Synnynnäinen neutropenia

Neutropenia määritellään alle 1500 / μL: n verenkierron neutrofiilien määrän vähenemisenä (2 viikon - 1 vuoden lapsilla, normaalin alaraja on 1000 / μp). Neutrofiilien väheneminen, joka on pienempi kuin 1000 / μl, pidetään lievänä neutropenian tasona, 500-1 000 / ml - keskimäärin alle 500 - vaikea neutropenia (agranulosytoosi).

Liitä synnynnäinen ja hankittu neutropenia.

Tärkeimmät muodot synnynnäinen neutropenia kaksi harvinainen sairaus, joka liittyy ensisijaisen vika neutrofiilituotantoa - vaikea synnynnäinen neutropenia (vaikea synnynnäinen neutropenia - SCN) ja syklisen neutropenian (syklinen neutropenia - CN). Viimeisen vuosikymmenen molekyylibiologisten tutkimusten tulokset osoittavat, että molempien tautien taustalla on yhteinen geneettinen vika.

Vaikea synnynnäinen neutropenia

Synnyssä

Vaikea synnynnäinen neutropenia on geneettisesti heterogeeninen oireyhtymä, jolla on autosomaalinen määräävä perinnöllisyys. Poliolin edustajat sairastuvat samalla taajuudella. Yleisin geenivirhe potilailla, joilla on SCN, on ELA2-geenin mutaatio (lokalisoitu kromosomiin 19 p13.3), joka koodaa neutrofiilien ELA-2 elastaasia. Saman geenin mutaatiot havaitaan syklisellä neutropenialla. Kun SCN-mutaatiot esiintyvät koko BLA2-geenin pituudelle. ELA2-geenin molekulaarisen seulon seurauksena potilaissa havaittiin noin 30 erilaista mutaatiota. Neutrofiilista elastaasia, joka liittyy kseriiniproteaaseihin, sisältyy neutrofiilien primaarisiin rakeisiin ja se syntetisoidaan promyelosyytin vaiheessa. Tämän entsyymin tarkka tehtävä jää epäselväksi, mutta oletetaan, että promyelosyytit, joilla on mutantti neutrofiilielastaasi, joutuvat nopeutuneeseen apoptoosiin luuytimessä.

Lisäksi harvinaisissa tapauksissa SCN: stä havaitaan GFII: n (neutrofiilien elastaasin aktivaatiotekijä) ja 6-CSFR: n mutaatio, joka koodaa G-CSF-reseptoria. Kostmannin oireyhtymä (Kostmannin oireyhtymä)

Costmanin oireyhtymä on SCN-tyyppinen, jolla on autosomaalinen resessiivinen perintötyyppi.

Vuonna 1956 R. Kostmann yksi ensimmäisistä kuvatussa tapauksessa synnynnäisten Agranulosytoosin on kuusi lasta tarkasti avioliitosta, Ruotsin perheen tela peittyvästi perintö tauti. Kaikissa potilailla neutropenia liittyi myelopoiesislohkoon promyelosyyttiasteessa. Vuonna 1975 Ruotsissa julkaistiin vielä 10 tapausta. Tähän mennessä tunnetaan vain "Costman-perheen" ainoa selviytynyt edustaja, jossa vuoden 1975 jälkeen syntyi vielä viisi lasta.

X-sidottu neutropenia (XLN)

Useissa tapauk- sissa X-sidoksissa olevaa neutropeniaa on kuvattu kirjallisuudessa. Kahdessa näistä potilaista löydettiin mutaatio WASP-geenissä Wiskott-Aldrichin oireyhtymän potilailla. On mielenkiintoista, että saman geenin mutaatioista huolimatta XLN-potilailla ei ole trombosytopeniaa eikä muita Wiskott-Aldrichin oireyhtymän oireita. Oletetaan, että mutaatio XLIM: ssä johtaa WASP-proteiinin vakioon aktivoimiseen. Neutropenian patogeneesiä ei kuitenkaan tunneta.

X-sidotun neutropenian oireet

Ensimmäiset vaikean synnynnäisen neutropenian merkit ilmenevät ensimmäisinä kuukausina. Vastasyntyneiden aika voi kokea episodia motivoituneen kuume, paikalliset taskut bakteeri-infektioiden ihon, ihonalaisen kudoksen, pitkittynyt paraneminen navan haavan, märkivä omphalitis. On lymfadeniitti, hepato-splenomegalia. Tyypillinen tautitapahtuma on toistuva vaikea haavainen stomatiitti, ientulehdus. Potilaat kärsivät murskaavasta otitis -taudista, vaikeista hengityselinten infektioista, toistuva keuhkokuume, keuhkosepätkä, virtsatietulehdukset, ruoansulatuskanava. Ilman riittävää hoitoa syntyy vaikeita septisiä prosesseja, septikemiaa, maksaentsyymiä, peritoniittiä. Tyypillisten patogeenien joukossa ovat erilaiset Staphylococcus, pseudomonas, E. Coli, Clostridia -kannat. Tartuntatautien lisäksi kasvun hidastuminen ja fyysinen kehitys ovat mahdollisia.

