Sappien tuotanto

Maksa erittää noin 500-600 ml sapata päivässä. Sappi izoosmotichna plasma ja koostuu pääasiassa vedestä, elektrolyyttejä, sappisuolat, fosfolipidi (pääasiassa lesitiini), kolesteroli, bilirubiini ja muiden endogeenisten tai eksogeenisten komponentti, kuten proteiineja, jotka säätelevät toimintaa ruoansulatuskanavassa, huumeiden tai niiden metaboliitteja. Bilirubiini on hemekomponenttien hajoamisen tuote hemoglobiinin hävittämisen yhteydessä. Sappisuolojen muodostuminen, muuten nimeltään sappihappo, aiheuttaa muiden sappien, erityisesti natriumin ja veden, erittymisen. Toiminnot sappisuolojen ovat erittymistä mahdollisesti myrkylliset aineet (esim., Bilirubiini, metaboliitit lääkkeiden) liukenemista rasvojen ja rasvaliukoisten vitamiinien suolessa, mikä helpottaa niiden imeytyminen ja aktivointi osmoottisen puhdistuksen.

Sappin synteesiin ja eritykseen tarvitaan aktiivisia kuljetusmekanismeja sekä prosesseja kuten endosytoosi ja passiivinen diffuusio. Bile muodostuu vierekkäisten hepatosyyttien välisiin putkiin. Sappihapojen erittyminen tubuloissa on sapen muodostumisen vaihe, joka rajoittaa sen nopeutta. Sikiöön ja imeytymiseen esiintyy myös sappitiehyissä.

Maksassa epiteelisen intrahepaattisen keräysjärjestelmän sisään siirtyy proksimaalinen tai yleinen maksa-kanava. Noin 50% yhteisestä maksaannoksesta tulevan ruoan saannin ulkopuolisesta sapasta tulee sappirakon kautta kystisen kanavan kautta; Loput 50% lähetetään suoraan yhteiseen sappitiehyeen, joka muodostuu yhteisten maksa- ja kystisten kanavien fuusion avulla. Aterian ulkopuolella pieni osa sappeista tulee suoraan maksasta. Sappirakko imeytyy jopa 90% vettä sappea, keskittämällä ja keräämällä sitä.

Bile tulee sappirakon osaksi yhteinen sappitiehy. Sappitiehyeeseen on kytketty haiman kanava, joka muodostaa papilla Vater, joka avautuu pohjukaissuoleen. Ennen liittämistä haiman kanavaan sappitiehyessä kapenee halkaisijaltaan <0,6 cm sulkijalihaksen Oddi ympäröi ja haima- ja yhteinen sappitiehyeiden .; Lisäksi jokaisella kanavalla on oma sulkijalihansa. Bile ei periaatteessa juo taaksepäin haiman kanavaan. Nämä sphincters ovat erittäin herkkiä holitsistokininu ja muut suolen hormonit (esim gastriini-aktivoiva peptidi), sekä muutokset kolinergisen sävy (esim., Kun se altistetaan antikolinergien).

Standardin aterian sappirakko alkaa supistua ja rentoutua sulkijalihaksen sappitiehyen vaikutuksen alaisena hormonit suolistossa ja stimulaatio kolinergisen, joka edistää noin 75%: n sisällön sappirakon pohjukaissuoleen. Ja päinvastoin, paastoamisen aikana sulkijalihojen sävy nousee, mikä auttaa täyttämään sappirakon. Epäsoluolat imeytyvät huonosti passiivisella diffuusiolla ohutsuolen proksimaalisessa osassa; useimmat sappihapot saavuttavat distaalisen ileumin, jossa 90% imeytyy aktiivisesti portaalin laskimoon. Kun maksa on kerran, sappihapot uutetaan tehokkaasti ja modifioidaan nopeasti (esimerkiksi vapaat hapot sidotaan) ja erittyy takaisin sappeen. Bile-suoloja kierrätetään pitkin enterohepaattista ympyrää 10-12 kertaa päivässä.

[1], [2], [3], [4], [5]

Sappitiehen anatomia

Sappihapon, konjugoituneen bilirubiinin, kolesterolin, fosfolipidien, proteiinien, elektrolyyttien ja veden suolat erittävät hepatosyytit sappitiehiin. Sappimon erityslaite sisältää putkimaisen membraanin kuljetusproteiineja , solunsisäisiä organeleja ja sytoskeletonirakenteita. Hepatosyyttien väliset tiheät kontaktit erottavat tubulusten lumen verenkierrossa.

