X-linkitetty hyper-IgM-oireyhtymä tyyppi 1 (HIGM1)

X-linked hyper-IgM tyypin 1 oireyhtymä (NIGM1) on taudin yleisin muoto: tämä variantti muodostaa noin 70% hyper-IgM-oireyhtymien tapauksista.

Yli 10 vuotta sitten löydettiin geeni, jonka mutaatiot johtavat taudin HIGM1-muodon kehittymiseen. Vuonna 1993 julkaistiin viiden itsenäisen tutkimusryhmän tulokset, jotka osoittivat, että CD40-ligandi-geenin (CD40L) mutaatiot ovat molekyylivirhe, joka perustuu hyper-IgM-oireyhtymän X-sidotun muodon taustalla. Gp39 (CD154) -CD40L-proteiinia koodaava geeni sijaitsee X-kromosomin (Xq26-27) pitkällä varjolla. Ligandi CD40 ilmentyy aktivoitujen T-lymfosyyttien pinnalla.

Tähän mennessä on löydetty yli 100 ainutlaatuista CD40L-geenin mutaatiota. Mutaatiot tapahtuvat koko geenin kautta. Joillakin mutaatioilla voidaan ilmaista pieniä määriä CD40L: ää, mikä aiheuttaa sairauden lievemmän kliinisen fenotyypin. XHIGM-potilailla laaja-alainen infektiokäsitys on yhdistetty immuunipuutos. Vika on suora seuraus vasta-aineen vuorovaikutuksen rikkoo reseptorin pari CD40-CD40L, mikä johtaa häiriöitä signaalin kautta CD40 B-lymfosyyttien ja IgG-synteesi. Solu vika, jonka vuoksi rikki tulehdushoidon kestävyys solunsisäisiä patogeenejä vastaan ja opportunistisia infektioita kehittävät ja häiriintynyt kypsymisen aiheuttaman T-lymfosyytin rikkoo vuorovaikutus T-imusolujen kanssa antigeeniä esittelevien solujen (APC). Todennäköisesti IgM potilaiden kasvaa iän myötä, erityisesti tapauksissa, joissa myöhässä-puhkeamista korvaushoitoa, joka heijastaa enemmän kroonisia antigeenistimulaatioon kuin suora seuraus molekyyli vika.

X-linked-hyper-IgM -tyyppisen tyypin 1 (NIGM1) oireet

HIGM1: n ensimmäiset kliiniset ilmentymät voivat johtua eri paikoissa esiintyvistä infektioista.

Kuten muidenkin vasta-aineiden tuotevirheiden yhteydessä, HIGMIn kliinistä kuvaa hallitsevat toistuvat bakteeri-infektiot. Suurimmalla taajuudella havaitaan broncho-keuhko-järjestelmän eri osastojen osallistuminen ENT-elimiin. Toistuvan keuhkokuumeen tunnusmerkillä on taipumus pitkittyneeseen virtaukseen, riittämätön vaste normaaliin antibioottihoitoon.

Lisäksi tarttuva spektri sisältää Toxoplasma gondii P.carinii, Cryptosporidia, Mycobacterias, so. Opportunistiset infektiot, jotka ovat ominaisia soluvirheille. Myös virus- ja sieni-infektiot on todettu. Noin kolmasosa potilaista, joilla on diagnosoitu immuunipuutteen tila, on hyper-IgM, kun potilas kehittyy pneumokokki-keuhkokuumeella 1 vuoden iässä.

XHIGM-oireyhtymään on tyypillistä maha-suolikanavan osallisuus infektioprosessiin, jossa on sen eri osastojen haavaisia leesioita. Ripuli, joka kehittyy 50 prosentilla potilaista, voi olla sekä akuutti että krooninen, ja usein se johtuu kryptosporidioosista. Tämä infektio liittyy myös skleroottisen kolangiitin esiintymiseen - vakavaan ja usein kuolemaan johtaneeseen komplikaatioon X-sidoksella gyn-IgM-oireyhtymässä. Maksasyövän ja sappitiehen korkea esiintyminen on myös ominaista potilaille, joilla on XHIGM. Tavallisesti CD40: ta ei ilmaista sappiepiteeli, ja sen ilmentyminen tapahtuu, kun tulehdus, infektio tapahtuu. CD40-solujen epiteelin CD40-solujen sitoutumisen puute CD40-ligandin kanssa johtaa niiden hallitsemattomaan proliferaatioon. Maksavaurioita tässä potilasryhmässä voidaan tunnistaa yhdeksi vakavimmista komplikaatioista, jotka määrittävät sairauden kurssin ja ennusteen.

Keskushermoston infektioiden joukossa hyper-IgM-oireyhtymää sairastavilla potilailla havaitaan enterovirusten ja toksoplasman aiheuttamaa meningoencefaliittia.

Taudin yleisimpiä ei-tarttuva ilmenemismuoto on neutropenia. Neytoropeniya, joilla on uusiutuva stomatiittia esiintyy 50%: ssa tapauksista X-linked hyper-lgM-oireyhtymä, joillekin potilaille neutropenia, vaikea, usein pahenemisvaiheita, kun taas toiset - katkonaisuus, Genesis neutropeniaa on XH1GM ole selvää, autovasta-aineiden neutrofiilien ei ole määritelty ei ole selvää korrelaatiota mutaatio yhdessä CD40ligandigeenin ja kehitystä neutropenia. Neutropeniaa on myös havaittu potilailla tartunta parvovirus B19. B-lymfosyytit, kateenkorvan epiteelisolut, ja mahdollisesti muut (mikroympäristön luuytimen solut) erittävät granulosyyttikasvutekijä vasteena CD40-reseptorin stimulaation, mutta tämä ei selitä puuttuminen neutropenian muualla potilailla, joilla on puutos CD40-ligandin.

