Siklosporiini

Syklosporiini - neutraali, lipofiilisiä, syklisiä endecapeptide eristettiin ensimmäisen kerran vuonna 1970 alkaen kaksi kantaa sienen Tolypocladium inflatum ja Cylindrocarpon lucidum, että uusien sienilääkkeitä.

[1], [2], [3], [4]

Viitteitä Siklosporiini

Suositeltava käytettäväksi muiden BPA: n tehottomuuden kanssa.

Huumeiden haitat:

• suuria haittavaikutuksia;
• tarve tehdä usein laboratoriotutkimuksia hoidon aikana;
• ei-toivottujen lääkeinteraktioiden suuri taajuus.

[5]

Farmakodynamiikka

Siklosporiini, koska sen lipofiilisiä ominaisuuksia, pystyy diffuusio sytoplasmaan solukalvon läpi, jossa se sitoutuu spesifisiin 17kD proteiinin (peptidyyli-propyyli tsistransizomerazy), nimeltään "syklofiliinit." Tämä entsyymisarja (joka tunnetaan myös rotamaaseina) on tärkeä rooli monien solujen toiminnallisen aktiivisuuden toteuttamisessa. Syklofiliinit läsnäolo ei vain lymfosyyttejä, mutta myös eri soluissa, ei-immuuni aktiivisuutta, mahdollistaa selittää joitakin toksisia vaikuttaa lääkkeen, mutta mitään erityistä syytä vaikutusta syklosporiinin sytokiinin synteesin. Lisäksi syklosporiini vaikuttaa funktionaalisen aktiivisuuden useiden tumaproteiinit (NF-AT, AP-3, NF-kV) mukana transkription säätelyn geenien sytokiinien. Siklosporiini sitoutuu katalyyttiseen alayksikköön seriini / treoniini-fosfataasi (kalsineuriini), joka toimii Ca ja kalmodullinzavisimy monimutkainen.

Pääasiallinen kohdesoluja syklosporiini - T CD4 (auttaja) lymfosyyttien aktivaatio taustalla oleva kehitys immuunivasteen. Tässä korkea hyötysuhde ja alhainen myrkyllisyys syklosporiinin määrää sen kyky selektiivisesti estää aikaiset vaiheet kalsium-riippuvaisen T-soluaktivaation välittämä TCR-kompleksin ja siten keskeyttää aktivoinnin signaalitransduktion prosessi, vaikuttamatta myöhemmissä vaiheissa solun erilaistumisen. Siklosporiini estää selektiivisesti geenien ilmentymistä (c-myc, SRS), mukana alussa T-lymfosyyttien aktivaation ja mRNA: n transkription tiettyjen sytokiinien, mukaan lukien IL-2. IL-3, IL-4, IF-y. Tärkeä olevia syklosporiinin - osittainen esto ilmentymisen kalvon IL-2-reseptoreihin T-lymfosyyttien. Kaikki tämä johtaa hitaampaan CD4 T-lymfosyyttien välittämä parakriinisiä ja autokriinisiä vaikutuksia näiden sytokiinien. Sytokiinin synteesin aktivoitu C04 T-lymfosyyttien, puolestaan johtaa suppression tsitokinzavisimoy leviämisen sytotoksisia T-lymfosyyttejä ja saa aikaan välillisiä vaikutuksia toiminnallisen aktiivisuuden muiden solujen immuunijärjestelmän isännän toteuttaa sen toiminnallinen aktiivisuus: B-lymfosyytit, monoydinfagosyyttien ja muut antigeeniä esittelevät solut (APC), syöttösolut, eosinofiilit. Luonnollisia tappajasoluja. Lisäksi on näyttöä siitä, että kyky syklosporiinin suoraan estää B-lymfosyyttien aktivaatioon, estää kemotaksis mononukleaaristen fagosyyttien, TNF-synteesi, vähemmässä määrin IL-1, ja inhiboida luokan II MHC APC kalvo antigeenejä. Viimeksi mainittu on luultavasti suurelta osin vaikutuksesta syklosporiinin synteesin IFN-y, IL-4 ja nimi kuin suora lääkkeen vaikutusta solukalvon.

[6], [7], [8], [9], [10], [11]

Farmakokinetiikkaa

Syklosporiinin tärkeimmät farmakokineettiset parametrit ihmisissä.

• Suurin pitoisuuden saavuttamiseen tarvittava aika on 2-4 tuntia.
• Orgaaninen hyötyosuus - 10-57%.
• Sitoutuminen plasman proteiineihin - yli 90%.
• Sitoutuminen erytrosyytteihin - noin 80%.
• Metabolian aste on noin 99%.
• Eliminaation puoliintumisaika on 10-27 tuntia.
• Tärkein tapa erittyminen on sappi.

