Tuberkuloosin patogeneesi

Tuberkulaarisen tulehduksen kehitys riippuu kehon reaktiivisuudesta ja sen suojaavien voimien tilasta, mykobakteerien tuberkuloosin virulenssista ja niiden pysyvyydestä keuhkoihin. Infektioprosessin eri tekijöiden vaikutus voi selittää monenlaisia hengitystehtaiden kudos- ja soluvasteita, joissa tiettyjä muutoksia yhdistetään epäspesifisiin muutoksiin, jotka vaikuttavat pääteprosessin manifestaatioon ja tulokseen.

Jokainen vaihe on monimutkainen rakenteellinen toisiintuminen kehon erilaisten järjestelmien ja elinten hengityksen, liittyy suuria muutoksia aineenvaihduntaan, intensiteetti metaboliareaktioita hengityselinten osasto, heijastuu morphofunctional valtion sen solun ja ei-solujen elementtejä. On tärkeätä tutkia viimeisimpien tuberkuloosi-tulehduksen kehittymisen aikaisimpia mekanismeja.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Mikrovirtauksen häiriöt ja ilmavirtasuojan kunto

Jo yhden päivän kuluttua laskimonsisäisen injektion Mycobacterium tuberculosis in hiirten keuhkoissa on tunnusomaisia muutoksia pienissä verisuonissa: laajennus profiilit voidaan havaita verisuonten kapillaariverkon sladzhirovanie punasolujen päälaen sijainti polymorfonukleaariset leukosyytit. Elektroneja mikroskooppinen analyysi endoteelivuoraus keuhkokapillaareihin havaittu aktivaatio lyuminarnoy solun pinnalla, solunsisäinen turvotus oireita epäjärjestystä micropinocytic vesikkelien ja yhdistämiseksi yhdeksi suuri onteloita. Maa edematous, valaistunutta endoteelisolujen sytoplasmassa asettaa parusoobraznye muodostamat ulkonemat, jotka vaihtelevat määrää ja kokoa mikrosuoniston. Joissakin tapauksissa havaitaan niiden sytoplasmiprosessien paikallista kuorintaa perustekstikerroksesta, jälkimmäisen löystyminen ja paksuuntuminen.

Riippumatta antoreitistä Mycobacterium tuberculosis kaikissa mallikokeet ensimmäisen 3-5 päivää havaittu veren läpäisevyyttä, on osoituksena nesteen kertyminen interstitium, solunsisäinen turvotus kehittäminen ei ainoastaan endoteeli- mutta myös alveolocytes tyyppi 1 (A1). Muutokset vaikuttavat niiden sytoplasman prosessit, joissa on osia, valaistunut, edematous sytoplasmaan kykenee pullistumia intraalveolar tilaa.

Alalla Mycobacterium tuberculosis ja yleistys pneumonisten pesäkkeitä muodostumisen ensisijainen aggregaattien granulomatoottinen mononukleaarisia ja polymorfonukleaariset leukosyytit A1 määritetään suuresti paksuuntunut, joskus tuhotaan sytoplasminen prosesseja, paljas osia tyvikalvon. Monissa tyypin 2 (A2) alveolosyyteissä esiintyy apikaalisten mikrovillojen turvotusta. Epätasainen mitokondrioiden profiilin laajeneminen ja sytoplasmaverkko. Nesteytystä alveolien epiteelisolujen sivustoilta, jolloin vapautuu nesteen, plasmaproteiinien ja solujen elementtejä tulehduksellisten vnutrial-veolyarnoe tilaa.

Nykyaikaiset tutkimukset mikroverenkiertoa luoneet johtavan roolin kehittämisessä verisuonistoon alkuvaiheessa tulehduksen. Stimuloivat sytokiinit, endoteeli erittää biologisesti aktiivisia aineita - liima-molekyylejä (selektiini-integriineja). Eri välittäjien (arakidonihapon metaboliittien), ja kasvutekijät, happiradikaaleja, typen oksidien, jne., Jotta vuorovaikutus endoteelin ja polymorfonukleaariset leukosyytit välillä sekä muiden soluelementtien tulehdus. On todettu, että L-seleiini välittää ns. "Vierivän neutrofiilin" vaikutusta. On näiden solujen adheesion alkuvaihe endoteeliin. Toinen selektiililaji on P-selektiini - altistuminen endoteelisoluille, histamiini tai happi-metaboliitit siirretään niiden pinnalle, mikä helpottaa neutrofiilien tarttumista. E-selektiini havaitaan myös sytokiinillä aktivoitujen endoteelisolujen pinnalla; hän osallistuu jälkikapillaaristen venulaitteiden endoteelin vuorovaikutukseen T-lymfosyyttien kanssa.

Sytokiineja. Mono- ja jaetaan polynuclears aiheuttaa uudelleenjärjestely tukirangan endoteelisolujen, mikä johtaa niiden vähentäminen ja lisätä läpäisevyyden. Vuorostaan, kanavan-polymorfin noyadernyh leukosyytit seinämän läpi verisuonen se voidaan liittää vaurio ja lisääntynyt läpäisevyys nesteen ja plasman proteiineihin ja muutokset koostumuksessa tai aktiivisuuden adheesiomolekyylien aikaan lisääntyneen migraation monosyyttien ja lymfosyyttien, joka tarjoaa edelleen kehittäminen tulehdusreaktion. Esiintyy hengitysteiden vastauksena Mycobacterium tuberculosis, se vaikuttaa kaikkiin rakenteisiin hengitysteiden osasto.

Tuberkarakeiden muodostumisen ja kypsymisen aikana, ts. Tietyn prosessin toisen vaiheen kehityksessä interalveolaarisen septan rakenteen häiriöt kasvavat. Turvotus, solujen lisääntyminen ja fibrillogeneesi interstitiumissa muuttavat merkittävästi hengitysepiteelin morfofunktionaalista tilannetta, erityisesti tulehdusreaktion lähellä. Alveolosyyttien mikroympäristön ja elintärkeiden toimintojen olosuhteiden rikkomukset vaikuttavat haitallisesti ilmavirran eston toiminnalliseen tilaan ja keuhkojen kaasunvaihtoon.

Yhdessä jo havaittujen muutosten kanssa turvotusvyöhykkeen interalveolar septassa kiinnitetään huomiota alveolaarisen epiteelin voimakkaisiin tuhoaviin muutoksiin, jotka voidaan jäljittää huomattavasti. Ne vaikuttavat molempiin alveo- lipyyttityyppeihin ja niillä on yksi suuntaus - solunsisäisten organelaalien turvotus, joka johtaa toimintahäiriöön ja sitten solukuolemaan. Tuhoutuneiden alveolosyyttien fragmentit. Mukaan lukien A2, voidaan havaita alveolaarisissa pitoisuuksissa. Täällä on makrofaaseja, polymorfonukleaarisia leukosyyttejä sekä merkittävä määrä erytrosyyttejä ja eosinofiilejä, jotka heijastavat kapillaariverkon suurta läpäisevyyttä. Tuhotut solut määrittävät fibriinin ja niiden konglomeraattien filamentit.

Keuhkorakkuloihin, säilyttäen ilmaa, voit myös nähdä merkkejä turvotus kudosten ja solujen rakenteisiin mezhalveolyarnyh osioita. Lisäksi pinnalla alveolaarisen epiteelin esiintyä puzyreobrazovaniya prosesseja heijastavat alkuvaiheessa hajoamisen aivoesteen ja "tulva" keuhkorakkuloihin. Lopullisessa vaiheessa tuberkuloottinen tulehdus havaittiin asteittainen kasvu rappeuttavia ja tuhoisia muutoksia rakenneosat päätekappaleet keuhkojen, erityisesti alueilla keuhkojen parenkyymin raja juustomainen nekroottista pesäkkeitä tai pesäkkeitä tuberkuloosin keuhkokuume. Rikkomukset mikroverisuonistoon ovat yleisiä luonnossa.

Hiussuonten kulkua veren plasman proteiineihin mahdollistaa helpon kulkeutumisen soluvälitilaan kiertävän immuunikompleksien (CIC) käyttöönoton helpottamiseksi siihen sekä immunologisten ja toisen immunopatologisia reaktioita. Niiden rooli patogeneesissä tuberkuloosi on osoittautunut, ja se johtuu keuhkonsisäistä laskeuma CEC. Fagocyta-järjestelmän puute, sytokiinien tuotannon epätasapaino. Solujen välisten vuorovaikutusten säätely.

