Bilirubiinin vaihto

Bilirubiini on lopullinen tuote hemän hajoamisesta. Pääosa (80-85%) bilirubiinista muodostuu hemoglobiinista ja vain pieni osa muista hemipitoisista proteiineista, esimerkiksi sytokromi P450. Retikuloendoteelijärjestelmän soluissa esiintyy bilirubiinin muodostumista. Noin 300 mg bilirubiinia muodostuu päivittäin.

Muuntaminen hemin bilirubiinin tapahtuu mikrosomaalisten entsyymien hemioksygenaasi, joita tarvitaan happea ja NADPH: ta. Porfyriinirenkaan katkaisu tapahtuu selektiivisesti metaaniryhmässä asemassa a. Hiiliatomi, joka on osa metaanin silta hapetetaan hiilimonoksidia, ja sen sijaan, että silta on muodostettu kaksi kaksoissidosta happimolekyylien kanssa ulkoa tulevaa. Tuloksena oleva lineaarinen tetrapyrroli on IX-alfa-biliverdinin rakenne. Lisäksi se konvertoidaan biliverdin-reduktaasin, sytosolisen entsyymin, IX-alfa-bilirubiiniksi. Tämän rakenteen lineaarinen tetrapyrroli liukenee veteen, kun taas bilirubiini on rasvaliukoinen aine. Liukoisuus lipidejä määritetään rakenteen IX-alfa bilirubiini - 6 vakaa läsnä molekyylinsisäisen vetysidoksia. Nämä yhteydet voivat olla rikki, alkoholissa diatso reaktio (Van den Berg), jossa konjugoimatonta (epäsuora) bilirubiinin muutetaan konjugoidun (suora). In vivo stabiilit vetysidokset tuhoutuvat esteröimällä glukuronihapolla.

Noin 20% kiertävästä bilirubiinista muodostuu ei kypsistä erytrosyyttien hemistä vaan muista lähteistä. Pieni määrä tulee pernan ja luuytimen immature soluista. Hemolyysillä tämä määrä kasvaa. Loput bilirubiinista muodostuu maksassa hemipitoisista proteiineista, esimerkiksi myoglobiinista, sytokromeista ja muista tunnistamattomista lähteistä. Tämä murto lisääntyy haitallisella anemian, erytropoieettisen uroporfyriinin ja Kriegler-Nayyar-oireyhtymän yhteydessä.

Bilirubiinin kuljettaminen ja konjugointi maksassa

Konjugoitu bilirubiini plasmassa on tiukasti sitoutunut albumiiniin. Vain hyvin pieni osa bilirubiini, joka kykenee dialyysissä, mutta vaikutuksen alaisena aineiden kilpailevat sitoutumisesta bilirubiinin albumiiniin (esim., Rasvahapot tai orgaaninen anioni), se voi lisätä. Tämä on tärkeä pikkulapsille, jotka useat lääkkeet (esim., Sulfonamidit ja salisylaatit) voivat helpottaa levittämistä bilirubiinin aivoissa ja siten edistää kernikterus.

Maksa erittää monia orgaanisia anioneja, kuten rasvahapot, sappihapon ja muut sapen komponentit, jotka eivät liity zholchnym hapot, kuten bilirubiinin (huolimatta sen vahva side albumiini). Tutkimukset ovat osoittaneet, että bilirubiini erotetaan albumiinin sinikäyrien, diffundoituu vesikerros on maksasolujen pinnalla. Aikaisemmin esitettyjä oletuksia albumiinireseptorien läsnäolosta ei ole vahvistettu. Siirto bilirubiini plasmamembraanin läpi osaksi hepatosyyteissä käyttäen liikenteen proteiinit, kuten proteiini orgaanisten anionien kuljetuksen ja / tai mekanismi "flip-flop". Capture bilirubiini on erittäin tehokas, koska sen nopeasta metaboliasta maksassa glyukuronidizatsii reaktio ja eristäminen sappeen, sekä johtuu läsnäolo sytosolissa sitovia proteiineja, kuten ligandiny (8 glutationitransferaasi).

Konjugoimaton bilirubiini on ei-polaarinen (rasvaliukoinen) aine. Konjugointireaktiossa se muuttuu polaariseksi (vesiliukoiseksi aineeksi), ja se voi sen vuoksi erittyä sappeen. Tämä reaktio etenee kautta mikrosomaalisten entsyymien uridindifosfatglyukuroniltransferazy (UDFGT) muutetaan konjugoimattoman bilirubiinin konjugoitu mono- ja diglucuronide bilirubiini. UDFGT on yksi monista entsyymi-isoformeista, jotka takaavat endogeenisten metaboliittien, hormonien ja välittäjäaineiden konjugoinnin.

