Alcaptonuria - synnynnäinen entsymaattinen patologia

Yksi hyvin harvinaisista aineenvaihduntahäiriöistä - alkaptonuria - viittaa synnynnäisiin poikkeavuuksiin aminohapon tyrosiinin metaboliassa.

Tätä oireyhtymää voidaan myös kutsua homogentisate oksidaasin puutteeksi, homogentisinuriaksi, perinnölliseksi ochronoosiksi tai mustan virtsan taudiksi. [1]

Epidemiologia

Tilastojen mukaan alkaptonuriatapauksia on enintään yhdeksän miljoonaa ihmistä kohden. Ja useimmissa Euroopan maissa - yksi tapaus 100–250 tuhatta elävää syntymää kohti.

Euroopan maista poikkeus on Slovakia (erityisesti suhteellisen pieni luoteisalue), jossa alkaptonurian esiintyvyys on yksi tapaus 19 tuhannesta vastasyntyneestä. Tämä johtuu suurelta osin siitä, että siellä asuvien slovakialaisten romanien perheistä sisäsiitos (taskusukujen väliset avioliitot) on korkein Euroopassa: 10–14%. [2]

Syyt alkaptonuria

Tarkat syyt alkaptonurialle, joka on synnynnäinen aromaattisen (homosyklisen) a-aminohapon tyrosiinin katabolian (metabolisen hajoamisen) häiriö, on vahvistettu: tämäntyyppinen metabolinen häiriö on seurausta yhden tuhansista homotsygoottisista tai monimutkaisista heterotsygoottisista mutaatioista geenit kromosomissa 3, tarkemmin sanottuna HqG21 -geeni lokusissa 3 -q23 kromosomin pitkällä varrella. Tämä geeni koodaa maksan entsyymin homogentisataatti-1,2-dioksigenaasi  [3](kutsutaan myös homogentisiinihappooksidaasiksi tai homogentisataattioksidaasiksi) nukleotidisekvenssejä, rautaa sisältävää metalloproteiinia, jota tarvitaan yhdessä kehon tyrosiinin hajoamisvaiheessa. [4], [5]

Siten alkaptonuria on homogentisataatti-1,2-dioksigenaasientsyymin vika, tarkemmin sanottuna sen geneettisesti määritetyn puutteen tai täydellisen puuttumisen tulos. [6]

Koska alkaptonuria on synnynnäinen fermentopatia, se periytyy autosomaalisesti resessiivisenä piirteenä, eli jotta alkaptonuria esiintyy lapsilla, molemmilla vanhemmilla on oltava muokattu geeni tälle entsyymille, koska kumpikin lähettää lapselle vain yhden kopion geeni kahdesta saatavilla olevasta.

Uusimpien tietojen mukaan HGD -geenimuunnoksista on yli kaksisataa varianttia, ja useimmiten havaitaan missense -mutaatioita, translokaatiota ja silmukointia.

Riskitekijät

Ainoa riskitekijä tämän synnynnäisen fermentopatian kehittymiselle on sen sukututkimus ja kahden muokatun HGD -geenikopion periminen, jos vanhemmilla ei ole alkaptonuriaa (poikkeavuuden siirtymisen riski on 25%) tai vanhemmilla on tämä häiriö. [7]

Synnyssä

Tärkein rooli tyrosiinilla on proteiinien synteesissä, kromoproteiinien - ihon pigmentin melaniinin - sekä kilpirauhashormonien ja katekoliamiinivälittäjäaineiden tuotannossa.

Mekanismi tyrosiinin määrän säätämiseksi soluissa on hyvin monimutkainen, ja keho normalisoi ylimääräisen sisällön jakamalla. Tyrosiinin kataboliaprosessi, kuten kaikki aromaattiset aminohapot, on monivaiheinen ja etenee useissa vaiheissa. Lisäksi tyrosiinin metabolisen hajoamisen jokainen vaihe tapahtuu tietyn entsyymin osallistumisen ja välituoteyhdisteen muodostumisen kanssa.

Niinpä ensiksi aminohappo pilkotaan para-hydroksifenyylipyruvaatiksi, joka muuttuu alkaponiksi-2,5-dihydroksifenyylietikkaksi tai homogentishapoksi. Lisäksi alkaponi tulisi muuttaa maleetikkahapoksi, mutta näin ei tapahdu. [8]

Ja alkaptonurian patogeneesi koostuu tyrosiinin katabolian biokemiallisten reaktioiden pysäyttämisestä homogentisiinihapon muodostumisvaiheessa: sen hajottamiseen ei yksinkertaisesti ole tarvittavaa entsyymiä - homogentisate oksidaasia.

Elimistö ei käytä homogentisiinihappoa, ja se voi kertyä erittymällä munuaisten kautta. Lisäksi se hapetetaan bentsokinoasetaatiksi (bentsokinonietikkahappo), joka muodostaa kudosten ja kehon nesteiden molekyyleihin sitoutuneena biopolymeeriyhdisteitä, jotka on värjätty melaniiniksi.

