X-kytketty lymfoproliferatiivinen oireyhtymä: oireet, diagnoosi, hoito

X-kromosomiin liittyvä lymfoproliferatiivinen oireyhtymä (X-Linked lymfoproliferatiivinen oireyhtymä - XLP) on harvinainen perinnöllinen sairaus, jolle on heikentynyt immuunivaste Epstein-Barr-virus (Epstein-Barr-virus-EBV). XLP on tunnistettu ensimmäisen kerran vuonna 1969 David T. Purtilo ym., Havaittu perheen, jossa pojat kuolivat mononukleoosi. Tautia kutsuttiin "Duncanin oireyhtymiksi" sukunimellä. Jonkin ajan kuluttua, tämä tuli immuunipuutos nimetty kirjallisuudessa X-kromosomiin liittyvä lymfoproliferatiivinen oireyhtymä, geeni vahinkoa, joka johtaa Duncanin tauti tunnistettiin 1998 godu - SH2D1A (SAP, DSHP).

X-linkedin lymfoproliferatiivisen oireyhtymän patogeneesi

EBV liittyy ihmisen herpesvirusten perheeseen, se säilyy isäntäsoluissa koko elämän ajan. EBV: n käyttöönotto elimistössä johtaa erilaisten olosuhteiden kehittymiseen, jotka johtuvat oireettomasta kuljetuksesta vakavien EBV-infektioiden, lymfoproliferatiivisten ja onkologisten sairauksien kehittymiseen.

Viruspartikkelin koostuu kuori - superkapsida kantaa kapsidigeenejä (viruskapsidin antigeeni - VCA ja varhaisen antigeenin - EA) ja pinta glykoproteiineja, jotka edistävät käyttöönotto viruksen soluun; tagi, joka sisältää proteiinit, jotka ovat välttämättömiä viruksen replikaatiolle; ydin, joka sisälsi nukleokapsidin koteloitua virus-DNA: ta. Yksi osa näistä proteiineista on vastuussa insertosoitumisesta kohdesoluihin ja viruksen replikaatio. Vaikutus muiden virusproteiinien, jonka tarkoituksena on vähentää uenavaemosti EBV isännän immuunijärjestelmän aikana piilevä pysyvyys. Viruksen genomi on kaksisäikeinen DNA, joka koostuu noin 172 000 nukleotidiparista, jotka koodaavat noin 100 proteiinia.

Infektoitu EBV väestössä on keskimäärin 90%. 70 prosentissa tapauksista infektio esiintyy enintään 3 vuoteen. 50-vuotiaana EBV-infektio on 100%. Useimmat ihmiset kärsivät infektion subkliinisesti tai lievän katkeruuden oireyhtymänä lapsuudessa ja murrosvaiheessa. Kliinisesti ekspressoitunut primäärinen infektio esiintyy pääasiassa infektoivan mononukleoosin nidossa 5-15-vuotiaana. Primaarisen primaarisen EBV-infektion jälkeen viruksen pysyvyys pysyy B-solujen muistissa koko elämän ajan.

E8V: n käyttöönotto immuunijärjestelmän soluihin johtaa virusproteiinien monimutkaisten vuorovaikutusten ketjuun soluproteiinien kanssa, joiden tuloksena on viruksen transformoitujen lymfosyyttien polyklonaalinen aktivaatio.

Normaalia immuunivastetta tuottavan (akuutti tai latenttien) EBV-infektio suoritetaan poistamalla viruksella infektoitujen kpetok tsitotaksicheskimi T-lymfosyyttien (erityisesti CD8 +) ja NK-solujen ja toiminnan neutraloivia vasta-aineita, jotka inhiboivat viruksen leviämisen välillä kohdesoluissa.

Aktivointi T- ja NK-solujen aloitetaan Ligandien vuorovaikutus infektoitujen B-lymfosyytin pinnalla molekyylien kanssa liittyy immunoglobuliinien superperheen homologinen CD2: signalointimolekyyli, lymfosyyttien aktivoimiseksi (signalointi lymfaattinen aktivointi molekyyli - SLAM (CD150), 2B4 (CD244), Ly-9 (CD229), CD84. Saatu yhdiste SLAM kanssa SLAM-liittyvä proteiini (SAP) sytoplasmassa T-solujen tapahtuu lymfosyyttien aktivaation signalointia. SAP on tarpeen ja lähettää aktivointisignaalin 2B4 NK-soluissa.

Kun infektoidaan EBV-yksilöitä, joilla on vikoja SAP-geenissä, X-linkedin lymfoproliferatiivisen oireyhtymän fenotyyppi toteutuu. Tällaisille potilaille on ominaista häiriö aktivaatiossa ja CD8 + - ja NK-solujen sytotoksisuuden väheneminen, proinflammatoristen ja säätelevien sytokiinien synteesin väheneminen.

