Masennuslääkkeet

Masennuslääkkeet - psykotrooppisten lääkkeiden ryhmä, mukaan lukien synteettiset lääkkeet, joilla on erilainen kemiallinen rakenne ja luonnosta peräisin olevat lääkkeet (esimerkiksi St. John's Wort).

Lähes puolen vuosikymmenen ajan masennuslääkkeiden kliinistä käyttöä niiden systematisoinnissa käytettiin erilaisia metodologisia lähestymistapoja.

[1], [2],

Farmakodynaaminen luokitus

Se perustuu ajatuksiin vaikutuksista, jotka heijastavat masennuslääkkeiden vaikutusta erilaisiin neurotransmitterijärjestelmiin. Tärkeimmän toimintamekanismin mukaan huumeet jaetaan seuraaviin ryhmiin:

1. Häiriöiden välittäjien presynaptisen kaappauksen estäjät.
2. Neuroamiinien aineenvaihdunnan tuhoutumisreitit.
3. Serotoniinin takaisinoton aktivaattorit.
4. Masennuslääkkeet, joilla on reseptorimekanismi.

Tämä jako on suhteellisen mielivaltainen, koska se heijastaa vain masennuslääkkeen ensisijaista farmakologista vaikutusta. Käytännön työtä varten valmisteen farmakologisen profiilin kokonaisarviointi on tärkeää, mukaan lukien sekä sen primääriasema että vaikutukset muihin reseptoreihin.

Seuraavassa on kuvaus masennuslääkkeiden ryhmistä, joita ei ole rekisteröity ainoastaan Venäjän federaatiossa, vaan myös ulkomaisten klinikoiden käyttämistä. Jälkimmäisen kuvauksen tarkoituksena on antaa lääkäreille tietoa siitä, onko jonkin lääkkeen ansioista ja haavoittuvuuksista antidepressiivien nykyaikaisesta arseenista.

Masennuslääkkeiden luokitus

Luokittelu luotiin viime vuosisadan puolivälissä ja tarjosi huumeiden erottamisen kahteen pääryhmään: peruuttamattomia MAO- ja TA-estäjiä. Hänellä oli tietty kliinistä merkitystä, koska siinä kehitysvaiheessa psykiatrian ovat osoittaneet, että vakavia endogeeninen masennus vastaamaan paremmin terapiaan, tiatsididiureettien ja neuroottinen masennus tehokkaammin nimittämisestä MAO-estäjät. Niinpä sitä käytettiin samanaikaisesti kahteen lääkeaineen erottamisen periaatteeseen eli niiden kemialliseen rakenteeseen ja terapeuttisen vaikutuksen luonteeseen. Tällä hetkellä sillä on aiempaa suurempi historiallinen merkitys, vaikka se on jo alun perin todettu, masennuslääkkeiden myöhempiä eriyttämisen perusperiaatteita.

Masennuslääkkeiden luokittelu kemiallisella rakenteella

Kliinisessä näkökulmassa se on vähän informatiivinen, koska se ei anna mitään tietoa masennuslääkkeen tehosta tai sivuvaikutuksista. Se on kuitenkin erittäin tärkeä uusien aineiden synteesille ottaen huomioon niiden stereokemialliset ominaisuudet. Esimerkki on escitalopraamin eristäminen, joka yhdessä R-enantiomeerin kanssa tulee sitalopraamimolekyyliin. R-sitalopraamin poistamisen jälkeen saatiin uuden masennuslääkkeen voimakkaampi vaikutus serotoniinin takaisinottoon, mikä johti suurempaan kliiniseen tehoon ja parempaan sietokykyyn kuin edeltäjä. Syntyi tämä tuote on sallittu tutkijat puhuvat "allosteerinen modulaatio", vahvistaa antidepressiivisen vaikutuksen, vapauttaa erikoisluokan masennuslääkkeitä - allosteerisen serotoniinin takaisinoton estäjiä.

[3], [4], [5], [6], [7], [8]

Neuromedikaattoreiden presynaptisen sitoutumisen estäjät

Tällä hetkellä näitä masennuslääkkeitä käytetään laajalti käytännössä. Ensimmäinen hypoteesi, joka selitti imipramiinin masennuslääkkeen mekanismin tämän ryhmän esi- merkiksi, erotti sen vaikutuksen adrenergisiin järjestelmiin. Se on kehitetty edelleen J. Glowinski, J. Axelrod (1964), joka osoitti, että imnpramin estää noradrenaliinin takaisinoton presynaptisten hermopäätteitä kuitujen, mikä lisää neurotransmitte- rin määrää synapsiraossa. Myöhemmin todettiin, että imipramiini estää paitsi noradrenaliinin takaisinoton myös serotoniinin.