Alueella keuhkojen parenkyymin ilma pienenee 30% raja-alue, sen osat vuorottelevat alueet ilmaistaan intraalveolar turvotus, atelektaasi ja distelektaza, emphysematous laajennus keuhkorakkuloihin. Huolimatta käsittelemättömän tuberkulaarisen tulehduksen progressiivisuudesta, korvaavat ja regeneroivat prosessit tapahtuvat keuhkoemboliaan, jossa ei ole fokaaleja. Tutkimuksemme mukaan, että perifocal tulehdus toiminnallinen aktiivisuus A2 alue on pääasiassa tarkoitettu eheyden ylläpitämiseksi keuhkorakkuloiden epiteelin, palauttaminen väestön A1, kaikkein herkkiä tuberkuloosi-prosessin tekijöitä. A2 tosiasiassa osallistuvat regeneraatioprosesseja lähteenä solun hengitysteiden epiteelin Nykyään tunnustetaan yleisesti. On voimakas lisäys A2 proliferatiivista aktiivisuutta näillä alueilla paljastaa 6-10 viereiset nuori alveolocytes - "munuaisten kasvu", joilla on sama ydinrakenne hyvin kehittynyt huomattavasti sisällön sytoplasmaan ja mitokondrioiden polyribosomien pieni määrä eritysrakeiden. Joskus näissä soluissa näet mitoksen lukuja. Samalla välituotetyyppiset alveolosyytit, jotka heijastavat A2: n transformaatiota A1: ksi, ovat erittäin harvinaisia. Ylläpitäminen kaasujen vaihdon elimen toiminnan tapahtuu, koska hypertrofia alveolaarisen A2 muodostumista ja muutosta kasvu pistettä A1 syrjäisillä alueilla keuhkojen parenkyymin. Tässä havaitaan A2: n aktiivisen eritysfunktion ultrastrukturoituja merkkejä.

Nämä tiedot korreloivat alveolaarisen epiteelin elektronimikroskooppisen tutkimuksen tulosten kanssa käyttömateriaalissa. Tuberkuloosi-infektioita parantavilla potilailla muodostuu adenomaattisia rakenteita, jotka muistuttavat alveolaarisia kursseja. Niissä soluissa on A2: n ultrastruktuuri, joka säilyttää yksittäiset eritysrakeet. Tyypillisesti muuttaen A1 osaksi A2 ei esiinny (ei havaita alveolocytes välituote-tyyppi), joka ei liity näihin rakenteisiin äskettäin muodostettu keuhkorakkuloihin, kuten edellä useat tekijät.

Talteenottoprosesseille hengitysteiden epiteelin muodostuminen alveolocytes siirtyminen havaittiin vain kauempana keuhkojen parenkyymissä, jotka määrittelevät nodulaarinen kasvaimet alveolocytes vastaava "munuainen kasvua." Täällä joko suuria kaasun vaihdon toiminto keuhkoihin, veri este solu ultrastruktuuri ovat hyvin kehittyneet monien micropinocytic rakkulat.

Tutkimuksen eri malleja tuberkuloosi tulehduksen osoitti, että kehitys ottaen huomioon erityiset tulehdusta ei vain tiettyjen tuhoisa muutoksia hengitysteiden osasto suoraan keskelle tartunnan, mutta se vaikuttaa kaikkiin keuhkojen parenkyymin, jossa on merkkejä mikroverenkiertoa häiriöitä. Interalveolar septan verisuonten läpäisevyyden lisääntyminen. Tulehdusprosessin etenemisen myötä turvotusilmiö kasvaa, mikä vaikuttaa alveo- lipyyttien tilaan, erityisesti A1: een. Monien alveolien lumenet ovat osittain tai kokonaan täynnä tulehduksen nestemäisiä ja soluelementtejä. Hypoksia ja fibroottiset muutokset keuhkorakkuloiden välistä septumit kaasun vaihto näkyy veren estetoiminta johtaa hengityksen vajaatoiminta ja kuolema koe-eläimille.

[7], [8], [9], [10]

Keuhkojen makrofagien rooli

Keuhko Makrofagit ovat yksittäinen komponentti kaikissa kehon järjestelmiin monoydinfagosyyttien peräisin luuytimestä pluripotentteja kantasoluja. Kun jaetaan kantasoluja tuotetaan monosyyttiprekursoreille - monoblasty ja promonosyyttisolulinjojen. Monosyytit verenkierrossa ja osittain ulos interstitiaalinen kudoksen keuhkot, jossa jonkin aikaa saattaa olla aktiivisessa tilassa. Kun läsnä on indusoijat erilaistumisen ne aktivoidaan, liikkuvat pintaan hengitysteiden ja keuhkoputkien epiteelin, jotka läpäisevät useita vaiheita kypsymisen, tulee, vastaavasti, alveolimakrofageissa ja keuhkoputkien. Tärkein näiden solujen toiminnassa, - absorptio - jotka liittyvät niiden kykyyn fagosytoivat vieraita aineita. Yksi tekijöistä, luonnollinen vastus, ne suojaavat niillä alueilla, keuhkojen, jotka ovat ensin kosketuksissa bakteereita ja abiogenic aineet, ts ylläpitää keuhkojen epiteelin vuorauksen steriiliyttä koko pituudeltaan. Suurin osa vieraita aineita, sekä tuhoutuneet solukomponenttien oleellisesti täydellisesti pilkottu konjugoinnin jälkeen fagosomnoy makrofagin onteloiden (Necrophagia, hemosiderophages) ja lysosomeihin sisältävät proteolyyttisiä entsyymejä. Keuhkojen makrofagien on tunnusomaista korkea pitoisuus happaman fosfataasin, ei-spesifinen esteraasi, katepsiini, fosfolipaasi A2: n, ja Krebsin kierron, entsyymit, erityisesti sukkinaatti. Samaan aikaan, tiedämme, että useita taudinaiheuttajia tartuntatautien, erityisesti M. Tuberculosis, voivat pitkään jatkuvat sytoplasmassa keuhkorakkuloiden makrofagien, koska niillä on erittäin kestävä soluseinä vastakkaiset lysosomaalisten entsyymien. Mallissa kokeissa, hoitamattomilla eläimillä, huolimatta voimakas aktivointi happaman fosfataasin ja muiden hydrolaasien sytoplasmassa keuhkorakkuloiden makrofagien hallinnoi noudatettava tiettyjä proliferatiivinen aktiivisuus Mycobacterium tuberculosis ja muodostumista aine kolonievidnyh pieni klustereita.

Keuhkojen makrofagien alhainen mikrobisidinen aktiivisuus liittyy fagosyyttien organospesifisiin ominaisuuksiin, koska ne toimivat keskimäärin suurella happipitoisuudella. Energiaprosesseja niiden sytoplasmassa tukee pääasiassa lipoproteiinien oksidatiivinen fosforylaatio, jonka hajotus liittyy yhteen näistä solujen perustoiminnoista, jotka tulevat keuhkojen pinta-aktiivisuusjärjestelmään. Energian poistaminen, oksidatiivisten prosessien lokalisointi vaikuttavat mitokondrioihin, joiden kehittyminen korreloi fagosyytin toiminnallisen tilan kanssa. Täällä myös superoksididismutaasi on lokalisoitu, antioksidanttinen puolustusentsyymi, joka katalysoi yksittäisen hapen dissmitaatiota, joka muodostuu, kun elektronit kulkevat hengitysketjun läpi. Tämä erottelee radikaalisti makrofagit keuhkoista polymorfonukleaarisista leukosyyteistä, jotka vastaanottavat happea ja bioenergiaa lähinnä glykolyysin vuoksi. Jälkimmäisessä tapauksessa substraatin suoraan katkaiseminen tapahtuu sytosolissa ja aktivoitu happi ja muodostaa käyttämällä myeloperoksidaasin vetyperoksidia muodostavat huomattavaa bakteereja tappava vaikutus bakteereihin.

