavat, että lääkkeen tärkeimmät sivuvaikutukset ovat ruoansulatuskanavan oireet, erityisesti ripuli, joka yleensä hoidetaan onnistuneesti.

Uusia antiretroviraalisia lääkkeitä on ehdotettu - lotshaviiri, joka on proteaasinestäjä ja vähentää merkittävästi viruskuormaa. Lopinaviiria yhdessä toisen proteaasinestäjän, ritonaviirin, kanssa kutsutaan Kaletraksi. Kaletra on ensimmäinen yhdistelmälääke HIV-proteaasinestäjäluokasta, jota valmistaa Abbott Laboratories. Yhdistelmä, jossa on 133,3 mg lopinaviiria ja 33,3 mg ritonaviiria yhdessä Kaletra-kapselissa (80 mg lopinaviiria ja 20 mg ritonaviiria 1 ml:ssa oraaliliuosta), mahdollistaa korkeiden ja pitkäkestoisten lopinaviiripitoisuuksien saavuttamisen veriplasmassa, mikä antaa lääkkeelle voimakkaan antiviraalisen vaikutuksen, kun sitä otetaan annoksella 400/100 mg kaksi kertaa päivässä.

Kun Kaletraa annettiin yhdessä kahden nukleosidikopioidin käänteiskopioijaentsyymin estäjä (d4T ja 3TC) kanssa potilaille, jotka eivät olleet aiemmin saaneet antiretroviraalista hoitoa, 144 viikon hoidon jälkeen HIV-RNA-pitoisuuden havaittiin laskeneen alle 400 kopioon plasmaml:aa kohden 98 %:lla potilaista (RT-analyysi). Lisäksi CD4-solujen määrän nousu potilailla, joilla oli alun perin alhainen CD4-lymfosyyttimäärä (alle 50 solua/mm1), oli merkitsevää Kaletra-ryhmässä - 265 solua (nelfinaviiriryhmä - 198 solua).

Potilailla, joita oli aiemmin hoidettu vähintään yhdellä HIV-proteaasinestäjällä (tutkimus 765), 144 viikon Kaletra-hoidon jälkeen yhdessä nevirapiinin ja yhden nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjän (NRTI) kanssa 86 %:lla ja 73 %:lla tapauksista HIV-RNA-määrä laski alle 400 kopioon ja 40 kopioon per 1 ml plasmaa (RT-analyysi).

Yhteisvaikutus muiden lääkkeiden kanssa:

• Kaletran annosta suurennetaan 533 mg/133 mg:aan (4 kapselia tai 6,5 ml) kahdesti päivässä aterioiden aikana, kun sitä otetaan yhdessä nevirapiinin tai efavirentsin kanssa, potilailla, joilla on kliinisesti ennustettavissa oleva viruksen herkkyyden lasku lopinaviirille (hoitotulosten tai laboratoriotietojen perusteella).
• Muiden proteaasinestäjien (PI) annosta tulee pienentää, kun niitä käytetään samanaikaisesti Kaletran kanssa. Rajallisen havaintomäärän perusteella amprenaviirin annostus on 750 mg kaksi kertaa vuorokaudessa, indinaviirin 600 mg kaksi kertaa vuorokaudessa ja sakinaviirin 800 mg kaksi kertaa vuorokaudessa Kaletran kanssa käytettäessä. Muiden PI:iden optimaalista annosta yhdessä Kaletran kanssa ei ole määritetty niiden turvallisuuden ja tehon huomioon ottaen.
• Rifabutiiniannoksen (300 mg päivässä) pienentämistä 75-prosenttiin (suurin annos 150 mg joka toinen päivä tai 150 mg kolme kertaa viikossa) on suositeltavaa pienentää. Tällaista yhdistelmää määrättäessä haittavaikutusten kehittymistä on seurattava huolellisesti. Rifabutiiniannoksen pienentäminen edelleen voi olla tarpeen.
• Huolellinen seuranta on tarpeen, kun Kaletraa annetaan samanaikaisesti HMG-CoA-reduktaasin estäjien, pravastatiinin, fluvastatiinin tai minimaalisten atorvastatiini- ja serivastatiiniannosten, kanssa.