Samassa vuosina yritettiin ensin havaitsee yhteyden kliininen teho ja farmakologinen profiili ensimmäisen masennuslääkkeitä. On esitetty, että saarto serotoniinin takaisinoton, mukana kerääntyminen johtaa parantuneen mielialan ja noradrenaliinin takaisinoton saarto korreloi lisääntyneen aktiivisuuden. Kuitenkin, perustuu alkuperäiseen hypoteeseja on ollut vaikeaa selittää, että farmakologinen vaikutus (kohonnut välittäjäaineiden) masennuslääkkeiden tapahtuu lähes välittömästi, ja terapeuttinen vaikutus ilmenee vain 2-3 viikkoa. Myöhemmin todettiin, että masennuslääkkeiden terapeuttisessa vaikutuksessa liittyy ei niinkään takaisinoton välittäjäaineiden jarrutuksen ilmiö, mutta muutos herkkyydessä hänelle synaptisten reseptorien. Tämä merkitsi masennuslääkkeiden terapeuttisen vaikutuksen adaptiivisten hypoteesien kehityksen alkua. Tutkimukset ovat osoittaneet, että kroonisen käytön useimmat masennuslääkkeet aiheuttaa useita muutoksia postsynaptisten kalvo, kuten tiheyden pienenemiseen serotoniinin 5-NT2- ja a2-adrenergisiin reseptoreihin, lisätä GABA-ergisten reseptorien ja muut. Yksi uusien käsitteiden olettaa, että masennus tulokset neuroverkkojen toiminnan häiriintyminen ja masennuslääkkeiden työ on parantaa tietoprosesseja vahingoittuneissa verkoissa. Näiden verkostojen vahingoittumisen ytimessä on neuroplastisuuden prosessien rikkominen. Näin ollen näyttää siltä, että pitkän vastaanotto masennuslääkkeiden lisää uusien neuronien hippokampuksessa ja muut osat limbisen järjestelmän aivot. Nämä havainnot ovat erityisen tärkeitä syiden ymmärtäminen omalaatuinen toiminnan masennuslääkkeiden määränpäähänsä riippumatta valmistetyyppi: soluvasteen viivästyy ajan suhteen, mikä selittää syy viiveraaktioita masennuslääkehoidolle.

Imipramiinin löytymisen jälkeen uusien lääkkeiden synteesi oli keino luoda lääkkeitä, joilla on läheinen kemiallinen rakenne, jota perinteisesti kutsutaan edelleen trisyklisille masennuslääkkeille.

Englannin- ja venäläisessä kirjallisuudessa on terminologian eroja. Siten, Neuvostoliiton kirjallisuudessa termillä "trisykliset masennuslääkkeet" (TA) vain merkitsee masennuslääke trisyklinen rakenne, kun taas Englanti kirjallisuudessa TA ryhmä sisältää lääkkeitä, kuten trisykliset tai tetrasyklisen rakenne. Tämä lähestymistapa on tietyssä määrin keinotekoinen, koska valmisteet, joilla on tri- ja tetrasyklinen rakenne, eroavat paitsi kemiallisessa rakenteessa myös myös toiminnan mekanismissa. Esimerkiksi tetrasyklinen masennuslääke mianseriini on ainutlaatuinen vaikutusmekanismi, jonka se lisää noradrenaliinin vapautumiseen salpauksen vuoksi presynaptisia a2-adrenergisiin reseptoreihin.

Tulevaisuudessa kliiniseen käyttöön liittyvän kokemuksen kertymisen myötä lääkkeiden kehityksessä otettiin huomioon niiden selektiivisyys, ts. Kyky vaikuttaa selektiivisesti tiettyihin reseptoreihin. Epäselektiiviset neurotransmitterin takaisinoton estäjät.