Alhainen biosidisia keuhko makrofagien voidaan pitää eräänlaisena maksu mukauttamista toiminnan aerobisissa olosuhteissa. On siis selvää, tuberkuloosin torjunta mykobakteerien suoritetaan yhdessä polymorfonukleaariset leukosyytit ja monosyytit eritettä (jota kutsutaan myös makrofagien tulehdus). Pathogenetically tärkeää, että kaikki keuhkojen makrofagien, takavarikoitu Mycobacterium tuberculosis, poistetaan keuhkojen pinta-aktiivisen aineen ja kulkeutumista keuhkoputkien eritteiden - jotkut heistä kehittyi välitiloihin, joka on lähtökohtana muodostumista ominaisuus solurykelmät - granuloomat.

Interstitioon, runsaasti verisuonia, keuhkojen makrofagit, joilla on puutteellinen fagosytoosi, alkavat tuottaa tulehduksellisia sytokiineja. Aktivoi viereisen endoteelin. Viimeksi mainitun membraaneissa lisääntyy immunoglobuliinien ilmentyminen, jonka avulla suoritetaan monosyyttien selektiivinen adheesiota. Vaskulaarisen kerroksen poistuminen, nämä solut muunnetaan makrofagien eritteiksi, jotka tuottavat tulehduksellisia välittäjiä kiinnittäen huomiota paitsi mono-, myös polynuklearmeihin.

Samanaikaisesti granulomatoottisen reaktion kehityksen signaali tulee herkistetyistä T-lymfosyytteistä, viivästyneen tyypin yliherkkyyden efektoreista, lymfosyytteistä. Jotka nämä solut alkavat tuottaa, tekijä, joka estää monosyyttien migraatiota ja IL-2: ta, on erittäin tärkeä granulomeogeneesille. Ne nopeuttavat sisäänvirtausta ja kiinnittävät monosyytit infektiopisteen keskipisteeseen, säätävät niiden transformaatiota fagosyyttisiksi, erittäviksi ja antigeeni-makrofageiksi.

On korostettava sitä. Koska solun puolustusmekanismi hengityselinten alkaen tunkeutuminen taudinaiheuttaja, granulomatoottinen reaktio tuberkuloottisissa keuhkotulehdus viime kädessä heijastaa epäonnistumista monoydinfagosyyttien torjunnassa Mycobacterium tuberculosis. Siksi makrofagien on pakko jatkuvasti lisääntyä (lisätä populaatioiden määrää) ja eriytyä suurempiksi fagosyytteiksi (kohottaa proteolyysin laatua). Mitkä ovat jättiläisiä soluja, kuten vieraita elimiä. Fagosomeihin viimeinen elektronimikroskoopilla, näet paitsi Mycobacterium tuberculosis, mutta myös suuri apoptoottisten solujen ja tuhoutuneet polymorfonukleaariset leukosyytit. Samalla Mikroskooppitutkimus merkkejä proteolyyttistä aktiivisuutta (kehitysaste lysosomaalisen laitteet) näissä fagosyyttien pinta-alayksikköä kohti sytoplasmassa ei merkittävästi poikkea yhden ytimen. Tältä osin keuhkojen makrofagit ovat jatkuvasti kiinnostuneita polymorfonukleaaristen leukosyyttien kohdalla, joilla on suurempi biosidinen aktiivisuus. Viimeinen aktivaatio liittyy vapautumista solunulkoiseen ympäristöön ja huomattava määrä hydrolaasien hapettimien, mikä johtaa hajoamisen kudosta. Muodonmuutos keskittymisen keskellä.

Selvin aineenvaihdunnan poikkeavuuksia havaittu potilailla, joilla on akuutisti etenevä muotoja keuhkotuberkuloosi, esiintyy vallitsevana exudative ja alterative tulehdusvasteen, jossa on yli etenevä muotoja keuhkotuberkuloosi on tunnusomaista, pääsääntöisesti, ilmaistuna T-solujen immunosuppression. T-soluimmuniteetin supistuminen, voimakas lymfopenia johtavat solujen välisten vuorovaikutusten häiriintymiseen, granulomatoottisen reaktion estämiseen.

Aktiivisten monosyyttien ja lymfosyyttien puute, yhdistettynä niiden morfosfunktionaaliseen vajaatoimintaan, voi olla seurausta lisääntyneestä apoptoosista. Tällaisissa tapauksissa syntyvien sytokiinien epätasapaino voi toimia immuunijärjestelmän puutteen merkkinä. Apoptoosiprosessin on ominaista morfologisia ominaisuuksia: kondensaatio kromatiinin tumakalvon, nucleolus hajoaminen, muodostuminen solufragmentit (apoptoottisia kappaleita) ja niiden makrofagien avulla tapahtuvan fagosytoosin.

Ominaisuuksien kanssa toimivien keuhkojen makrofagien liittyy paitsi niiden kykyä fagosytoosia, mutta myös kehitystä suuri määrä sytokiineja aktivointiin tarvitaan ja sääntelyn monien solunulkoisen reaktioita ja prosesseja tapahtuvat tulisija tuberkuloottisia tulehduksen. Niiden avulla toteutetaan autoregulaatio päivitys ja erilaistumista mononukleaaristen solujen, solu-solu-vuorovaikutuksia on rakennettu erityisellä menetelmällä ja uudistumista.

Solujenvälisten vuorovaikutusten välittäjä välittäjä on IL-1, jonka kohteena ovat lymfosyytit, polymorfonukleaariset leukosyytit, fibroblastit. Endotelyyttejä ja muita soluelementtejä. Tällöin keuhkojen makrofagien eritysfunktio perustuu itsesäätelyn periaatteisiin, kun sama solu suojaa paitsi solunulkoisten prosessien säätelijöitä myös inhibiittoreita, jotka estävät niiden toiminnan. Sekretoriset makrofagit ultrastrukturoidussa organisaatiossa eroavat merkittävästi fagosyyttisistä aineista. Ne harvoin sisältävät fagosomivaippuja ja sekundaarisia lysosomeja, mutta niillä on kehittynyt vesikulaarinen laite ja muut ultra-rakenteelliset oireet eritystä. Erityisesti ne ilmaistaan epiteelisoluissa, jotka kuuluvat hyperaktiivisiin sekretorisiin makrofageihin.

Tietyt keuhkojen makrofagien erilaistumisvaiheet voidaan selvästi jäljittää valon alla ja erityisesti elektronimikroskoopilla bronchoalveolar-huuhtelun materiaalissa. Riippuen organisaatiorakenne tuman ja sytoplasman joukossa määritellä nuoria, ei aktivoitu ja biosyntetisoidaan mononuk-Leary, sekä kypsät ja phagocytic makrofagit erittävät. Nuoret aktivoitumattomat solut (halkaisijaltaan 15-18 mikronia) muodostavat tavallisesti noin 1/5 kaikista makrofage-elementeistä. Niillä on pyöristynyt ydin, jossa on sileät muodot: sytoplasma on heikosti basofiilinen, ei sisällä mitään sulkeumia. Näissä soluissa olevan elektronimikroskoopin alla nähdään sytoplasmisen verkon ja mitokondrioiden harvinaisia profiileja, useita pieniä lysosomimaisia rakeita ja vapaita ribosomeja.

Aktivoitujen, biosynteettisten makrofagien suuremmat koot (halkaisijaltaan 18-25 mikronia), ydin eroaa aaltomaisissa ääriviivoissa ja erillisessä nukleoluksessa. Heillä on basofiilinen sytoplasma, jossa on kehitetty pitkät rakeet, rakeinen sytoplasmiverkko ja lukuisat polysomit. Lamellikompleksin elementit havaitaan samanaikaisesti kahdessa tai kolmessa vyöhykkeessä, joissa ensisijaiset lysosomit kerääntyvät. Toissijaisia lysosomeja edustaa yksittäiset sulkeumat; Phagosomia havaitaan harvoin, mikä heijastaa solun valmiutta fagosyyttiseen toimintaan.