Geenin UDFGT bilirubiini on toisessa parissa kromosomeja. Geenin rakenne on monimutkainen. Kaikille UDPGT-isoformeille vakio-osuudet ovat eksoneja 2-5 geenin DNA: n 3'-päässä. Geenin ilmentämiseksi täytyy olla mukana yksi ensimmäisistä eksonista. Näin ollen bilirubiini-UDPGT-isoentsyymien 1 * 1 ja 1 * 2 muodostamiseksi on oltava mukana eksonit 1A ja ID. Isosyymi 1 * 1 osallistuu käytännöllisesti katsoen kaikkien bilirubiinien konjugaatioon, ja isoentsyymi 1 * 2 on lähes tai täysin olematon. Muut eksonit (IF ja 1G) koodaavat fenoli-UDPGT-isoformit. Näin ollen jonkin eksonin 1 sekvenssien valinta valitsee substraattispesifisyyden ja entsyymien ominaisuudet.

UDPGT: n 1 * 1: n jatkuva ilmentyminen riippuu myös 5'-päähän promoottorialueesta, joka liittyy kuhunkin ensimmäiseen eksoniin. Promoottorialue sisältää TATAA-sekvenssin.

Rakenteen yksityiskohtia geenin on tärkeää ymmärtää patogeneesissä konjugoimattoman hyperbilirubinemian (Gilbert syndrooma ja Crigler-Najjarin), kun pitoisuus maksan entsyymit, jotka vastaavat konjugaatio, ne vähentynyt tai puuttuu.

Maksasolun keltaisuus UDFGT: n aktiivisuus säilyy riittävälle tasolle ja jopa kasvaa kolestaasi. Vastasyntyneillä UDFGT-aktiivisuus on vähäinen.

Ihmisen sappesta bilirubiiniä edustaa lähinnä diglukuronidi. Bilirubiinin muuntaminen monoglykuronidiksi samoin kuin diglukuronidi esiintyy samassa mikrosomaalisessa glukuronyylitransferaasijärjestelmässä. Kun bilirubiini ylikuormittuu esimerkiksi hemolyysin aikana, monoglykuronidia muodostuu pääosin ja bilirubiinin saannin vähenemisellä tai entsyymin induktiolla diglukuronidin pitoisuus kasvaa.

Tärkein on konjugaatio glukuronihapon kanssa, mutta pieni määrä bilirubiinia konjugoidaan sulfaatteihin, ksyloosiin ja glukoosiin; kolestaasi, nämä prosessit tehostuvat.

Kolestaattisen tai maksasolun keltaisuuden myöhäisissä vaiheissa plasman suuresta sisällöstä huolimatta virtsaan ei havaita bilirubiinia. Ilmeisesti syynä tähän on bilirubiinin tyyppi III, monokonjugaatti, joka on kovalenttisesti sitoutunut albumiiniin. Se ei suodattaa glomeruliin, eikä se siten näy virtsassa. Tämä vähentää sellaisten näytteiden käytännön merkitystä, joita käytetään määrittämään bilirubiinin pitoisuus virtsassa.

Bilirubiinin erittyminen putkiin tapahtuu ATP: stä riippuvien monispesifisten kuljetusproteiinien perheen avulla orgaanisille anioneille. Bilirubiinin kuljetusnopeus plasmasta sappeen määräytyy glukuronidin bilirubiinin erittymisasteen mukaan.

Sappihapot kuljetetaan sappeen toisen kuljetusproteiinin avulla. Kun läsnä on erilaisia mekanismeja kuljetuksen bilirubiinin ja sappihappojen voidaan esimerkkinä Dubin-Johnsonin oireyhtymä, joka häiritsee eritystä konjugoidun bilirubiinin, mutta säilyttää normaali erittymistä sappihappoja. Suurin osa konjugoituneesta bilirubiinista sapessa on sekoitettuja misellejä, jotka sisältävät kolesterolia, fosfolipidejä ja sappihappoja. Arvo Golgin laitteen ja mikrofilamentit solun tukirangan hepatosyyttien solunsisäistä kuljetusta konjugoitujen bilirubiini ei ole vielä suoritettu.

Diglukuronidi bilirubiini, joka sijaitsee sapessa, vesiliukoinen (polaarinen molekyyli), joten ohutsuoli ei imeydy. Paksusuolessa konjugoitunut bilirubiini läpikäy b-glukuronidaasibakteerien hydrolyysiä urobilinogeenien muodostumisen kanssa. Bakteerikolangitista, osa diglukuronidista bilirubiini hydrolysoidaan jo sappirakenteessa, minkä jälkeen bilirubiini saostuu. Tämä prosessi voi olla tärkeää bilirubiinihormonien muodostumiselle.

Urolilinogeeni, jolla on ei-polaarinen molekyyli, imeytyy hyvin ohutsuolessa ja vähäisessä määrin - paksussa. Pieni määrä urobilinogeenia, joka imeytyy normaalisti, erittyy taas maksaan ja munuaisiin (enterohepaattinen verenkierto). Kun hepatosyyttitoiminta häiriintyy, urobilinogeenin maksan uudelleenerotus häiriintyy ja munuaisten erittyminen lisääntyy. Tämä mekanismi selittää urobilinogenaarisuutta alkoholipitoisessa maksasairaudessa, johon liittyy kuumetta, sydämen vajaatoimintaa ja myös viruksen hepatiitin alkuvaiheissa.