Klassiset trisykliset masennuslääkkeet, riippuen typpipuoleltaan olevien metyyliryhmien lukumäärästä - sivuketju, jaetaan toissijaisiin ja tertiäärisiin amiineihin. Tertiaariset amiinit sisältävät amitriptyliini, imipramiini ja klomipramiini; toissijaiseen - nortriptyliiniin, desipramiiniin. Uskotaan, että tertiaarisilla amiineilla on suurempi affiniteetti serotoniinireseptoreihin, kun taas toissijaiset amiinit liittyvät noradrenergisiin reseptoreihin. Klomipramiinilla on suurin vaikutus serotoniinin takaisinottoon klassisen TA: n ryhmästä. Kaikkiin tertiäärisiin amiineihin liittyvillä valmisteilla on suurin piirtein sama vaikutus norepinefriinin takaisinottoon. Jotkut tekijät pitävät tarpeellisena eristää TA, jolla on vallitseva serotonerginen (C-TA), noradrenalinerginen (H-TA) -toiminta. S.N. Mosolov (1995), kliininen merkitys tämä erottaminen on kyseenalainen, ja se liittyy paitsi että noradrenergiselle ja serotoninergiset järjestelmät liittyvät läheisesti toisiinsa, mutta myös se, että suurin osa TA puuttuu selektiivisyys ja esti lähes yhtä presynaptisina talteenotto noradrenaliinin ja serotoniinin. Tämän vahvistaminen ja se, että tertiääriset amiinit metaboloituvat kehossa toissijaisiin amiineihin. Aktiiviset aineenvaihduntatuotteet näistä lääkkeistä - desipramiini, nortriptyliini ja dezmetilklomipramin vaikuttavat noradrenaliinin siirto, - osallistuvat kokonaisvaltaista vaikutusta masennuslääkkeenä. Niinpä useimmat perinteiset TA ovat lääkkeitä, jotka vaikuttavat sekä serotoniinin että noradrenaliinin takaisinottoon. Kaikilla tämän antidepressiivaryhmän edustajilla on hyvin vähän vaikutusta dopamiinin takaisinottoon. Samanaikaisesti ne ovat yhdisteitä, joilla on laaja neurokemiallinen profiili, ja jotka voivat aiheuttaa erilaisia toissijaisia farmakodynaamisia vaikutuksia. Ne voivat vaikuttaa paitsi kaapata monoamiinien, mutta myös keskus- ja ääreishermoston kolinerginen muskariinityyppisten a2-adrenergisiin reseptoreihin, ja histamiinireseptorin, mikä on aiheuttanut useimmat sivuvaikutuksia hoidon.

Klassisten trisyklisten masennuslääkkeiden haittavaikutukset ovat erilaisia.

Koska perifeerinen antikolinerginen vaikutus liittyy TA suun kuivuminen, mydriaasi, kohonnut silmänpaine, ccomodation, takykardia, ummetus (jopa suolen lamaantuminen), ja virtsaretentio.

Tältä osin huumeet ovat vasta-aiheisia glaukoomaa, eturauhasen hyperplasiaa. Perifeeriset antikolinergiset vaikutukset ovat annoksesta riippuvia ja häviävät huumeiden annoksen pienenemisen jälkeen.

Näiden masennuslääkkeiden keskeisen antikolinergisen vaikutuksen vuoksi deliriumin ja konvulsiivisten kohtausten mahdollinen kehitys liittyy niiden sisäänpääsyyn. Näillä haittavaikutuksilla on myös annoksesta riippuva vaikutus. Erityisesti, riski delirium kasvaa amitriptyliinin pitoisuus veressä on suurempi kuin 300 ng / ml, ja huomattavasti enemmän todennäköistä, kun pitoisuus saavuttaa 450 ng / ml, kun vastaanotetaan amitriptyliini. Antikolinergiset vaikutukset voivat myös edistää takykardian kehittymistä.

Sedatiivivaikutus liittyy näiden antidepressiivisten histamiini H1 -reseptorien estämiseen. Sitä voidaan käyttää masennukseen liittyvien unihäiriöiden hoitoon, mutta päivähoidon uneliaisuus usein vaikeuttaa hoitoa ja aiheuttaa potilaiden negatiivisen lääkityksen ottamisen. Valmistelut, joilla on rauhoittava vaikutus, on suositeltavaa nimetä vakavasti ahdistetut potilaat ensimmäisellä r | hoidon vaiheita, mutta myöhemmällä ylimääräisellä sedaatiolla vaikeuttaa potilaan tilan riittävää arviointia.

Klassinen TA on selviä kardiotoksisuus, joka esiintyy johtuminen poikkeavuuksia AV-solmukkeen ja sydämen kammioiden (hininopodobnoe toiminta), rytmihäiriöt, kontraktiliteetin väheneminen sydänlihaksen.