Halkaisija kypsien makrofagien valo vaihtelee laajalla alueella (30-55 mikronia), riippuen toimintaa ja funktionaaliseen orientaatioon soluja. Suurin koot ovat tyypillisiä makrofagien lausutaan rakenteellisia piirteitä fagosytoosin. Pinta Näiden solujen muodostaa lukuisia mikrovyrosty ja pitkä pseudopods. Soikea tai pyöreä ydin usein on epäkeskinen, on aaltoileva ääriviivat. Merkittävä määrä kondensoidun kromatiinin sijaitsee lähellä tumakalvon, nucleolus pieni (1-1,2 mikronia). Sytoplasmassa määritetään sisällyttämällä lyhyen tubulukset rakeinen sytoplasminen verkko, säiliö ja vacuoles levy monimutkainen, vapaa ribosomeja. Solut sisältävät huomattavan määrän mitokondrioita, primaarinen (0,5-1 mikronia) ja toisen (1,2-2 mikronia), lysosomeihin, ja eri koko ja lukumäärä fagosomnye onteloita. Ne sisältävät tuhoutuneet solun osia ja Mycobacterium tuberculosis ( "necrophages", "hemosiderophages"), lamellaarinen sulkeumat fosfolipidi luonne ( "fosfolipofagi") ja / tai rakeiden neutraalin rasvaa ( "lipofagi"), pölyhiukkaset, tupakka terva, kaoliini ( "coniophage "," Smoker makrofagit ").

Fagosytoosin pysyvän kohteen läsnä ollessa moninukleoidut makrofaagit (halkaisijaltaan yli 70 pm) esiintyvät viiden tai useamman ytimen kanssa. Tyypillistä solua vieraiden kappaleiden - loppuvaiheessa erilaistumisen makrofagin fagosytoosia - määrittää osa granuloomien ja granulaatiokudoksen tuberkuloosimuutoksia. Keuhkojen makrofagien voimakas sekretorinen aktiivisuus (25-40 mikronia) on tyypillisesti tyypillinen valejalka. Pinnan luonnetta voidaan verrata hienoinen pitsiväliin. Jotka muodostuvat lukuisista, suhteellisen lyhyistä mikrokasvista. Pyöreä tai soikea ydin sisältää pienen määrän kondensoitua kromatiinia, kirkasta suurta nukleoetta (1,5-2 um). Läpinäkyvä sytoplasma ei käytännössä sisällä suuria sulkeumia. Lyhyiden putkien rakeinen sytoplasminen verkko, jota edustaa yhden profiileja, kun taas hyvin kehittynyt joukko levyelementtien - lukuisia onteloita ja rakkuloita, joiden elektronin läpinäkyvä tai osmiophil sisältö. Sellaiset rakenteet havaitaan ekoplasmassa, jossa ne yhdistyvät suoraan plasmolemmiin. Myös tupakoijilla, joilla on kokemusta, jossa kaikki fagosyyttiset solut sisältävät tyypillisiä tupakkaterviin sisältyviä sulkeumia. Erittävillä makrofageilla on pieni määrä toissijaisia lysosomeja ja yksittäisiä faagasmien kaltaisia muodostumia, so. Käytännössä eivät absorboi vieraita aineita. Makrofaagit, joilla on ultrastrukturoitu merkkejä eritystä toiminnasta normaaleissa olosuhteissa, eivät ole enempää kuin 4-8% broncho-alveolaarisessa huuhtelussa. Koska näiden solujen toiminnassa liittyy aineenvaihduntaan, synteesin ja vapautumisen solun ulkopuoliseen väliaineeseen biologisesti aktiivisia aineita asetettu, rikkomisesta mekanismit erityisten ja epäspesifisen puolustus johtaa kasvuun niiden lukumäärä, muodostumista makrofagien lisääntynyt sekretorinen ominaisuudet - Epithelioid soluja. Ne muodostavat symplasts tai tuloksena kesken mitoottisen jako muuttuvat ominaisuus monitumaisia soluja Pirogovin-Langhans - lopullinen erilaistuminen makrofagien eritystoimintaa.

Riippuen vastus organismin, luonne toiminta, prosessit transformaation olosuhteissa mikroympäristön phagocytic kapasiteettia, tai antigeeni-eritystoimintaa on omat ominaispiirteensä. On osoitettu, että laskettaessa suhteellinen prosentuaalinen pitoisuus bronkoalveolaarisessa huuhtelu morphofunctional tyyppi makrofageja (makrofagi määritelmä kaava) tuet erotusdiagnoosissa tuberkuloosin ja muiden keuhkojen granulomatoosi, mahdollistaa arvioida tehokkuutta etiotropic hoidon.

Keuhkojen aktiivisesti fagosyyttisen ja syntetisoivan makrofagien lukumäärän suhde ei ainoastaan heijasta kudosreaktion luonnetta tuberkuloosin tulehdusvyöhykkeessä, vaan se voi toimia patologisen prosessin aktiivisuuden indikaattorina. Fagocytoosin täydellisyyden ongelma tuberkuloosissa on edelleen tärkeä. Meidän tulokset kokeellisia ja kliiniset tiedot viittaavat siihen, että tulos vuorovaikutusta fagosytoosia ja taudinaiheuttajan riippuu toiminnallista tilaa makrofagien ja biologisia ominaisuuksia mikro-organismin.

Surfaktanttijärjestelmän kunto

Advances kokeellisia ja teoreettisia suuntiin tutkimuksessa keuhkojen pinta voidaan muotoilla nykyistä käsitystä pinta on monikomponenttinen järjestelmän solujen ja ei-solujen osia, rakenteellinen-toiminnallisen eheyden, joka tarjoaa normaalin biomekaniikasta hengitystä.

Tähän mennessä kertynyt tietty määrä tosiasioihin materiaalia, osoittaa paitsi huomattava mukautumismahdollisuuksien pinta-aktiivisen aineen järjestelmän syvällinen uudelleenjärjestely keuhkojen tuuletus ja verenkiertoon, mutta myös ilmaisi herkkyyttä sen komponenttien monet epäsuotuisat tekijät tuberkuloosi prosessin erityispiirteitä, joka määräytyy keston pysyvyys patogeenin, aaltoilevaa prosessin aikana , syvä häiriöitä mikrosuonistoa. Havaitut muutokset vaikuttavat paitsi muodostumiseen vyöhyke infektiopesäkkeitä, mutta myös kauko-aktiivinen toiminnalliset osat keuhkojen parenkyymin. Tässä yhteydessä on tärkeää arvioida hyödyllisyyttä morfologiset ja toiminnalliset osat erilaisten pinta-aktiivisten järjestelmien, ne korostavat niitä muutoksia, joita voitaisiin diagnosoida sairauksia hengitystoiminnan surfaktantzavisimyh ja ajoissa korjaus.

Keuhkojen pinta-aktiivisen aineen tuhoutumisen aikaisimmat merkit voidaan havaita mallikokeissa käyttämällä erityisiä keinoja kiinnittää keuhko. Tuberkuloosin tulehduksen kehityksen alkuvaiheessa ne ovat luonteeltaan paikallisia ja ilmaistaan lähinnä intra-alveolaarisen turvotuksen alueilla. Elektronimikroskoopin alla on mahdollista tarkkailla ulkokuoren hionnan ja hävittämisen eri vaiheita - pinta-aktiivisen aineen membraanin edemaattinen neste. Nämä muutokset ilmenevät täysin tuberkulaarisen tulehduksen kohdissa, joissa hävitetyn pinta-aktiivisen aineen materiaali määritetään universaalisesti alveolaaristen aineiden sisällössä.

Alveolien ekstrasellulaarisen vuorauksen havaitut muutokset tapahtuvat eri bakteeripneumoniapotilailla. Tässä tapauksessa osa A2. Pääasiassa perifokaalisissa alveoleissa, suorittaa pinta-aktiivisten aineiden tasalaatuista tuotantoa. Erilainen kuva havaitaan hengityselimissä tuberkulatiivisen tulehduksen kehittymisen myötä, koska taudinaiheuttajalla on haitallinen vaikutus pinta-aktiivisen aineen solunsisäisen synteesin prosesseihin. Suora injektio Mycobacterium tuberculosis keuhkoissa koirien (puhkaista rinnassa) osoitti, että häiriöt sytoplasmisen verkon profiilit, jotka havaittiin mitokondrioissa ja A2 ensimmäisen 15-30 minuuttia; Muutaman tunnin kuluttua infektion kohdasta alveolosyytit tuhoutuvat kokonaan. Pinta-aktiivisten aineiden puutteen nopea kehitys johtaa alveolien vähenemiseen ja tulehdusprosessin nopeaan leviämiseen ympäröivään parenkyymiin. Viereisissä koteihin keuhkorakkuloihin hallitsevat pienet, nuori A2, jossa on yksi pieni eriterakkuloissa tai suuria soluja, joilla on merkkejä vakuolisaatiota solunsisäisten rakenteiden, joskus täysin tuhottu sytoplasmaan. Näissä alveolosyytteissä, joissa on sytoplasmisen verkon ja lamellikompleksin kehittyneitä elementtejä, havaitaan jättimäisiä osmiofilisiä levymäisiä kappaleita (OPT). Joka ilmaisee solunsisäisen pinta-aktiivisen aineen viivästymisen (inhibition) poistamisen alveolien pinnalle.