X-linkedin lymfoproliferatiivisen oireyhtymän oireet

Seurauksena rikkomuksia immuunivasteen, joka johtaa hallitsemattoman leviämisen EBV-transformoituja B-soluja ja virusinfektion uusien kohdesolujen esiintyä debyytti kliinisiä ja immunologisia ilmenemismuotoja XLP. Kuvattu neljä yleisintä fenotyyppi XLP: vakava ja usein kuolemaan johtava, tarttuva mononukleoosi, pahanlaatuinen lymfoproliferatiiviset ehto (lymfooma, leukemia - pääasiassa B-solu), anemia tai pansytopenia, mukaan lukien seurauksena viruksen aiheuttama hemophagocytic oireyhtymä, dysgammaglobulinemia. Kuvataan myös kehittäminen systeeminen verisuonitulehdus lymfaattisen chorioretinitis. Erityisen XLP-fenotyypin kehittymisen syitä ei ymmärretä hyvin. On todennäköistä, että geneettisten tekijöiden yhdistäminen ulkoisiin tekijöihin ennalta määrittelee erilaisia kliinisiä ilmenemismuotoja.

Ulkopuolisista tekijöistä potilaan XLP: n ja EBV: n välinen yhteys on erityisen tärkeä tiettyjen kliinisten oireiden kehittymiselle. Infektio viruksen kanssa on liipumekanismi vakavimpien, nopeasti kehittyvien ja kuolemaan johtavien sairauksien, kuten fulminanttisen infektoivan mononukleoosin, hemofagosyyttisen oireyhtymän muodostumiseen. 10 prosentissa tapauksista XLP-fenotyyppi ilmestyy ennen EBV-infektioa. Yleensä tässä tapauksessa disgammaglobulinemia ja lymfoomat kehittyvät.

Vakavin XLP: n ilmentymä on fulminantti infektiivinen mononukleo, joka 58% potilaista johtaa kuolemaan. Potilailla on kohonnut leukosytoosi ja epätyypillisten mononukleaarien, lymfadenopatian ja hepatosplenomegalian ilmeneminen lymfosyyttisen infiltraation seurauksena. Saattaa esiintyä makulopapulaarinen ihottuma, katastrofaaliset ilmiöt, voimakas nykyinen tonsilliitti. Kurssin vakavuus määritetään hepatosyyttien progressiivisella vaurioitumisella, jolloin muodostuu laaja nekroosi. Maksan soluihin ja aluksiin kohdistuva vaurio tapahtuu sytokiinien vaikutuksesta, joita tuotetaan kiertävien sytotoksisten T-lymfosyyttien vaikutuksesta. Akuutti nopean progressiivisen maksan vajaatoiminta on yleisin kuolinsyynä XLP-potilailla, jotka ovat kehittäneet tarttuvaa mononukleoosia.

Sytopenia kuin akuutit olosuhteet XLP-potilailla kehittyvät harvemmin. Se voi olla eristetty punasolujen anemia, aplastinen tai autoimmuuninen anemia. Vakavin sytopeniat johtuen havaittiin kehittäminen viruksen liittyvän hemophagocytic lymfohistiosytoosin (HLH), joka on seurausta B-solujen luuytimen kasvua, T-solujen sytotoksisuuden ja cytokinemia. Viruskantoon liittyvän HLG: n klinikka voi kehittyä sekä vakavan tarttuvan mononukleoosin taustalla että itsenäisesti. Sen tärkeimmät oireet - progressiivista sytopeniaa vaurioiden yhden tai useamman bakteereita veressä, ilmiöiden lymphohistiocytic liikakasvu ja fagosytoosin verisolujen luuytimessä, ainakin - muissa elimissä. Hoitamaton lymphohistiocytic aktivoituminen johtaa kohtalokkaisiin aiheuttamien komplikaatioiden (raskas infektio, verenvuoto, sydän-vajaatoiminta) lähes 100%: ssa tapauksista.

Dysgammaglobulinemia, kuten jo edellä mainittiin, voidaan kehittää EBV-positiivinen ja EBV-negatiivisella potilaalla, XLP, useimmiten on olemassa erilaisia hypogammaglobulinemian: laski tasolle immunoglobuliineja, selektiivinen IgA-puutos, puute IgA ja IgG: normaalissa tai korotetussa IgM. Harvemmin ovat hypergammaglobulinemia. Immuunipuutos potilailla, joilla XLP on yhdistetty luonto, joka johtaa kehitystä sekä vakavaa bakteeri, sekä sieni-, virus- ja opportunistisia infektioita.

Hallitsematon poly- ja oligoklonaalisen lymfoproli- 30% potilaista, joilla XLP johtaa kehitystä lymfooman. Useimmiten tämä B-solu nehodzhkinskkie tai Hodgkinin lymfooma, mukaan lukien immunoblastinen sarkooma, harvinaisempia T- ja NK-solujen lymfoomat, nenänielun karsinooma, ja maha-suolikanavan, sileän lihaksen kasvaimet. Niiden paikallistaminen useimmissa tapauksissa extranodal, noin 80% niistä kehittyy ileocecal kulmassa.