Näiden välituotteiden kertyminen kudokseen johtaa ruston kudoksen kollageenirakenteen häiriöihin, minkä vuoksi sen elastisuus heikkenee - monien kliinisten alkaptonurian oireiden ilmaantuessa ja komplikaatioiden kehittymisessä. 

Oireet alkaptonuria

Vastasyntyneiden ja imeväisten alcaptonuria ilmenee virtsan tummumisessa. Ilmassa joutuessaan vaippojen, vaippojen ja alusvaatteiden virtsan väri muuttuu tummanruskeaksi; tämä johtuu homogentisiinihapon kertymisestä ja vapautumisesta, joka hapetetaan bentsokinoasetaatiksi. [10]

Muiden oireiden puuttuessa lasten alkaptonuriaa ei varhaisessa iässä usein tunnisteta ajoissa, koska virtsaaminen voi virtsata tummua muutaman tunnin kuluttua. Joidenkin raporttien mukaan klinikoiden olosuhteissa vain viidennes alle 12 kuukauden ikäisistä lapsista, jotka ovat syntyneet tämän fermentopatian kanssa, havaitaan. Siksi vanhempien on erittäin tärkeää kiinnittää huomiota vauvan hoitoon.

Lisäksi varhaisia merkkejä ovat pigmentaatio (sinertävän harmaa) silmän kovakalvossa ja korvien ja nenän rustossa, jota usein kutsutaan okronoosiksi. [11]

Ajan myötä ilmenee muita oireita:

• ihon voimakas pigmentti poskiluissa, kainaloissa ja sukupuolielimissä;
• vaatteiden värjäys kosketuksissa hikoilevien kehon osien kanssa;
• yleisen heikkouden hyökkäykset;
• käheä ääni.

On pidettävä mielessä, että kuten edellä todettiin, alkaptonuria ja  ochronosis ovat synonyymejä samalle tyrosiinikatabolian rikkomukselle.

Vaahterasiirappitauti ja alkaptonuria. Synnynnäinen vaahterasiirappitauti tai leucinosis viittaa myös aineenvaihduntahäiriöihin, sillä on samantyyppinen perintö ja jopa mutaatioita esiintyy samassa kromosomissa, mutta ne liittyvät geeniin, joka koodaa haarautuneiden a-ketohappo-dehydrogenaasin entsyymikompleksia. Tämän vuoksi keho ei pysty hajottamaan tiettyjä proteiinikomponentteja, erityisesti aminohappoja leusiini, isoleusiini ja valiini. Tässä tilassa virtsalla (ja korvavahalla) on makea haju; Lisäksi tämän tyyppisen orgaanisen acidemian kliinisessä kuvassa havaitaan hypopigmentaatiota, verenpaineen vaihteluita, kouristuksia, oksentelua ja ripulia, veren glukoosipitoisuuden laskua, ketoasidoosia, hallusinaatioita jne. Korkea; aikuisilla, jotka eivät ole saaneet hoitoa, kooma ja kuolema voivat ilmetä aivoturvotuksen vuoksi.

Albinismi ja alkaptonuria "yhdistävät" vain tyrosiinin. Albinismi , mukaan lukien okulokutaaninen albinismi, johtuu geneettisistä mutaatioista, jotka vaikuttavat melaniinipigmentin tuotantoon. Synnynnäisiä muutoksia havaitaan TYR-geenissä kromosomissa 11 (11q14.3), joka koodaa tyrosinaasia, kuparia sisältävää entsyymiä melanosomeissa, joka on välttämätön ihon pigmentin muodostumiselle tyrosiiniaineenvaihduntatuotteiden perusteella. Tämä sairaus on paljon yleisempi kuin alkaptonuria.

Komplikaatiot ja seuraukset

Alkaptonurian seuraukset ja komplikaatiot, jotka johtuvat välituotteiden tyrosiinimetaboliittien - homogentisisten ja bentsokinonietikkahappojen - vaikutuksesta, johtuvat reaktiivisten pigmentoituneiden polymeerien kerrostumisesta, kollageenikuitujen tuhoutumisesta ja ruston tilan heikkenemisestä (niiden vastustuskyvyn heikkenemisestä) mekaaniseen rasitukseen).