Imeytymisen vaihtelun yhteydessä on suositeltavaa seurata siklosporiinin pitoisuutta seerumissa (tai kokoveressä) käyttäen radioimmunoanalyysimenetelmää.

[12], [13], [14], [15], [16], [17]

Annostus ja antotapa

Siklosporiinihoitoa ei pidä määrätä potilaille, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta, vaikea valtimonopeus, tartuntataudit ja pahanlaatuiset kasvaimet.

Ennen hoitoa, tehdä yksityiskohtainen kliininen ja laboratoriotutkimukset: aktiivisuuden määrittämiseksi maksan entsyymien, bilirubiini, kalium ja magnesium, virtsahapon, lipidiprofiilit seerumin virtsa.

Aloita hoito annoksella, joka on enintään 3 mg / kg päivässä, kahdessa vaiheessa.

Lisää annosta optimaaliseen 0,5-1,0 mg / kg / vrk riippuen tehokkuudesta (arvioitu 6-12 viikon kuluttua) ja siedettävyydestä. Suurin annos ei saisi ylittää 5 mg / kg päivässä.

Arvioi verenpaine ja seerumin kreatiniini (määritä perustaso vähintään kahdella määrityksellä ennen hoitoa) joka toinen viikko hoidon ensimmäisten kolmen kuukauden ajan, sitten joka neljäs viikko.

Kun kreatiniinipitoisuus on noussut yli 30%, pienennä lääkkeen annosta 0,5-1,0 mg / kg päivässä 1 kuukauden ajan.

Kun kreatiinipitoisuus pienenee 30%, jatketaan syklosporiinihoitoa. Jos 30%: n kreatiniinipitoisuuden nousu säilyy, lopeta hoito. Jos kreatiniinipitoisuutta pienennetään 10% verrattuna perustason tasoon, jatka hoitoa.

Vältä yhdistelmää sellaisten lääkkeiden kanssa, jotka vaikuttavat syklosporiinipitoisuuteen veressä.

[25], [26], [27], [28], [29]

Käyttö Siklosporiini raskauden aikana

Syklosporiinia ei suositella käytettäväksi raskauden ja imetyksen aikana.

Vasta

Syklosporiini on vasta-aiheinen, kun läsnä on yliherkkyys, syöpä, tartuntataudit, häiriöt toimintaa elinten, kuten munuaisten ja maksan, kohonnut verenpaine, kohonneet virtsahapon ja veren kaliumpitoisuus raskauden ja imetyksen aikana.

[18], [19], [20], [21], [22]

Sivuvaikutukset Siklosporiini

Verrattuna muihin immunosuppressiivisiin lääkkeisiin syklosporiini aiheuttaa yleensä vähemmän välittömiä ja etäisiä haittavaikutuksia, pääasiassa tarttuvien komplikaatioiden ja pahanlaatuisten kasvainten kehittymisen suhteen. Samanaikaisesti syklosporiinihoidon taustalla havaitaan tiettyjen erityisten komplikaatioiden kehittymistä, joista vakavin on munuaisten vajaatoiminta.

• Sydän ja verisuonisto: valtimonopeus.
• Keskushermosto: päänsäryt, huimaus, unettomuus, masennus, migreeni, ahdistuneisuus, heikentynyt keskittymiskyky jne.
• Dermatologiset: hirsutismi, liiallista, purppura, pigmentaatiohäiriöt, angioedeema, selluliitti, ihottuma, kuiva iho, ihottuma, follikuliitti, kutina, nokkosihottuma, tuhoaminen kynsien.
• Hormonitoimintaa / Metabolinen: hypertriglyseridemia, epäsäännölliset kuukautiset, rintojen kipu, kilpirauhasen liikatoiminta, punoitus, hyperkalemia, hyperurikemia, hypoglykemia, lisääntynyt / vähentynyt libido.
• Ruoansulatuskanava: pahoinvointi, ripuli, gingivaalinen hyperplasia, vatsakipu, ruoansulatushäiriöt; ummetus, suun kuivuminen, dysphagia, ruokatorvitulehdus, mahahaava, gastriitti, gastroenteriitti.
• Munuaisten vajaatoiminta / nefropatia, kreatiniinipitoisuuden nousu yli 50%.
• Keuhko: ylähengitysteiden infektiot, yskä, hengenahdistus, sinuiitti, bronkospasmi, hemoptys.
• Genitourinary: leukorrea, nokkuri, polyuria.
• Hematologinen: anemia, leukopenia.
• Neuromuskulaarinen: parestesia, vapina, alemman ääripäiden kouristukset, niveltulehdus, luunmurtumat, myalgia, neuropatia, jäykkyys, heikkous.
• Silmäsairaudet: näköhäiriöt, kaihi, sidekalvotulehdus, kipu silmissä.
• Infektio.

[23], [24],

Yliannos

Syklosporiinin yliannostuksen oireet ovat samat kuin haittavaikutukset.

[30], [31], [32], [33]