Pitkäaikainen pääsy klassiseen TA: hen saattaa lisätä ruokahalua, jota seuraa ruumiinpainon nousu, mikä lisää masennuksen metabolisen oireyhtymän muodostamiseen jo nyt suurta riskiä.

Vakava syy siihen, miksi yksi on erittäin varovainen, kun luokitellaan klassinen TA, on valmistuneiden itsemurhien taajuus, jotka liittyvät lääkkeen yliannostukseen. Kirjallisuudessa on suora korrelaatio näiden korjaustoimenpiteiden antamisen ja itsemurhayritysten kuolemaan johtaneiden tulosten välillä.

Hoidon sivuvaikutukset aiheuttavat varovaisuutta klassisen TA: n nimittämisessä. WHO: n asiantuntijoiden nykyaikaisen masennuksen hoitomuotojen mukaan nämä lääkkeet eivät ole ensilinjan lääkkeitä, ja niiden käyttöä suositellaan vain sairaalassa kahdesta syystä. Ensinnäkin, koska suuri määrä erilaisia haittavaikutuksia. Toiseksi klassisen TA: n nimittämisellä on tarpeen annoksen titraus. Potilaita ennen näiden varojen nimeämistä olisi tutkittava kliinisesti merkittävien somaattisten häiriöiden poistamiseksi. Kun otetaan huomioon ilmaistu kardiotoksinen vaikutus, EKG tulisi suorittaa ennen tämän ryhmän määräämistä. Potilaat, joiden QT-aika on suurempi kuin 450 ms, edustavat riskiryhmää komplikaatioille sydän- ja verisuonijärjestelmästä, joten näiden aineiden käyttö ei ole toivottavaa; eturauhasen glaukooman tai adenooman esiintyminen on myös vastakohta klassisen TA: n nimittämiselle.

SSRI: t ovat lääkkeitä, jotka ovat heterogeenisiä kemiallisessa rakenteessa (yksittäis-, kaksois- ja monisykliset yhdisteet), mutta niillä on yhteinen toimintamekanismi. SSRI-lääkkeiden masennuslääkkeitä on osoitettu useissa kontrolloiduissa tutkimuksissa. SSRI käytetään laajalti paitsi masennuksen, mutta myös hoitoon masennustaudeilla spektrin (pakko-oireinen, paniikki, ja fobia häiriöt, sosiaalinen fobia, jne). SSRI: t nykyaikaisessa kliinisessä kliinisessä käytännössä - ensilinjan lääkkeet masennushoitoon. Tämä ryhmä sisältää 6 masennuslääkettä; fluoksetiini, fluvoksamiini, sertraliini, paroksetiini, sitalopraami, escitalopraami.

Kaikilla SSRI-yhdisteillä olevilla fluoksetiinilla on voimakkain estovaikutus 5-HT2c-reseptoreihin. Näiden reseptorien esto vaikuttaa norepinefriini- ja dopamiinijärjestelmien aktiivisuuteen. Tämä vaikutus määrittää lääkkeen aktivoitumisominaisuudet, jotka ovat voimakkaampia siinä kuin muissa SSRI-lääkkeissä. Tällaista kliinisen näkökulman vaikutusta voidaan luonnehtia määrittelemättömäksi. Toisaalta lääkkeen vaikutus 5-HT2c-reseptoreihin voi aiheuttaa unettomuutta, lisääntynyttä ahdistusta ja stimulaation kehitystä. Toisaalta tämä farmakologinen vaikutus on toivottavaa potilaille, joilla on hypersomnia, inhibition ja apatoanerginen masennus.

Sertraliinilla, toisin kuin muut tämän ryhmän masennuslääkkeillä, on kyky estää dopamiinin takaisinotto, mutta se on heikompi kuin serotoniinin takaisinoton estyminen. Dopamiinin takaisinoton vaikutusta tapahtuu, kun lääkettä käytetään suurina annoksina. Dopamiinireseptoreiden affiniteetin tulos on sen kyky aiheuttaa ekstrapyramidaalisia oireita. Sertraliini on tehokas hoidettaessa melankolisia, pitkittynyttä masennusta ja psykoottista masennusta.