Ensimmäisistä elämänkuukausista tehdyissä verikokeissa on syvä neutronopia, useimmissa tapauksissa neutrofiilien määrä ei ole yli 200 / ml, vaikka kyseessä olisi vaikea infektio. Yleensä on monosytoosi, verihiutaleiden määrä, lievä anemia. Leukosyyttien kokonaismäärä on usein normaali monosytoosin takia. Proteiinomyrässä on hypergammaglobulinemia, komplementtien taso on useimmissa tapauksissa normaali. Antineutrofiilisiä vasta-aineita ei havaita. Neutrofiilien fagosyyttisen toiminnan tutkimuksessa superoksidin aineenvaihdunnan parametrit ovat lähellä normaalia, absorboivaa ja pilkkoutumiskykyä ei ole loukattu. Toisin kuin terveet luovuttajat, potilaiden neutrofiilit ilmentävät CD64 + (FcyR1-reseptoria), CD16 + FcyIII-reseptorin ilmentyminen vähenee. Vastaus IL-8: een vähenee.

Tutkimuksessa luuytimen myeloidinen hyperplasia tausta, lisääntynyt määrä myeloblasteja havaitaan avoinna kypsyminen on promyelosyyttejä, eosinofilia on yleisesti todettu. Sytogeneettinen tutkimus paljastaa luuydinsolujen normaalin karyotyypin.

Kaikilla SCN-potilailla on suuri riski myelodysplastisen oireyhtymän ja akuutin myeloblastisen leukemian kehittymiselle, mutta näiden komplikaatioiden suhde G-CSF-hoitoon on edelleen epäselvä. Ranskalaiseen rekisteriin, johon kuuluu yli 350 potilasta, joilla on synnynnäinen vaikea neutropenia, akuutti myelogeeninen leukemia on noin 2% vuodessa. Tässä potilasryhmässä ei ollut taudin pahanlaatuisen muutoksen yhdistämistä ikä, sukupuoli, hoidon kesto, G-CSF: n annos.

Nämä tiedot osoittavat, että potilaita on jatkuvasti valvottava, mukaan lukien säännöllinen kliininen tutkimus, laboratorioindikaattoreiden seuranta, myelogrammit vähintään kerran vuodessa.

X-sidotun neutropenian hoito

Tulokset kliinisissä tutkimuksissa kortikosteroideja, androgeenin lääkkeet litium, laskimonsisäinen immunoglobuliini valmisteet osoittivat niistä tehottomia granulosyyttikasvutekijä (G-CSF) on levitetty, koska 80-luvun lopulla-t, ja parantanut taudinkulku useimmilla potilailla. Ensimmäinen annos on tyypillisesti 3-5 mg / kg, niin tehokas annos on valittu ja antotiheys. Joissakin tapauksissa tarvitaan huomattavaa annoksen suurentamista, joka on 100 μg / kg päivässä tai enemmän. Pitkän aikavälin seuranta saaneilla potilailla G-CSF, viittaa siihen, että ne eivät ole havaittu lasku hoidon tehokkuuden, joka liittyy vasta-aineiden muodostumisen ja luuytimen ehtyminen. Keskuudessa sivuvaikutuksia esiintyy useimmiten influenssan kaltaisia oireita, noin 5%: lla potilaista trombosytopenian lieviä tai kohtalaisia. Kuitenkin joissakin tapauksissa G-CSF-hoito on tehoton. Tällaiset tapaukset ovat merkki luuytimen elinsiirroista, ääreis-kantasoluista.

Tärkeä osa potilaiden hoidosta on riittävä antibioottihoito, joka määrää muun muassa profylaktisesti.

Näkymät

Taudin kulku on vakava, ilman riittävää hoitoa, useimmat potilaat kuolevat nuorena, kuolleisuus on 70%.

Syklinen neutropenia

Syklinen neutropenia viittaa myös harvinaisiin sairauksiin, ja sillä on merkitsevä (alle 200 / ml) ääreisveren neutrofiilien määrän väheneminen, joka esiintyy noin 3 viikon taajuudella. Väestön taajuus on noin 1-2 tapausta 1 miljoonalle. Molempien sukupuolten edustajat sairastuvat samalla taajuudella.