Autoimmuunisairaudet ovat hyper-IgM-oireyhtymän ominaispiirre. Autonomisten komplikaatioiden joukossa ei-spesifisen haavaisen koliitin taipumus, skleroiva kolangiitti on korkea. Kehitettiin myös immuuni sytopenia, seronegatiivista niveltulehdusta, nefriittiä,

X-kytkeytyneessä muodossa, Giler-lgM-oireyhtymä on tunnusomaista lymfadenopatia, joista jotkin ovat merkittäviä, hepatosplenomegalia. Imusolmukkeiden puuttuu CD40L potilailla on ominaista rakenteen rikkoutumisesta, hypoplasia tai puuttuminen itukeskuksiin tehottoman vuorovaikutuksen CD40-CD40L eksgrafollikulyarnyh alueilla, ja näin ollen häiriöitä solun rekrytointi esisolujen päätteen keskuksiin.

X-linkittämän hyper-IgM -tyyppisen oireyhtymän 1 diagnoosi (NIGM1)

Immunologisesti potilailla, joilla on CD40L-mutaatioita, karakterisoidaan seerumin IgG: n, IgA: n ja IgE: n jyrkkä aleneminen normaaleilla tai korkeilla IgM-tasoilla.

Verenkierrossa olevien B-lymfosyytit ja alipopulaatiota lymfosyyttien normaalisti, vaikka väestön IgDSD27 + muisti-B-lymfosyytit näillä potilailla on vähentynyt huomattavasti. Useimmissa tapauksissa, proliferatiivinen vaste anti-CD3-vasta-aineita ja PHA ei ole rikki, positiivinen ihon testit bakteeri- ja sieni-antigeenejä. Toiminto CD40-reseptorin B-lymfosyyttien muodossa X-kromosomiin liittyvä hyper-lgM säilynyt osoittaa kyvyllä in vitro IgG ja IgE-tuotannon Perifeerisen veren lymfosyytit, kun niiden kanssa inkuboinnin anti-CD40-vasta-aine tai liukoinen CD40L, että sytokiinien läsnä ollessa. Potilailla, joilla on X-kromosomiin liittyvä muoto on poissa tai vähentyneet (harvoin) ilmentymistä CD40L aktivoitujen CD4 + lymfosyyttien, joka on diagnostinen kriteeri X-linked muoto hyper-lgM,

X-sidotun hyper-IgM-oireyhtymän tyyppi 1 (NIGM1)

Jos potilaan ikä on vähemmän kuin 8 vuosi vanha, ilman vakavia oireita infektio, sekä, kun läsnä on optimaalinen luovuttajien elinsiirtojen luuytimen kantasolujen on valittu hoito. Konservatiivihoito XHIGM koostuu profylaktisesta korvaamisesta suonensisäisten immunoglobuliinivalmisteiden (DIGI) kanssa annoksilla 400 - 600 mg / kg kuukaudessa.

IgG: n pre-transfuusiotaso potilaille tulisi säilyttää 500 mg / dl pitoisuutena. Infektioiden hallinta saavutetaan ylläpitämällä normaalin seerumin IgG-antibioottiterapia. Pienet lapset ovat erityisen alttiita pneumokokki-infektiolle ja keuhkokuumeelle ja siksi pitäisi saada profylaksia trimetopriimin / sulfametoksatsolin (biseptolin) kanssa. Neutropeniaa sairastavilla potilailla määrätään rakeita valmisteita sytotoksiselle pesäkkeitä stimuloivalle tekijälle (granitocyte, neurogen). Kanssa Vaikeiden autoimmuunisairauksien komplikaatioiden hoito sisältää kortikosteroidit, immunosuppressiivisten lääkkeiden, laskimoon immunoglobuliinin Moniniitisellä (1-5 g / kg) -tilassa. Maksa- ja sappihäiriöiden kehittymisen ehkäisemiseksi on tarpeen seurata huolellisesti niiden tilaa, mukaan lukien tarvittaessa säännöllinen ultraäänitutkimus, maksabiopsi. Koska kroonisen kollangiitin kehittyminen näillä potilailla liittyy kryptosporidioosiin, on vältettävä mahdollisia tulehduslähteitä, ts. Käytä keitettyä tai suodatettua vettä.

X-linkedin hyper-IgM -tyypin 1 (NIGM1)

XHIGM: n pitkän aikavälin ennuste on edelleen epäsuotuisa. Monikeskustutkimus Euroopassa osoitti, että vain 20% potilaista elää 25-vuotiaana. Kuolinsyistä ovat infektion varhaisessa iässä, sairauksien maksa ja kasvaimen prosessien Tässä suhteessa optimaalinen hoito näille potilaille on luuydinsiirto HLA identtiset sisarus, identtisiä tai eillä napanuoraverestä on osittain yhteensopiva. Vaikka ensimmäiset raportit luuytimensiirron näillä potilailla olivat hyvin rohkaisevia, tulokset tuoreessa tutkimuksessa potilailla, joilla XHIM, istutetut eurooppalaisissa keskuksissa, osoitti vain 68% eloonjääneitä.