Fluvoksamiinilla on ainutlaatuinen kliininen vaikutus, jota selitämme sen toissijaisilla farmakodynaamisilla ominaisuuksilla, nimittäin vaikutus D1-reseptoreihin, jotka liittyvät kognitiivisen aktiivisuuden stimulointiin. Siten fluvoksamiinia voidaan pitää valittavana lääkkeenä masennuksen hoidossa iäkkäillä potilailla, joihin liittyy vaikea kognitiivinen heikkeneminen. Lisäksi positiivisen vaikutuksen esiintyminen kognitiivisille prosesseille ja muistille tekee sen tarkoituksenmukaiseksi käyttää sitä mielenterveyden alalla työskenteleville potilaille.

Paroksetiini on voimakkain serotoniinin takaisinoton estäjä, lisäksi se on vahvempi kuin muut SSRI: t, mikä estää norepinefriinin takaisinoton. Tämä vaikutus paroksetiinilla ei ole yhtä voimakasta kuin TA (amitriptyliini). Lääke, verrattuna muihin SSRI: eihin, on myös suurin affiniteetti muskariinireseptoreihin. Siksi paroksetiinia käytettäessä ummetus, virtsan pidättyminen ja painonnousu kehonpainossa kirjataan useammin. Lisäksi hänellä on voimakkaampi rauhoittava vaikutus kuin toisilla, jota voidaan käyttää vaikeiden ahdistuneiden potilaiden hoitoon.

Sitalopraamilla on suurin affiniteetti histamiini H1 -reseptoreihin verrattuna muihin SSRI: eihin. Esimerkiksi lääkkeen affiniteetti H1-reseptoreille on yli 100 kertaa suurempi kuin fluvoksamiini. Tämä liittyy sitalopraamin kykyyn lisätä hiilihydraattien himoja ja siten edistää liikalihavuuden kehittymistä.

Escitalopraami on sitalopraamin aktiivinen S-enantiomeeri. Essitalopraami on luonnostaan, ja hieman erilainen kuin muiden serotoninergisten masennuslääkkeiden, vaikutusmekanismia: se on vuorovaikutuksessa ei ainoastaan ensisijainen sitoutumiskohta-kuljettajaproteiineja serotoniinin, mutta myös toissijainen (allosteerinen) päällä, jolloin nopeampi, tehokkaampi ja pysyviä salpaus serotoniinin takaisinoton johtuen allosteerisen sitoutumisen modulaatiovaikutuksesta. Samalla essitalopraami tunnusomaista pienempi affiniteetti histamiini-H1-reseptoreihin verrattuna sitalopraamin.

SSRI-lääkkeiden sivuvaikutukset liittyvät serotoniinin voimansiirron vaikutukseen. Serotoniinireseptorit ovat laajalti edustettuina keskus- ja ääreishermostoon sekä elimiin ja kudoksiin (keuhkoputkien sileät lihakset, ruoansulatuskanavan alueet, alusseinät jne.). Yleisimmät sivuvaikutukset - maha-suolikanavan: pahoinvointi, joskus oksentelu, ripuli (johtuen munasarjojen 5-HT3-serotoniinireseptorin alatyypin 3). Nämä häiriöt ovat hyvin usein (25-40% tapauksista) hoidon alkuvaiheissa ja ovat ohimeneviä. Niiden esiintymisen todennäköisyyden vähentämiseksi on suositeltavaa aloittaa hoito pienillä päivittäisillä lääkeannoksilla, minkä jälkeen kasvaa 4-5 päivän hoidon jälkeen.

Serotoniinireseptorien kiihottumiseen voi liittyä vapina, hyperrefleksi, liikkeiden liikkumisen rikkominen, dysartria, päänsärky. Noin 30%: lla potilaista, jotka saaneilla potilailla SSRI (erityisesti paroksetiini, sertraliini) ehdottaa, että seksuaalinen toimintahäiriö, joka ilmenee heikkeneminen erektio, siemensyöksy viive osittaista tai täydellistä orgasmivaikeus, mikä johtaa usein alle kieltäytyminen käytön jatkamiselle. Nämä ei-toivotut ilmiöt ovat myös annoksesta riippuvaisia, ja kun ne ilmestyvät, suositellaan annoksen pienentämistä.