XLP: n diagnoosi on usein vaikeaa kliinisen kuvan polymorfian ja taudin harvinaisuuden vuoksi. Kuitenkin ajoittain taudin ennuste riippuu varhaisesta ja oikeasta diagnoosista.

XLP: n diagnoosin lopullinen vahvistus on SH2D1A-geenin mutaation toteaminen suorittamalla molekyyligeneettinen analyysi. SAP-geenin hajoamiset kuitenkin havaitaan vain 60-70% potilaista, joilla on tyypillinen XLP-klinikka ja positiivinen sukututkimus. Mutaation puuttuminen geneettisessä analyysissä ei saisi sulkea pois XLP: n diagnoosia. Tutkittaessa SAP: n ilmentymistä potilailla, joilla oli XLP-fenotyyppi ilman tunnettua mutaatiota, ja potilailla, joilla oli geneettisesti vahvistettu diagnoosi, se oli matala tai puuttuva molemmissa tapauksissa. Niinpä taudin diagnosoimiseksi tyypillisten ja epätyypillisten XLP-fenotyyppien potilailla on suositeltavaa käyttää SH2D1A: n geneettisen analyysin yhdistelmää ja arvioida SAP-ilmentymisen tasoa.

XLP diagnoosi vaikea epätyypillinen sairaus, joka voi kadota varjolla muiden ensisijainen immuunipuutoksia, ensisijainen HLH, leukemia ja muiden maligniteettien. Useimmissa tapauksissa, alemmilla tasoilla yhden tai useamman jakeen immunoglobuliinien konjugoitu infektio, autoimmuunisairaudet (immuuni sytopenia, hemophagocytic oireyhtymä, ja tulehdussairauksien, ruoansulatuskanavan), pahanlaatuinen prosesseja ja ilman muita immuunivajavuustila viallinen vasta-aineiden tuotantoa, diagnosoitu yhteensä muuttuva immuunipuutos (OBID). Geneettisessä tutkimuksessa useita CVID-potilaita ja sukututkimusta diagnosoitiin XLP: llä. Siten, 5H2D1A geeni analyysi tulisi suorittaa kaikille potilaille, joiden kuva mies CVID, varsinkin jos vesi täyttää perheen yhden tapauksessa CVID miehillä.

X-lymfoproliferatiivisen oireyhtymän hoito

Yksittäisiä lähestymistapoja XLP-potilaan hoitoon ei ole kehitetty. Erilaisia ennalta ehkäiseviä hoitomenetelmiä voidaan käyttää, jos havaitaan virhe XLP: n prekliinisissä vaiheissa. Ensinnäkään tauti voidaan olettaa pojille, joilla on tyypillinen perheen historia ja harmaat tai PCR-negatiiviset EBV: n suhteen. Ehkäisevänä aineena voidaan käyttää asikloviiriä. Osoitettiin, että hänen varhainen anto estää viruksen replikaatiota suun kautta. Ehkäisevän tavoitteen vuoksi jotkut tekijät suosittelevat IVIG-hoidon käyttöä. Kuitenkaan asykloviiri tai laskimonsisäinen immunoglobuliini eivät estä EBV-infektiota.

Kun kehitetään kliininen kuva yhdestä XLP-fenotyypistä, tarvitaan spesifistä hoitoa. Kun hypogammaglobulinemiaa suositellaan käytettäväksi laskimoon annettavan immunoglobuliinin kanssa kuukausittain ylläpitoannoksella sekä antibioottiterapialla.

Hoitoon vaikeaoireisen mononukleoosin käytetään yhdistelmää suuria annoksia asikloviirin - 500 mg / m ² ja metyyliprednisolonia (5-6 mg / kg / päivä.) Kun korkean IVIG-hoito korkean tiitterin anti-EBV-vasta-aineiden korkean ja yhdistelmähoito IVIg- interferoni-alfa , mutta kun molempia hoitoja käytettiin, saatiin vain lyhyen aikavälin positiivinen vaikutus.

Kehittämisen kanssa hemophagocytic oireyhtymä suositeltava hoito-HLH-94 - deksametasonia suurina annoksina yhdessä etoposidin (VP-16) 15 kuukausi, tai immunosuppressioon ehdottaman pöytäkirjan N. Jabado. Molemmat protokollat antavat mahdollisuuden kontrolloida lymfosyyttien ja makrofaagien aktivaatiota XLP: n puitteissa ja sitten tehdä TSCS: ää.

XLP-taustalla esiintyvien pahanlaatuisten sairauksien hoidossa käytetään antineoplastisen hoidon vastaavia standardiprotokollia.

Näkymät

Taudin kulun huonon ennusteen vuoksi radikaali menetelmä XLP: n hoitamiseksi on TSCC ennen EBV-infektiota, mutta transplantaation kokemus on hyvin rajallinen.