Putkimainen kalvo sisältää kuljetusproteiineja sappihappoihin, bilirubiiniin, kationeihin ja anioneihin. Microvilli lisää alueensa. Organelltejä edustavat Golgi-laite ja lysosomit. Ja rakkulat suorittaa kuljetuksen proteiineja (esim., IgA) sinimuodosta putkimaiseen kalvoon, syntetisoitu solussa Proteiinien kuljetusvälineet, kolesteroli, fosfolipidit ja mahdollisesti sappihappojen mikrosomeihin tiehyeen kalvo.

Sellaisten hepatosyyttien sytoplasma tubulan ympärillä sytoskeletonrakenteissa: mikrotubulukset, mikrofilamentit ja välikuidut.

Mikrotubulusten on muodostettu polymeroimalla tubuliinin ja muodostavat verkon solun sisällä, erityisesti lähellä basolateraalikalvolla Golgin laitteen ja osallistuvat reseptorin välittämän vesikkelikuljetuksesta, onko lipidien, eritystä, ja tietyissä olosuhteissa - ja sappihappoja. Mikroputkien muodostumista estävät kolkisiinia.

Mikrofilamenttien rakentamisessa käytettiin vuorovaikutteista polymeroitua (F) ja vapaata (G) -akttia. Mikrofilamentit, jotka keskittyvät putkimaisen kalvon ympärille, määrittävät tubulusten supistuvuuden ja liikkuvuuden. Foinidiini, aktiinin polymeroinnin tehostaminen ja sytokalasiini B, joka heikentää sitä, estävät tubulusten liikkuvuutta ja aiheuttavat kolestaasi.

Keskimääräiset filamentit koostuvat sytokeratiinista ja muodostavat verkon plasmamembraanien, ytimen, solunsisäisten organeloiden ja muiden sytoskeletonin rakenteiden välillä. Välituotteiden filamenttien repeytyminen johtaa solunsisäisten siirtoprosessien hajoamiseen ja tubulusten lumen irtoamiseen.

Veden ja elektrolyyttien vaikuttaa koostumuksen tubulussekreetioon läpäisee väliset lujat liitokset hepatosyyttien johtuen osmoottisen gradientin putkimaisen ontelon ja Disse tilat (parasellulaarista virta). Tiiviiden koskettimien eheys riippuu ZO-1-proteiinin plasmamembraanin sisäpinnasta, jonka molekyylipaino on 225 kDa. Tiiviiden koskettimien repeämiseen liittyy liuotettujen suurempien molekyylien pääsy putkiin, mikä johtaa osmoottisen gradientin menetykseen ja kolestaasi-kehitykseen. Tällöin sinuskuiduissa voi olla tubulaarisen sapen regurgitaatio.

Sappuaukot virtaavat ductuleihin, joita kutsutaan joskus gangeringin kolangioiksi tai kanaviksi. Ductual sijaitsevat pääasiassa portaalin alueilla ja virtaavat interlobulaarivaltimoissa sappiteiden, joista ensimmäinen jälkeen sapen oksat maksan valtimo ja porttilaskimo ja löytyy osana portaalista triadisarjaa. Interlobulaarivaltimoissa kanavat yhdistyvät muodostaen väliseinän kanavat niin kauan kuin kaksi suurta maksan muodostettu kanava antaneen oikean ja vasemman maksa lohkoa portissa.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16],

eritystä sappeen

Sappin muodostuminen tapahtuu useiden haihtuvien kuljetusprosessien mukana. Sen erittyminen on suhteellisen riippumaton perfuusion paineesta. Ihon kokonaispeserva on noin 600 ml / vrk. Hepatosyytit tuottavat kahden sapen fraktiota: riippuu sappihapoista ("225 ml / vrk") eikä niistä ole riippuvaisia ("225 ml / vrk). Loput 150 ml / vrk erittävät sappitiehyiden solut.

Sappisuolojen erittyminen on tärkein tekijä sapen muodostumisessa (fraktio, joka riippuu sappihapoista). Vesi liikkuu osmoottisesti aktiivisten sappihappojen suolojen jälkeen. Osmoottisen vaikutuksen muutos voi säätää veden virtausta sappeen. Sappisuolojen ja sappihäiriön erittymisen välillä on selvä korrelaatio.

Sappihapon, joka ei ole riippuvainen sappihapoista, esiintyy sappisuolojen muodostumisen mahdollisuus, joka ei sisällä sappisuoloja. Näin sappihoidon jatkuminen on mahdollista, vaikka sappisuolojen erittyminen ei ole; veden erittyminen johtuu muista osmoottisesti aktiivisista liukoisista aineista, kuten glutationista ja bikarbonaateista.

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25]

Sappien erittymisen solumekanismit

Hepatosyytti on polaarinen eritysepiteelisolu, jossa on basolateraalinen (sinimuotoinen ja lateraalinen) ja apikaalinen (putkimainen) kalvo.