Matemaattinen mallintaminen eritystoiminnan A2 vapaassa paikkaa keuhkojen parenkyymin lisääntynyt toiminnallinen kuorman osoitti, että kasvusta huolimatta irtotiheys ja runsaasti kypsän eritysrakeiden varauksen potentiaali väestöstä ei muuttunut merkittävästi. Se on perustettu. Että olosuhteet verisuonten läpäisevyyttä lisäävän, kehittää hypoksia ja fibroottisten muuttuu mezhalveolyarnyh osioita häiriintynyt tasapaino prosessi tehdyn ja kypsymisen suojelualue ylivalta jälkimmäisen. Nopeutetun kypsymisen OPT usein johtaa kasvuun eriterakkuloissa koostuu elektronin läpinäkyvä aine matriisiin, kun taas pitoisuus osmiophil pinta-aktiivista ainetta saattaa olla merkityksetön; Pinta-aktiivisten aineiden lamellimateriaali on löyhästi pakattu, ja sillä on vain 1 / 3-1 / 5 erittyvän rakeen tilavuudesta. Virtsan alkuvaiheiden rikkominen voi selittää huomattavan määrän A2: n esiintymistä vakuoloituneella OPT: llä. Tällaiset solut on tyypillisesti hienorakenteen merkkejä hajoamisesta (valkaisun sytoplasmisen matriisin, edematous turvotusta mitokondrioita, tubulukset ja lamellaarinen sytoplasminen monimutkainen verkko), joka ilmaisee vaimennuksen solunsisäisten prosessien tuottaa pinta-aktiivista ainetta.

On tyypillistä, että pinta-aktiivisten fosfolipidien synteesin väheneminen liittyy neutraalien lipidien A2-rakeiden sytoplasmaan. Riittävä heijastus lipidiaineenvaihdunnassa vaikuttaa keuhkojen tuberkuloosin koe-eläimillä ja ihmisen on kertymistä keuhkorakkuloihin ja materiaali Bron-hoalveolyarnogo huuhtelu lipofagov-makrofagit (vaahto solut) eri kypsyysasteen. Samanaikaisesti havaitaan neutraalien lipidien huuhtelun nestepitoisuuden huomattavaa kasvua ja kokonaisfosfolipidien osuuden pienenemistä.

Yksi varhaisimmista merkkejä hajoamisesta pinta kokeellisia ja kliinisiä hengityselinten tuberkuloosi on menetys sen kykyä muodostaa kalvo rakenne tukimateriaaliin. Sen sijaan, pinta keuhkorakkuloihin alveolaarisen makrofagin fagosomeihin suoraan bronkoalveolaariset materiaalin voidaan nähdä kiertynyt pallot kalvo ( "giant kerrostettu pallot") ilman ominainen kolmiulotteinen organisaatio. Surfaktanttisysteemin tuhoisien muutosten syvyys osoitetaan myös ilmaustaajuudella deflatoidun A2: n huuhdossa. Nämä tiedot korreloivat keuhkojen pinta-aktiivisten aineiden biokemiallisten ja fysikaalis-kemiallisten tutkimusten tulosten kanssa.

Kun otetaan huomioon kaikki paljastuneet piirteet, surfaktanttijärjestelmän tilan karakterisointiin on havaittu kolme astetta sen rikkomuksista: vähäinen, vakava ja laajalle levinnyt. Viimeksi mainittu heijastaa lisääntynyttä riskiä kehittää pinta-aktiivisen aineesta riippuvainen hengitysvajaus potilailla, joilla on taudin kehittyneet tuhoisat muodot.

Tutkimuksen tulokset osoittavat, että ilmavirran eston läpäisevyyden lisääntymiseen liittyvät prosessit ovat perustana häiriöille, jotka ilmenevät tuberkuloosissa pinta-aktiivisen keuhkojen järjestelmässä:

• pinta-aktiivisen aineen vaurio alveolaarisella pinnalla;
• muutos aineenvaihdunnassa ja A2: n vaurioituminen;
• poistettujen mekanismien rikkominen käytetyn pinta-aktiivisen aineen alveoleista.

Kuitenkin tutkimukset ovat osoittaneet, että ensisijainen mekanismi sytologisten tukemaan toimintakyvyn pinta järjestelmän muuttuneen keuhkojen tuberkuloottinen tulehdus on lisääntynyt määrä hypertrophied A2. Pääasiassa etäisyydellä keuhkoverenpohjalan erityisestä painopisteestä.

[11], [12], [13], [14], [15]

Tuberkuloosille alttiuden geneettiset näkökohdat

Ennen kuin aloitamme analyyttisen tutkimuksen nykytilasta antituberkuloottisen immuniteetin mekanismien ja tuberkuloosin immuunitekniikan alalla, pidämme tarpeellisena asua joihinkin yhteisiin kantoihin.

• Ensinnäkin mykobakteerit, kuten tiedetään, moninkertaistuvat ja romahtavat pääasiassa makrofageissa. Hyvin vähän tietoja (ja ne ovat ristiriitaisia) viittaavat siihen. Että on joitain tekijöitä, jotka voivat tuhota mykobakteerin solunulkoisesti.
• Toiseksi, ei ole olemassa vahvaa näyttöä siitä, että neutrofiilinen fagosyyttijärjestelmä on merkittävässä asemassa tuberkuloosi-infektioita vastaan.
• Kolmanneksi, ei ole vahvaa näyttöä siitä, että antituberkuloosi-vasta-aineet voivat joko tuhota mykobakteerin solun ulkopuolisesti tai edistää solunsisäistä tuhoa makrofageissa tai jollakin muulla tyyppisellä solulla.
• Neljänneksi - lausuntoa tuetaan tältä osin paljon. Että tuberkuloosin vastaisen immuniteetin keskeinen yhteys on T-lymfosyytit ja että he käyttävät sääntelyvaikutustaan fagosyyttijärjestelmän kautta.
• Viidenneksi - on olemassa useita todisteita siitä, että perinnöllisillä tekijöillä on merkittävä rooli tuberkuloosi-infektiossa.

Tiedot, jotka todistavat geneettisten tekijöiden tärkeän roolin ihmisen tuberkuloosissa olevan alttiuden suhteen, ovat vakuuttavia. Ensinnäkin tämä johtuu siitä, että M. Tuberculosis -bakteerin erittäin suurella infektiolla (noin kolmasosa planeetan aikuisväestöstä) tauti kehittyy vain pienessä osassa ihmisiä. Tämä näkyy myös eri alttiusasteella erilaisissa etnisissä ryhmissä sekä tartunnan ja tuberkuloosin vastustuskyvyn peri- mistä useissa tautitapauksissa. Lopuksi todisteet tästä tilanteesta merkitsevät kliinisesti ilmaistun tuberkuloosin merkitsevää lisääntymistä monotsygoottisissa (identtisissä) kaksosissa verrattuna diygotisiin.

Perinteiset geenitutkimukset tuberkuloosissa

Pää histokompatibility -kompleksin ja NRAMP: n

Geenien tunnistaminen ja niiden alleelit, jonka ekspressio riippuu herkkyys tai TB-resistenssin, on mahdollista ei vain tunkeutumaan syvälle perusmekanismeja immuunijärjestelmän ja kehittymistä patologisen prosessin tuberkuloosi, mutta myös lähemmäksi todellisuutta, käyttö menetelmiä geneettisten tunnistaa kesken terveille henkilöille geneettisesti lisääntynyt tuberkuloosi-infektioriski, joka vaatii ensisijaisia ehkäisytoimenpiteitä, erityisesti - rokotuksen erityinen lähestymistapa.

* - Luonnollinen vastustuskykyinen makrofagiproteiini on makrofagiproteiini, joka liittyy luonnolliseen resistenssiin.