Vuosia myöhemmin, aikuisiässä, kehittyy rappeuttava niveltulehdus ja suurten nivelten (lonkan, ristiselän ja polven) nivelrikko; intervertebral -tilojen kaventuminen (erityisesti lannerangan ja rintakehän) - kalkkeutumisen ja osteofyyttien muodostumisen kanssa; subkondraalisten luulevyjen kudostiheys pienenee ja taustalla olevat luut voivat muuttua patologisesti, jolloin muodostuu kasvaimia ja muodonmuutoksia. [12]

Sydämen venttiilit (aortta ja mitraalit) ja sepelvaltimot voivat vaurioitua, ja niissä on merkkejä sepelvaltimotaudista, samoin kuin munuaisten ja eturauhasen kivien muodostuminen saman kalkkeutumisen vuoksi. [13], [14]

Diagnostiikka alkaptonuria

Yleensä synnynnäisten aineenvaihduntahäiriöiden diagnoosi perustuu kehon nesteiden tutkimukseen.

Minkä testien ja reaktioiden perusteella alkaptonuria voidaan diagnosoida? Virtsatestit ovat tarpeen - homogentisiinihapon havaitsemiseksi ja sen tason määrittämiseksi (normaali - 20-30 mg päivässä, kohonnut - 3-8 g). Virtsanäyte tutkitaan kaasukromatografialla tai massaspektrometrialla käyttäen nestekromatografiaa; rautakloridin esiintyminen virtsassa on mahdollista. [15]

On myös nopea diagnostiikkamenetelmä - alkaptonin määrittäminen kuivatuista virtsapaikoista paperilla (värin voimakkuuden mukaan).

Diagnoosin selkeyttämiseksi instrumentaalidiagnostiikkaan (röntgen) kuuluu potilaiden nivelrikon ja muiden nivelsairauksien röntgenkuvien tunnistaminen.

Diagnoosi vahvistetaan sellaisilla& molekyyligeneettisillä menetelmillä kuin perinnöllisten sairauksien diagnostiikka , kuten geneettinen testaus ja DNA -sekvensointi. [16]

Differentiaalinen diagnoosi

Erotusdiagnoosi sisältää vastasyntyneiden hemokromatoosin ja akuutin maksan vajaatoiminnan, melaninurian, akuutin ajoittaisen porfyrian, hemofagosyyttisen lymfohistiosytoosin, primaarisen mitokondrioiden patologian, nivelreuman, selkärankareuman.

Hoito alkaptonuria

Tärkein hoito alkaptonurialle on suurten askorbiinihapon annosten (vähintään 1000 mg päivässä) nauttiminen. Lapsilla tämä lisää homogentisiinihapon erittymistä virtsaan, ja aikuisilla se vähentää sen johdannaisen, bentsokinonietikkahapon, määrää virtsassa ja hidastaa sen sitoutumista nivelten sidekudosrakenteisiin ja kollageeniin. [17]

Länsi-Euroopan klinikoilla testataan lääkettä Nitizinone (Orfalin), joka on metaboliittiryhmän lääke, joka estää tyrosiinin katabolian toisen vaiheen: para-hydroksifenyylipyruvaatin muuttumisen homogentisiinihapoksi. Tämän farmakologisen aineen käyttö johtaa kuitenkin tyrosiinin kertymiseen ja voi aiheuttaa vakavia sivuvaikutuksia, kuten sarveiskalvon opasiteetin ja valonarkuuden, nenän ja vatsan verenvuodon, maksan vajaatoiminnan, veren muutokset jne. Yhdysvalloissa Nithizinone on FDA: n hyväksymä  I -tyypin tyrosinemian hoitoon  . [18], [19]

Fysioterapia - liikuntahoito lihasvoiman lisäämiseksi ja nivelten liikkuvuuden lisäämiseksi, balneo- ja peloidoterapia kivun rajoittamiseksi - suoritetaan alkaptonurian aiheuttamille nivelongelmille.

Vaikka tyrosiinia ei toimiteta pelkästään ruoan mukana vaan myös tuotetaan elimistössä, alkaptonuriapotilaille suositellaan proteiinipitoista ruokavaliota ja rajoitetaan tyrosiinipitoisten elintarvikkeiden, pääasiassa naudan- ja sianlihan, maitotuotteiden (erityisesti juustojen), palkokasvien saantia. Pähkinät jne. Siemenet.

Ennaltaehkäisy

Geenimutaatioiden ennaltaehkäisy on mahdotonta, ja lasten synnytyksen estämiseksi, joilla on suuri synnynnäisten sairauksien riski, on lääketieteellistä ja geneettistä neuvontaa, joka on tarpeen ennen niiden avioparien suunniteltua raskautta, joiden suvussa on perinnöllisiä sairauksia luonto. [20]

Ennuste

Kuolleita on hyvin vähän alkaptonurian aikana, ja kuolema voi johtua sydämeen ja munuaisiin vaikuttavista vakavista komplikaatioista. Joten alkaptonuriasta kärsivien ihmisten koko elinajanodotteen osalta ennuste on suotuisa.

Mutta elämänlaatu heikkenee voimakkaan nivelten tai selkärangan kivun vuoksi, joka rajoittaa merkittävästi liikkuvuutta, usein etenevää.