Tutkimuksessa 863 9 %:lla Kaletralla hoidetuista potilaista kolesteroliarvojen (> 300 mg/dl) ja triglyseridien (> 750 mg/dl) nousua esiintyi.

HIV-infektiota ja hepatiitti B:tä tai C:tä sairastaville potilaille Kaletraa tulee määrätä varoen, koska on näyttöä siitä, että 60 viikon hoidon jälkeen ALAT-pitoisuudet nousivat 12 %:lla tapauksista (potilailla, joilla ei ollut virushepatiittia - 3 %:lla tapauksista), mikä oli täysin verrattavissa ALAT-pitoisuuksien nousun esiintymistiheyteen HIV-infektiota ja kroonista hepatiitti B:tä ja C:tä sairastavilla potilailla, jotka saivat nelfinaviiria, turvallisimpia antiretroviraalisia lääkkeitä HIV-proteaasinestäjien luokasta - 17 %.

Kaletraa käyttävillä potilailla on havaittu haimatulehdusta. Joissakin tapauksissa triglyseridipitoisuudet ovat kohonneet. Vaikka syy-yhteyttä Kaletran ja haimatulehduksen välillä ei ole vahvistettu, kohonneet veren triglyseridipitoisuudet voivat viitata lisääntyneeseen haimatulehduksen riskiin. Jos potilas valittaa pahoinvointia, oksentelua, vatsakipua tai jos seerumin amylaasi- tai lipaasipitoisuudet ovat koholla, Kaletra- ja/tai muiden antiretroviraalisten lääkkeiden käyttö on lopetettava. PI-hoitoa saavilla potilailla on raportoitu hyperglykemiaa, diabetesta ja lisääntynyttä verenvuotoa (hemofiliapotilailla).

Kaletraa tulee käyttää varoen potilailla, joilla on maksasairaus, mukaan lukien virushepatiitti B, C, ja kohonneet aminotransferaasiarvot.

Vapautuslomakkeet:

• Pehmeät liivatekapselit: Suositeltu aikuisten annos on 3 kapselia kaksi kertaa vuorokaudessa aterioiden yhteydessä. Jokainen Kaletra-kapseli sisältää 133,3 mg lopinaviiria ja 33,3 mg ritopaviiria.
• Oraaliliuos: Kaletra-liuoksen suositeltu annos suun kautta aikuisille on 5 ml kaksi kertaa päivässä aterioiden yhteydessä. Suositeltu annos 6 kuukauden – 12 vuoden ikäisille lapsille määritetään lapsen kehon pinta-alan mukaan.
• Jokainen 5 ml sisältää 400 mg lopinaviiria ja 100 mg ritonaviiria. Kaletran ottaminen on helppoa: ei ole ruokavaliorajoituksia eikä vaatimuksia nautitun nesteen määrälle.

Pediatrisessa käytännössä suositellaan, että lapsille määrätään Kaletraa (lopinaviiri ja ritonaviiri) samanaikaisesti nevirapiinin kanssa.

Julio Montanerin Glasgow'ssa pidetyssä konferenssissa raportoimassa tutkimuksessa aktivoidaan hoito-ohjelma, joka sisältää kaksi proteaasinestäjää: indinaviiri 1200 mg ja ritonaviiri 100 mg tai indinaviiri 800 mg + ritonaviiri 200 mg; tai sakinaviiri 1600 mg, ritonaviiri 100 mg + efavirentsi 600 mg kerran vuorokaudessa tai kapetra.

Farmakokineettinen profiili on mahdollistanut ensimmäisen kerran päivässä annettavan atatsanaviirin (2 kapselia à 200 mg) i.p. kehittämisen. Näissä anto-olosuhteissa atatsanaviirin (zrivada) pitoisuus pysyy yli 1C90-arvojen välillä pitkiä aikoja. Atatsanaviirilla on suotuisa sivuvaikutusprofiili, se aiheuttaa harvoin resistenttien muotojen muodostumista, on turvallinen ja tehokas yli 48 viikon ajan, eikä se aiheuta lipidi- ja triglyseriditasojen nousua (M. Fleip, Seventh European Symposium on HIV Treatment "For the Rest of Life", Budapest, 1.-3. helmikuuta 2002).