Syklisen neutropenian patogeneesi

Tauti esiintyy satunnaisesti tai sillä on autosomaalinen hallitseva perinnöllisyys. Se perustuu, kuten edellä mainittiin, ELA2-geenin mutaatiosta. Epäsuorissa syklisessä neutropenian tapauksessa mutaatiot ovat yleensä paikallisia geenin 4 introneessa. Neutrofiilien esiasteiden nopeutettu apoptoosi, joka on selkeämpi SCN: n kanssa, on näiden tautien yhteinen piirre.

Näiden sairauksien patofysiologian monet näkökohdat ovat edelleen epäselviä, eikä erityisesti neutropenisyklin tarkkaa selitystä. Voidaan olettaa, että syklisyyttä voidaan havaita apoptoosin kohtalaisessa kiihdytyksessä, jossa merkittävän määrän esiasteita ei tapahdu, kuten SCN: llä havaitaan. Näin ollen tautien erilaiset fenotyypit voivat riippua spesifisistä mutaatioista, jotka aiheuttavat myeloidisten progenitorien apoptoosin nopeutta.

Ei ole täysin selvää, miksi muutos AML: ksi tapahtuu vain vakavan synnynnäisen neutropenian varalta. Ehkä johtuen SCN-potilaiden luuytimestä merkittävästi myelosyyttien menetyksessä tapahtuu voimakkaampaa kantasolujen ekspressiota, jotka ovat alttiimpia leukemian transformaatiolle.

Syklisen neutropenian oireet

Verrattuna vaikeaan synnynnäiseen neutropeniaan, syklinen neutropenia on suotuisampi. Ensimmäiset taudin merkit ilmenevät ensimmäisenä elämänvuonna. Kliininen kuva on tunnusomaista toistuvat säännöllisin välein bakteeri-infektioita eri lokalisointi. Aikaväli on 14 - 36 päivää, 70% potilaista - 21 päivää. Neutropeniajaksoja kestävät yleensä 3-10 päivää, jonka jälkeen neutrofiilitaso normaaliksi tai normaalia heikompi suorituskyky. Neutropenian aikana monosyyttien määrä kasvaa. Potilaat taustalla kuumeisen kuumeen esiintyä tulehdustilojen ihovaurioita, syvä kudos, lymfadeniitti paise. Kehittyy vaikea haavaumaleesioita periodontal aftoznyi suutulehdus, kielitulehdus, ientulehdus. Myös mukana ovat eri osastot hengitysteiden, otitis toistuminen. Tärkeimpiä etiologinen löydetty: pyogeeninen kasvien taudinaiheuttajia opportunistisia infektioita, sienet, suurin uhka elämälle on anaerobinen aiheuttamaa bakteremiaa Clostridium spp, on syy tuhoisa enterokoliitti, peritoniitti ..

Syklisen neutropenian hoito

Suurin osa syklisen neutropenian tapauksista vastaa G-CSF-hoitoa annettuna 2-3 mg / kg päivässä tai joka toinen päivä (joillakin potilailla kaksi kertaa viikossa). G-CSF: n antaminen ei vaikuta taudin sykliyteen, mutta se voi vähentää neutraloivien episodien kestoa ja neutropenian vakavuutta.

Toisin kuin vaikeassa synnynnäisessä neutropeniapotilailla, ei havaittu taudin muutosta AML: ään.

Edellä kuvattujen synnynnäisen vaikean neutropenian muodoissa on suuri määrä synnynnäisiä oireyhtymiä, joista yksi ilmenemismuoto on neutropenia.

Yksilölliset synnynnäiset oireyhtymät, joihin liittyy neutropenia

Oireyhtymä	Perintötyyppi	Geeni	Kliininen kuva
Gilerin IgM-oireyhtymä (HIGM1)	HS	Gр39	Yhdistetty immuunipuutos, neutropenia vaihtelee vakavasti (sykliset muodot ovat oosyymejä)
Reticular dnaogeneneesi		Tuntematon	Yhdistetty immuunipuutos, neutropenia, anemia
WHIM-oireyhtymä	AP	CXCR4	Hypogammaglobulinemia, neutropenia, syylät, toistuvat bakteeri-infektiot
Chediak-Higashin oireyhtymä (Chiidiak-Higashi)	AP	LIGHT	Neutropenia, albinismi, jättiläiset sytoplasmiset rakeet, lymfohistioosyttinen infiltraatio, trombosytopatia, epänormaali NK-solutoiminta
Oireyhtymä Schwamman-Damond (Weakman - Diamond)	AP		Neurotropenia, aplastinen anemia, luuston poikkeavuudet, kasvun hidastuminen, haiman vajaatoiminta
Bart (Barlh): n oireyhtymä	HS	TAZ	Neutropenia, usein syklinen, kardiomyopatia, amnokiduria
Cohenin oireyhtymä dysmorphic	AP	COH1	Neutropenia. Henkinen hidastuminen,

[1], [2], [3], [4]