On huomattavaa kokeellista työtä, joka esittää rooli useiden geneettisten järjestelmien ja yksittäisten geenien (H2, BCG1, Tbc1, XID et ai.) Kun vastus (herkkyys) tuberkuloosin hiirissä. Ihmisissä, eniten tutkittu sisältävät geenit major histocompatibility complex (MHC) luokka II, mukaan lukien kompleksi alleeleja perhe HLA-DR2 (ihmisen) paljastaa melko korkea yhdessä lisääntyneen useita etnisesti kaukana toisistaan populaatioiden, ja alleelit HLA-DQ vaikuttaa kliiniseen kuvaan tuberkuloosista. Äskettäin saavutettu ensimmäinen onnistumisia analyysissä johtuen tuberkuloosin ihmisillä NRAMP1 geenin. Nämä tiedot ovat erityisen merkittäviä, koska tämä geeni on suuri homologia ilmentyy selektiivisesti makrofageissa NRAMP1 hiiren genomissa (vanha nimi - BCG 1, koska se ohjaa alttius M. BovisBCG), mikä epäilemättä vaikuttaa alttius solunsisäiset patogeenit (mukaan lukien mukaan lukien mykobakteerit).

Mutaatiot johtavat toiminnan menetykseen

Useita geenejä tunnistettiin, joka silloin, kun muutokset johtaa täydelliseen menetykseen kyky koodaavat funktionaalisesti aktiivista tuotetta ( "knockout" geeni), erityisesti kärsivät hiirten kyky kehittää suojaava immuunivaste infektion aikana Mycobacterium. Nämä ovat geenejä, jotka koodaavat IFN-y: ää. IL-12, TNF-a, samoin kuin immuunijärjestelmäsolujen reseptorit näihin sytokiineihin. Toisaalta, kun "knockout" geenejä, jotka koodaavat IL-4 ja IL-10 aikana tuberkuloosi-infektion ei poikennut villin (lähde) hiiret tyypin Nämä tiedot vahvistivat geneettisellä tasolla ensisijainen suojaava rooli tuberkuloosi kyky immuunijärjestelmän ( Ensinnäkin T1-lymfosyytit) reagoivat infektioon tuottamalla tyypin 1 sytokiineja, mutta ei tyypin 2.

Näiden tietojen soveltuvuus mykobakteeri-infektioihin ihmisillä osoitettiin. Erittäin harvinaisissa perheissä, joissa hyvin varhaisessa vaiheessa olevat lapset kärsivät mykobakteeri-infektioista ja salmonelloosista. Ultrahigh alttius johtuu homotsygoottinen ei-konservatiivisia mutaatioita geeneissä, jotka koodaavat solun reseptorien IFN-γ: n ja IL-12, periytyvät heterotsygoottisia vanhempien nämä mutaatiot; kuten oli odotettavissa, tämän harvinaisten mutaatioiden perintönä, avioliitot olivat läheisessä yhteydessä toisiinsa. Tällaiset törkeät rikkomukset johtavat kuitenkin niin korkeaan alttiuteen infektioille, jotka eivät käytännössä salli lapsen selviytyä useamman vuoden ajan. Ja jopa lähes steriileissä olosuhteissa.

Samat näkökohdat aiheuttavat enemmän skeptinen arvioinnin lähestymistapa mallintaa eläinten infektioiden kanssa tyrmäys mutaatioita geeneissä, jotka on tärkeä rooli suojan näitä infektioita. Tällaiset mutaatiot johtavat sellaisten fenotyyppien ilmentämiseen, joilla ei ole mahdollisuutta säilyä normaaleissa olosuhteissa, ja ne poistettaisiin nopeasti valitsemalla. So. Hiiret, jotka eivät ilmentä MHC-luokan II tuotteita ja joilla ei siten ole normaalia CD4-lymfosyyttien poolia. Infektoinnin jälkeen M. Tuberculosis lyhyessä ajassa kuolee disseminoituneesta infektiosta. Hyvin samanlainen tuberkuloosin virtaus ihmisillä havaitaan CD4-solujen lukumäärän voimakas lasku AIDS: n myöhäisillä vaiheilla. Ongelmien ratkaisemisessa geneettisen määrittämistä riskiryhmissä ja yleensäkin ymmärtämään geneettiset syyt lisääntynyt alttius normaalilla väestön jakautuminen tutkija käsittelee vaikka ei paras (perusteella), mutta varsin elinkelpoinen yksilöitä. Tämä ongelman osa puhuu perinteisten kokeellisten mallien käytön geneettisen analyysin käyttämisestä, esimerkiksi hiirien tuberkuloosin virtauksen väliset erot.

Genomin seulonta ja aiemmin tuntemattomat geenien herkkyys tuberkuloosiin

Takaisin 1950-1960-t ovat osoittaneet, että perintö herkkyys ja kestävyys merkkejä tuberkuloosin koe-eläimillä on monimutkainen, polygeeninen merkki. Tässä tilanteessa, ensinnäkin, sinun täytyy valita selvästi ilmaissut, "hyvin erilainen" välillä herkkiä ja resistenttejä fenotyypit eläimiä tai henkilöitä, eli taudin ominaisuudet ja tutkia luonteen perintö. Toiseksi on otettava huomioon, että a priori meillä ei ole mitään käsitystä siitä. Kuinka monta geenia on osallisena taudin hallintaan ja miten ne sijaitsevat genomissa. Siksi kannattaa joko geneettisiä tekniikoita etukäteen vähentää geneettisen monimuotoisuuden tutkimuksessa väestön split Tutkittujen piirteitä (mikä on mahdollista vain eläinkokeissa) tai seulomalla koko genomin tilastollisin menetelmin eivät Mendelin ja määrällisiä genetiikan, tai näiden tekniikoiden yhdistelmällä. Jälkeen nahan menetelmiä on kehitetty käyttäen genomista PCR mikrosatelliitti-DNA koealojen ja tilastollista käsittelyä ja tulosten tulkinta, geneettinen analyysi on alkanut alttius tuberkuloosi uudella tasolla.

Edellä lähestymistapoja on sovellettu onnistuneesti viime geneettisiä kokeita hiirissä lineaarinen kahteen ryhmään tutkijoiden. Ryhmä kirjailijat CTRI yhdessä kollegoiden Center for Study of isännän vastustuskyvyn McGill University (Montreal, Kanada) ja Royal Tukholman instituutti teki ensimmäisen genomisen seulonta hiirissä periä sairauden vakavuutta aiheuttama laskimonsisäisesti suurina annoksina M. Tuberculosis H37Rv-kanta. Kuten vanhempien linjat vastakkaisella herkkyys tuberkuloosi otettiin viivaa A / Sn (vastustuskykyinen) ja I / St (herkkä). Kytkin merkittävä herkkyys havaittiin naisilla, joilla on vähintään kolme eri lokukset sijaitsevat kromosomeissa 3, 9 ja 17. Viime aikoina kytkemällä lokusten proksimaaliosan kromosomin 9 ja keskiosa 17 kromosomia, ja se on osoitettu miehillä. Vahvin tarttuvuus herkkyys löytyy lokukseen kromosomissa 9. Toinen ryhmä tutkijoiden Yhdysvalloissa pidetään seulonta hiiren genomissa luonteen määrittämiseksi perityvien herkkyys piirre M. Tuberculosa -kannan Erdman. Yhdistelmä hiirikantoja C57BL / 6J (resistentti niiden malli) ja C3HeB / FEJ (herkkä) analysoitaessa F2 hybridit. Ja sitten jälkeläiset BC1-lokus kartoitettiin kromosomiin 1 keskeinen ohjaamiseksi sairauden vakavuudesta. Jälkeen, kun alkuperäinen kartoitus tarkempi lokalisointi lokukseen saatiin aikaan käyttämällä rekombinaatiosignaaleja analyysi ja sen vaikutus tärkeä fenotyyppiset merkin, kuten vakavuus keuhkojen granulomatoottinen kudosvaurioita, todettiin hiirissä takaisinristeytämme (BC3 sukupolvi), ts jälkeen geneettisen monimuotoisuuden joukossa koe-eläimet oli merkittävästi vähentynyt geneettisiä tekniikoita. On tärkeää huomata, että kartoituspaikka. Nimettiin sst1- (alttius tuberkuloosi 1), vaikka sijaitsee kromosomissa 1, varmasti ei vastaa uraa NRAMP1. Tästä on osoituksena sekä sen sijainti kromosomissa, ja se, että C57BL / 6-hiiret ovat herkkä geenin alleeli BCG NRAMP1, mutta alleeli vastustuskyky M. Tuberculosis lokukseen sst1-.