Muodostumista sapen sisältää kaapata sappihappojen ja muiden orgaanisten ja epäorgaanisten ionien, kuljettaa niitä kaikkialla basolateraaliseen (sini) kalvo, sytoplasmaan ja putkimainen kalvo. Tämän prosessin mukana seuraa osmoottinen suodatus vettä, joka sisältyy hepatosyyttiin ja parsellulaariseen tilaan. Sinimuotoisten ja putkimaisten membraanien liikenneproteiinien tunnistaminen ja karakterisointi on monimutkaista. Erityisen vaikeaa on tutkimuksen erityskanavien laitteiston tubulukset, mutta toistaiseksi kehitetty ja todistanut luotettavuutensa monissa tutkimuksissa menetelmän jolla voidaan valmistaa kaksinkertaisen maksasolujen lyhytaikaiseksi kulttuuri .. Kloonaus liikenteen proteiinien avulla voimme luonnehtia tehtävä kunkin niistä erikseen.

Sappien muodostumisen prosessi riippuu tiettyjen kantoproteii- nien esiintymisestä basolateraalisissa ja putkimai- sissa membraneissa. Hyytymisvoiman rooli suorittaa basolateralisen membraanin Na ⁺, K ⁺ - ATPaasi, mikä tuottaa kemiallisen gradientin ja potentiaalisen eron hepatosyytin ja ympäröivän tilan välillä. Na ⁺, K ⁺ - ATPaasi kolme solunsisäistä vaihtoa natrium-ioni kaksi solunulkoista kaliumia ioni, ja ylläpitää natriumpitoisuus kaltevuus (korkea ulkopuolella ja matala sisällä) ja kalium (alhainen ulkopuolella, sisällä korkea). Tämän seurauksena solun sisällön on negatiivinen varaus (-35 mV) verrattuna solunulkoiseen tilaan, mikä helpottaa pyydystäminen positiivisesti varautuneet ionit ja negatiivisesti varautuneita ioneja erittymistä. Na ⁺, K ⁺ -ATPaasia ei löydy putkimaisesta kalvosta. Kalvojen sujuvuus voi vaikuttaa entsyymin aktiivisuuteen.

[26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33]

Ota kiinni sinimuotoisen kalvon pinnasta

Basolateraalisella (sinimuotoisella) kalvolla on monenlaisia kuljetusjärjestelmiä orgaanisten anioneiden talteenottoon, jonka substraattispesifisyys on osittain samansuuntainen. Kantoaineproteiinien ominaisuudet annettiin aiemmin eläinsolujen tutkimuksessa. Ihmisen kuljetusproteiinien äskettäinen kloonaus on mahdollistanut niiden toimintojen karakterisoinnin. Kuljetusyksikkö proteiini orgaanisten anionien (orgaaninen anioni kuljettavaan proteiiniin - OATP) on natriynezavisimym, molekyylissä on useita yhdisteitä, mukaan lukien sappihapon bromsulfalein ja luultavasti bilirubiini. Uskotaan, että myös bilirubiinin kuljettaminen hepatosyyttiin suorittaa myös muut kantajat. Tauriinin (tai glysiinin) kanssa konjugoidut sappihappojen takavarikointi suoritetaan natrium / sappihapon rinnakkaiskuljetusproteiinilla (NTCP).

Ionien siirtyessä membraanin mukana tulevan proteiinin kautta Na ⁺ / H ^{+: n} vaihtaminen ja pH: n säätäminen solun sisällä. Tämä toiminto suorittaa myös Na ⁺ / HCO ₃ ^- -sekvenssilähdettä . Basolateral membraanin pinnalla on myös sulfaattien, epäesteröityjen rasvahappojen, orgaanisten kationien talteenotto.

[34], [35], [36], [37], [38], [39], [40]

Sisäinen solujen kuljetus

Sappihapojen kuljettaminen hepatosyytissä suoritetaan sytosoliproteiinien avulla, joista tärkein tehtävä kuuluu Za-hydroksisteroididehydrogenaasiin. Glutationi-S-transferaasi ja rasvahappoa sitovat proteiinit ovat vähemmän tärkeitä. Sappihapojen siirrossa on mukana endoplasmaalinen verkkokalvo ja Golgi-laite. Vesikuljetus on ilmeisesti mukana vain merkittävällä osuudella sappihappojen soluun (yli fysiologisia pitoisuuksia).

Nestefaasiproteiinien ja ligandien, kuten IgA: n ja pienitiheyksisten lipoproteiinien, kuljetus tapahtuu vesikulaarisen transsytoosin kautta. Siirtymisaika basolateralista putkimaiseen kalvoon on noin 10 min. Tämä mekanismi on vastuussa vain pienestä osasta koko sappeen ja riippuu mikrotubulusten tilasta.