Näin ollen atatsanaviiri:

• tehokas, turvallinen ja hyvin siedetty,
• Antiviraalisen aktiivisuuden suhteen se on lähellä nelfinaviiria,
• voidaan yhdistää kaikkiin perus-NRTI-hoitoihin,
• pienin otettujen tablettien määrä verrattuna muihin IP-lääkkeisiin,
• Toisin kuin muut IP:t, se ei aiheuta lipiditasojen nousua,
• Vastusprofiili ei ole identtinen muiden IP-mallien kanssa.

Uusia ehdokkaita, jotka voisivat korvata proteaasi-inhibiittorit, ovat ABT 378 ja tipranaviiri.

Tipranaviiri on uusi luokka ei-peptidisiä HIV-1-proteaasinestäjiä. Nämä proteaasinestäjät ovat osoittaneet erinomaista tehoa useita HIV-1-laboratoriokantoja ja potilasisolaatteja vastaan, mukaan lukien ne, jotka ovat resistenttejä HIV-nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjille tsidovudiinille ja delavirdiinille. Aiemmat kokeet ovat osoittaneet, että tipranaviirin ja ritonaviirin yhdistelmällä on lisäksi kohtalainen synergistinen antiviraalinen vaikutus ritonaviirille herkkiä HIV-isolaatteja vastaan ja voimakas synergia ritonaviirille resistenttejä isolaatteja vastaan.

Tipranaviiri säilytti tasaisen antiviraalisen aktiivisuuden proteaasinestäjille resistenttejä kliinisiä HIV-isolaatteja vastaan, ja siitä voi olla hyötyä yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa potilaiden hoito-ohjelmissa, joilla proteaasinestäjiä sisältävä hoito ei ole tehonnut.

Toinen voimakas nukleosidi on adefoviiri, jolle monet nukleosidiresistentit kannat ovat alttiita.

Immunostimulanttien, kuten interleukiini 2:n, rooli immuunijärjestelmän uudelleenmuodostuksessa vaatii lisätutkimuksia.

Tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet uuden ei-nukleosidisen käänteiskopioijaentsyymin estäjän (NNRTI) – TMS 125:n – korkean tehokkuuden. Nämä antiretroviraaliset lääkkeet ovat diatsyylipyrimidiinin johdannaisia. Sen suuri etu on kyky vaikuttaa HIV-kantoihin, joissa on NNRTI:n kannalta keskeisiä mutaatioita – K103NL1001. TMS 125:llä on voimakas HIV-suppressio, joka estää merkittävästi viruksen replikaatiota vähäisillä sivuvaikutuksilla. Aiemmin hoitamattomille potilaille annettiin 7 päivän monoterapiakuuri. TMS 125:n sivuvaikutukset:

• Ruoansulatushäiriöt - (8,3 %)
• Päänsärky - (8,3 %)
• Ihottuma - (8,3 %)
• Kohonnut ALAT (125–250 yksikköä) – (8,3 %)
• Bilirubinemia (22–31 µmol/l) – (8,3 %)

Fuusioestäjät ovat mahdollisesti aktiivisia. Antiretroviraaliset lääkkeet T-20 (enfuvirtidi) ovat kliinisissä tutkimuksissa. Fuusioestäjien mahdolliset edut: tehokkuus, turvallisuus, ristiresistenssin puute. Mahdolliset haitat: parenteraalinen anto, vasta-aineiden muodostuminen, korkeat kustannukset. T-20 fuusioituu gp41:een - HIV:n pintamerkkiin - ja tekee siten HIV:n sitoutumisen CD4-reseptoria sisältäviin soluihin mahdottomaksi. On tärkeää huomata, että T-20 (enfuvirtidi) toimii synergistisesti nukleosidi- ja ei-nukleosidirakenteisten käänteiskopioijaentsyymin estäjien sekä proteaasin kanssa.