Julkaistu viime vuosina, tiedot läsnäolo genomissa hiiren lokusten pohjimmiltaan vaikuttaa luonteeseen kulkua tuberkuloosimuutoksia prosessi, anna toivoa merkittävää edistystä tällä alalla ja analysoinnissa ihmisten geneettisen alttiuden. Fantastisen nopea edistyminen genomianalyysi todennäköisesti tekee siirtymistä genetiikkaa tuberkuloosin hiiren genetiikka ihmisen tuberkuloosi on erittäin nopea, koska koko genomin sekä ihmisen ja hiiren käytännössä avannut.

Makrofagin mykobakteerin vuorovaikutus

Makrofageilla on äärimmäisen tärkeä rooli tuberkuloosi-infektiota vastaan sekä antigeenin tunnistamisen vaiheessa että mykobakteerien poistamisessa.

Mykobakteerien tunkeutumisen jälkeen keuhkoihin tilanne voi kehittyä neljän pääjärjestelmän mukaisesti:

• isännän primaarinen reaktio voi olla riittävä poistamaan kaikki mykobakteerit kokonaan eliminoimalla tuberkuloosin mahdollisuus;
• mikro-organismien nopean kasvun ja lisääntymisen myötä kehittyy sairaus, joka tunnetaan primaarisena tuberkuloosina;
• piilevällä infektiolla tauti ei kehity, mutta mykobakteerit pysyvät kehossa ns. Lepovaiheessa ja niiden läsnäolo ilmenee vain positiivisena ihoreaktiona tuberkuliinille;
• joissakin tapauksissa mykobakteerit pystyvät siirtymään lepotilasta kasvuvaiheeseen ja piilevä infektio korvataan tuberkuloosin uudelleenaktivoinnilla.

Ensimmäinen puolustuslinja infektiota vastaan, kun Mycobacterium saavuttanut alempien hengitysteiden polut ovat keuhkorakkuloiden makrofageissa. Nämä solut voivat suoraan estää bakteerien kasvua, fagosyyttämällä niitä. Ja myös osallistua monenlaisia soluvasteita hyvä tuberculosis -immuniteetin - kautta antigeenin esittely, stimulaatiota T-lymfosyyttien kertymistä tulehdus jne. On tärkeää huomata, että erityisiä menetelmiä sitoutumisen elinvoimaiset ja avirulenttien Mycobacterium suhteellisen kanssa fagosyyttien voi vaihdella ..

On riittävästi näyttöä siitä, että muodostettaessa onteloita tai fagosomin M. Tuberculosis kun vuorovaikutuksessa yksitumaisten fagosyyttien välittämän kiinnittymisen mikro-organismia komplementtireseptori (CR1, CR3, CR4). Mannosi-reseptorit tai muut solun pinnan reseptorit. Vuorovaikutusta mannoosireseptorit fagosyyttien ja välittävät Mycobacterium, ilmeisesti glykoproteiini soluseinän mykobakteerien - lipoarabinomannanom.

Sytokiinien T-auttaja tyyppi 2 - prostaglandiini E2: n ja IL-4 - edistää ilmentymistä CR ja MR, ja IFN-γ, päinvastoin, inhiboi ja näiden reseptorien toiminnassa, mikä johtaa alenemiseen tarttumista mykobakteerien makrofageihin. Tiedot osallistumisesta bakteerien kiinnittämiseen reseptorisoluihin pinta-aktiivisen aineen proteiineille jatkuvat myös kerääntymään.

Rooli CD14-molekyylejä (fagosyyttien markkeri) on osoitettu mykobakteerien malli vuorovaikutusta mikroglian - asuva fagosyyttien aivokudoksen. On todettu, että CD14-vasta-aineet estävät mikroliusalisolujen infektoitumisen virulentilla laboratoriokannalla H37Rv. Koska CD14-molekyyli ei tunkeudu solukalvon läpi ja siten se ei suoraan yhteyttä sytoplasmassa, se ei pysty lähettämään signaalia indusoi lipoproteiinien yksin, mutta vaatii pri- aktivoimiseksi solunsisäisiä signalointireittejä. Todennäköisimmät ehdokkaat tällaisille reseptoreille ovat Toll-kaltaisten reseptorien perheen edustajia. Lipoproteiinit mikro-organismin aktivaation kautta näiden reseptorien toisaalta voi voimistaa suojamekanismit isäntä, toisaalta - kautta apoptoosin induktio johtaa kudosvaurioita. Samanaikaisesti apoptoosi kykenee estämään immuunivasteen eliminoimalla solut, jotka osallistuvat immuunivasteisiin, vähentäen siten kudosten vaurioita.

Edellä mainittujen lisäksi näyttää todennäköiseltä, että ns. Scavenger-reseptorit ovat tärkeässä asemassa mykobakteerien kiinnittämisessä fagosyyttisiin soluihin. Jotka sijaitsevat makrofagien pinnalla ja joilla on affiniteetti useille ligandeille.

M. Tuberculosisin kohtalo fagosytoosin jälkeen on sen makrofagien kasvun suppression. Phagosomille saapumisen jälkeen patogeenisiin bakteereihin vaikuttaa useita tekijöitä, jotka on tarkoitettu niiden hävittämiseen. Tällaisia tekijöitä ovat fagosomista fuusio lysosomeihin, synteesiä reaktiivisten happiradikaalien ja typpihapon reaktiivisten radikaalien, erityisesti typpioksidia. Kuolema mykobakteerien makrofageihin voidaan tehdä useilla mekanismeilla seurauksena monimutkainen sytokiinien välittämän lymfosyyttien ja fagosyyttien. On mahdollista, että mykobakteerien kyky välttää reaktiivisen hapen ja typpi- radikaalien toksisia vaikutuksia on avainasemassa siirtymisessä infektioiden piilevään vaiheeseen. Makrofagien kyky estää M. Tuberculosiksen kasvua merkittävästi riippuu vaiheessa solun aktivaation (ainakin osittain) ja sytokiinien tasapainoa (ensisijaisesti luultavasti verihiutaleperäinen kasvutekijä alfan (TGF-α) ja IFN-γ).

Makrofagien antimikobakteriaalisen aktiivisuuden mekanismin tärkeä osa on ilmeisesti apoptoosi (ohjelmoitu solukuolema). Viljelemisestä malli M. Bovis BCG monosyyttien osoitettu, että apoptoosin (mutta ei nekroosia) mukana laskua makrofagin elinkelpoisuuden fagosytoituja mykobakteerien.

T-lymfosyyttien rooli antituberkuloidussa immuniteetissa

T-lymfosyyttien tiedetään olevan hankitun immuniteetin pääkomponentti tuberkuloosi-infektioissa. Immunisointiin koe-eläinten mykobakteerin, sekä aikana tuberkuloosi-infektion mukana sukupolven antigeenispesifisten lymfosyyttien CD4 ⁺ ja CD8 ⁺.