Tubulaarinen erittyminen

Putkimainen kalvo on erikoistunut hepatosyytti solukalvon osan, joka käsittää liikenteen proteiinit (pääasiassa ATP-riippuvainen), joka vastaa siirtoa molekyylien sapen konsentraatiogradienttia vastaan. Putkimaisen kalvon paikallinen ja entsyymit, kuten alkalinen fosfataasi, GGT. Siirto glukuronidit ja glutationi-S-konjugaatteja (esim., Bilirubiini diglucuronide) suoritetaan käyttäen putkimaista monispesifinen kuljettaja proteiini orgaanisten anionien (sapalicular multispesifiset orgaanisten anionien kuljettajaproteiini - cMOAT), kuljetus sappihappojen - kautta putkimaisen liikenne proteiinin sappihapot (tiehyeen sappihapon transporter - Matchmaker), jonka tehtävänä on osittain ohjataan negatiivinen solunsisäisen potentiaali. Sappi nykyinen riippumaton sappihappoja määritetään, ilmeisesti kuljettaa glu-tationa ja tiehyterityksen bikarbonaatin, mahdollisesti mukana olevan proteiinin, vaihtamalla Cl ^- / HCO ₃ ^-.

Tärkeä rooli aineiden kuljetuksessa putkimaisen membraanin läpi kuuluu kahteen P-glykoproteiinin entsyymiin; molemmat entsyymit ovat ATP-riippuvaisia. Monilääkeresistenssiin proteiini 1 (monilääkeresistenssiin proteiini 1 - MDR1) kantaa orgaanisista kationeista, ja suorittaa myös poistamalla sytotoksisten lääkkeiden syöpäsoluista, jolloin niiden vastustuskyky kemoterapia (siitä nimi proteiinin). Endogeeninen substraatti MDR1 ei tunneta. MDR3 sietää fosfolipidejä ja toimii flipaasina fosfatidyylikoliinille. MDR3-toiminto ja sen merkitys eritystä fosfolipidien sapen selvennetään kokeissa, joilta puuttuu mdr2-P-glykoproteiinin (ihmisen analoginen MDR3). Koska sappihappoa ei ole fosfolipidejä, sappihapot aiheuttavat sikiöepiteelin vaurioita, ductulan tulehdusta ja peridektulaarista fibroosia.

Vesi ja epäorgaaniset ionit (erityisesti natrium) erittyvät sappeen kapillaareihin osmoottisen gradientin läpi diffuusion kautta negatiivisesti varautuneilla puoliläpäisevillä tiiviillä koskettimilla.

Sappin erittymistä säätelevät monet hormonit ja sekundaariset lähettimet, mukaan lukien cAMP ja proteiinikinaasi C. Solunsisäisen kalsiumpitoisuuden lisääntyminen estää sikiön erittymistä. Sappien kulkeutuminen putkissa on johtunut mikrofilamenteista, jotka tarjoavat putkien liikkuvuutta ja supistumista.

Dullary secretion

Epiteelisolut distaalisen kanavien tuottaa rikastetun bikarbonaatit salainen modifioiva koostumus tiehyeen sappeen (kutsutaan ductular virta, sappi). Tässä prosessissa eritystä indusoi cAMP: n tuotantoa, jotkut Transportteri, mukaan lukien proteiini, vaihtamalla Cl ^- / HCO ₃ ^-, ja transmembraanisen johtumisen kystinen fibroosi - kalvon kanava Cl ^-, säätö cAMP. Sekvenssejä stimuloivat ductulaarinen eritys.

Oletetaan, että ursodeoksikoolihappo aktiivisesti imeytyy ductular soluja vaihdetaan bikarbonaatti kierrätetään maksassa ja sen jälkeen erittyy uudelleen sappeen ( "holegepatichesky siirtää"). Ehkä tämä selittää ursodeoksikolihapon koleretiivisen vaikutuksen, johon liittyy bikarbonaattien voimakas sikiöeritys kokeellisessa kirroosissa.

Sappin kanavien paine, jossa sapen erittyminen tapahtuu, on tavallisesti 15 - 25 cm vettä. Art. Paineen nostaminen jopa 35 cm: n veteen. Art. Johtaa sappin erittymisen tukahduttamiseen, keltaisuuden kehittymiseen. Bilirubiinin ja sappihappojen erittyminen voidaan lopettaa kokonaan, ja sappeista tulee väritön (valkoinen sappi) ja muistuttaa limakalvonestettä.

[41], [42], [43], [44], [45], [46], [47],