Puute CD4-lymfosyyttien ja vähemmässä määrin CD8, havaittiin KO-hiirissä geenejä CD4, CD8, MHCII, MHCI, sekä käyttöön vasta-aineita, jotka ovat spesifisiä antigeeneille CD4- tai CD8-, johtaa merkittävään vähenemiseen vastus hiirten infektio M. Tuberculosis. On tunnettua, että potilailla, joilla on AIDS, joille on tunnusomaista vajaus lymfosyyttien CD4 ⁺ Huomioi erittäin korkea chuvstvitelnostα tuberkuloosi. Suhteellista osuutta lymfosyyttien CD4 ⁺ ja CD8 ⁺, että suojaava immuunivaste voi vaihdella eri vaiheissa infektiota. Siten, keuhkogranulooma hiirillä infektoitu M. BovisBCG, että infektion varhaisissa vaiheissa (2-3 viikkoa) vallitsevia T-lymfosyyttien CD4 ⁺. Ja myöhemmässä vaiheessa lisätään pitoisuus-lymfosyyttien CD8 ⁺. Kun adoptiivisen siirron lymfosyyttien CD8 ⁺, erityisesti niiden alapopulaation CD44 ^hl, protektnvnoy joilla on korkea aktiivisuus. Lisäksi lymfosyytit CD4 ⁺ ja CD8 ⁺, muut lymfosyyttien alapopulaatioiden, erityisesti γδ lymfosyytit ja CD4 ⁺ CD8 ⁺, nonpolymorphic-rajoittavat MHC-luokan CD1. Myös ilmeisesti myötävaikuttavat suojaavaan immuniteettiin tuberkuloosi-infektioon. Vaikutusmekanismit, että efektori-T-lymfosyytit vähenevät pääasiassa joko liukoisten tekijöiden tuotannon (sytokiinit, kemokiinit) tai sytotoksisuuden. In mykobakteeri-infektio tapahtuu edullinen muodostuminen T1, joka on tunnettu siitä, että sytokiinien, IFN-γ: n ja TNF-α. Molemmat sytokiinit voivat stimuloida makrofagien antimykobakteerinen aktiivisuutta kuin. Ensinnäkin, ja johtuu suojaava vaikutus CD4. Lisäksi, IFN-γ pystyy tukahduttamaan vakavuuden tulehduksellisten reaktioiden keuhkoihin ja siten lievittää TB-infektion. TNF-α tarvitaan granulomoobrazovaniya, täyden yhteistyön makrofagit ja lymfosyytit ja asiakassuhde kudoksen nekroottista muutoksia. Suojavaikutuksen lisäksi TNF-a: lla on "patologinen" vaikutus. Sen tuotteet voivat aiheuttaa kuumetta, laihtumista ja kudosvaurioita - oireita TB infektio. T-lymfosyytit eivät ole ainoa TNF-a: n lähde. Sen tärkeimmät tuottajat ovat makrofageja. Vaikutus TNF-α määräytyy suurelta osin tasolla muiden sytokiinien tuotantoa, tyypin 1 ja 2 tulehdus. Edulliset olosuhteet sytokiinituotannon ja puuttuessa tyypin 1 sytokiinin tuotannon tyypin 2 TNF-α on suojaava vaikutus, ja samanaikaisesti tuotoksen tyypin 1 ja 2 sytokiinien - tuhoisa. Sillä, kuten edellä mainittiin, edullisesti mykobakteerien lymfosyyttien stimuloimiseksi T1 aikana mykobakteeri-infektio yleensä ei liity lisääntyminen IL-4 ja IL-5. Samaan aikaan, ja vakavien muotojen infektio, sekä sen myöhemmissä vaiheissa voi olla paikallinen ja systeeminen tuotannon lisääminen IL-4 ja IL-5. Onko tuotannon kasvu tyypin 2 sytokiinien aiheuttaa enemmän vakavia aikana TB-infektion tai sen seuraus, ei ole selvää.

Sytotoksisuus infektoituja kohdesoluja on CD8-solujen ⁺ sekä "ei-klassiset" lymfosyyttien CD8 ⁺, restriktoitu molekyylien CDlb, lymfosyytit, CD4 ⁺ CD8 ⁺ lymfosyytit CD4 ⁺. Sytotoksisuuden arvo kannatus tuberkuloosia osoittaa pienentää sytotoksisen aktiivisuuden lymfosyyttien CD8 ⁺ ja perforiini sisällön TB-potilailla verrattuna terveiden luovuttajien. On välttämätöntä vastata kysymykseen, miten hajotus tartunnan saaneiden kohdesolujen voi vaikuttaa itse infektiosta, jos se johtaa lasku jalostukseen määrä mykobakteerien, jotka ovat solunsisäisiä loisia, tai päinvastoin edistää irtautuminen mykobakteerit-tartunnan makrofageja ja infektion kaikkien uusien solujen. S. Strongerin (1997) tiedot. Näyttävät voivan auttaa ymmärtämään tätä ongelmaa. Kirjoittajat ovat osoittaneet. Että sytotoksinen lymfosyytti sisältää granulizina molekyyli, jolla on bakterisidinen vaikutus Mvcobacterium. Varten granulizina tunkeutuminen infektoitujen solujen edellyttää eritystä lymfosyyttien muodostavien proteiinien kalvon huokoset kohdesolujen. Siten, data välitön hävittäminen mykobakteerien (makrofaagit) laitetaan ensin saadaan T-lymfosyytti-E, ja siten mahdollisuus suoraa osallistumista T-lymfosyyttien holhoukseen aikana mykobakteeri-infektio.

T-solu-immuunivasteen säätely

T-lymfosyyttien vasteelle ja tuotannon efektorisytokiinien säätelevät sytokiinien tuotettu antigeeniä esittelevät solut, kuten makrofagit tartunnan. IL-12 siirtää erilaistumista T-lymfosyyttien muodostumista kohti Thl-solujen ja stimuloi IFN-γ. Infektio Hiiren IL-12 ^% M. Bovis BCG johtaa asteittaista kehittymistä infektion lisääntynyt levittämistä mykobakteerien ja liittyy puute granulomoobrazovaniya keuhkoissa. Hiirillä, IL-12p40 ^% tartunnan M. Tuberculosis, totesi hallitsematon kasvu mykobakteerien, jotka liittyvät rikottiin sekä luonnollista resistenssiä ja hankittu immuniteetti ja johtuu vähentää merkittävästi tuotannon proinflammatoristen sytokiinien IFN-gamma ja TNF-β. Kääntäen, hiirten käsittely rekombinantti-IL-12 ja sen jälkeen M. Tuberculosis -infektion Erdmann johtaa lisätä niiden vastustuskykyä infektioita.

IL-10 on sääntelyn sytokiini, joka stimuloi humoraalisten immuunivasteiden ja monet ylivoimainen sellulaarinen immuunivaste. Uskotaan, että vaikutus IL-10-T-soluvasteen voi välittää sen toiminta makrofagien: IL-10 inhiboi esitys makrofagien antigeenin ja estää synteesiä makrofagin proinflammatoristen TNF-α sytokiinin, IL-1, IL-6, IL-8 ja IL -12, GM-CSF, G-CSF. IL-10: llä on myös anti-apoptoottinen vaikutus. Tällainen alue toimia, näyttäisi siltä, on määrittää merkittävää vaikutusta IL-10 voimakkuudesta hyvä tuberculosis -immuniteetin, mutta tiedot riippuvuus suojaavan immuniteetin mukaan IL-10 on erittäin ristiriitainen.

TGF-p on ainutlaatuinen tekijä solun immuniteetin vaimentamiseksi. Taso sen tuotanto korreloi vakavuuden tuberkuloosin, ja hiirten infektoitu M. Tuberculosis, anti-TGF-β-vasta-aineiden tai luonnollisten TGF-β-inhibiittorit korjaa vähentynyt T-soluvasteen.

Tulisi huomata, että T-lymfosyyttien efektorirooli ei ole rajoitettu sytokiinien ja solusytotoksisuuden tuottamiseen. Muita prosesseja, jotka tapahtuvat, kun suoraan yhteyden T-lymfosyyttien ja makrofagien ja T-solujen tuotantoa kemokiinin voi merkittävästi edistää kehitystä paikallisia tulehdusreaktioita. Jälkimmäiset puolestaan johtuvat paitsi makrofagien ja T-lymfosyyttien vasteesta. Neutrofiilit, eosinofiilit, fibroblastit, epiteeliset ja muut solut voivat olla aktiivisia osallistujia keuhkoissa esiintyviin prosesseihin tuberkuloosi-infektion tapahtuessa.

Morfologiset tutkimukset granulooman muodostusta, ja tulokset määrittämisen dynamiikkaa muodostumista spesifisten T-soluvasteiden lupa, meidän mielestämme, on useita vaiheita vuorovaikutus mikro-organismin Mycobacterium. Ensimmäistä on tunnusomaista mykobakteerien progressiivinen lisääntyminen ilman spesifisen T-lymfosyyttivasteen puuttumista ja kestää noin 2-3 viikkoa. Toinen tapahtuu kypsän T-lymfosyyttien muodostumisen jälkeen ja sille on tunnusomaista mykobakteerien kasvun stabilointi. Yleensä, tämän jälkeen tulee dekompensaatiovaihe, joka samanaikaisesti liittyy imusolmukkeiden muodostumisen hajoamiseen ja nekroottisten muutosten esiintymiseen keuhkoissa. Rokotusvaikutus voi johtua vasteen ensimmäisen vaiheen vähenemisestä.