Näiden masennuslääkkeiden terapeuttisen käytön vaarallisin komplikaatio on "serotoniinioireyhtymä". S.N. Mosolova et ai. (1995), serotoniinioireyhtymän ensimmäiset ilmenemismuodot vaikuttavat pääosin ruumiin ruoansulatuskanavaan ja hermostoon. Aluksi esiintyy turbulenssia, vatsan kouristuskohtaus, ilmavaivat, löysät ulosteet, pahoinvointi, harvemmin oksentelu ja muut dyspepsia. Neurologisia oireita ovat ekstrapyramidaalioireita (vapina, dysartria, levottomuus, lihasten hypertonicity), hyperrefleksia ja mioklonicheskpe nykiminen, joka yleensä alkaa jaloissa ja levitä koko kehoon. Liikkumishäiriöitä voi esiintyä ataksian muodossa (havaita käyttäen näytteitä). Vaikka serotoninergisten masennuslääkkeiden ole käytännössä mitään vaikutusta verenkiertoon ja jopa voi hidastaa sydämen sykettä, kehittäminen serotoniinioireyhtymään havaitaan usein takykardia kohonnut verenpaine.

Kun painottamalla yleiskunnon monille potilaille kehittyy maniakonopodobnoe tila (ei pidä sekoittaa mahdollinen inversio affect) kanssa ideoiden lentäminen, nopeutettu epäselvä puhe, unihäiriöt, hyperaktiivisuus, ja joskus hämmennystä ja sekavuutta oireita. Loppuvaiheessa serotoniinioireyhtymä on hyvin samanlaisen kuvan NSA: jyrkästi lisääntynyt kehon lämpötila, on runsas hikoilu, maskimaiset kasvot, hänen rasvaisuutta. Kuolema tulee akuuteista verisuonisairauksista. Sellaisia pahanlaatuisia tietenkin on erittäin harvinaista (kuvattu tietyissä tapauksissa yhdistelmä SSRI ja MAO: n), mutta tyypillisiä ruoansulatuskanavan ja neurologinen häiriö esiintyy usein kun yhdistelmähoitoa serotoninergisten lääkkeiden, ja yhdessä MAO-estäjät, joidenkin lähteiden mukaan, - melkein puolet potilaista.

Siinä tapauksessa Serotoniinioireyhtymäriskin pitäisi poistaa välittömästi lääkkeen ja potilaan antiserotoninovym nimetä aineet: beetasalpaajat (propranololi), bentsodiatsepiinit ja muut.

Norepinefriinin ja serotoniinin takaisinoton selektiivisiä estäjiä kutsutaan myös kaksoisvaikutteisiksi lääkkeiksi. Nämä ovat keinoja, joiden toiminnan mekanismi, kuten klassinen TA, liittyy kykyyn estää kahden neurotransmitterin takaisinoton, mutta ne ovat lähempänä SSRI: ää siedettävyyden profiilissa. Kliinisissä tutkimuksissa ne ovat osoittautuneet masennuslääkkeiksi, joilla on voimakas tymonoankeptinen aktiivisuus.

Venlafaksiinilla ei ole affiniteettia M-cholino-, a-adreno- tai H1-reseptoreille. Se on laaja terapeuttinen alue. Serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäminen riippuu annoksesta. Kun käytät suuria annoksia lääkettä, on riski lisätä verenpainetta. Kun venlafaksiinin peruuttaminen tapahtuu usein, vetäminen oireyhtymä.

Duloksetiini, kuten venlafaksiini, ei ole merkittävä affiniteetti M-kolino-, a-adrena- tai p-reseptoreille. Noradrenaliinin siirron vaikutuksesta se ylittää merkittävästi tämän ryhmän muut lääkkeet. Tehokas vaikutus vaihtoa noradrenaliinin määrää vähemmän suotuisaan siedettävyys venlafaksiini verrattuna SSRI vaaran vuoksi hyökkäysten tahikaridii ja nostaa verenpainetta.

Milnacipranilla on voimakkaampi vaikutus noradrenaliinisiirtoon kuin serotoniinilla. Pienimmällä annoksella (50 mg / vrk) Milnasipraani toimii selektiivinen noradrenaliinin takaisinoton, mutta suuremmilla annoksilla liittyy serotonergistä vaikutusta. Kuten muut selektiivinen serotoniinin takaisinoton estäjä ja noradrenaliinin, milnasipraani ei ole affiniteettia M-holino-, a-adrenergisen tai H1-reseptoreihin, ja muut. By sivuvaikutusprofiili SSRI milnasipraanin on lähellä, mutta useammin tallennettu huimaus, hikoilu ja säilyttäminen virtsaamista.

Neuroamiinien (monoamiinioksidaasin estäjien) metaboliaan liittyvät estäjät

MAO - tietyn entsyymin, joka katalysoi oksidatiivisen Deaminoimalla monoamiinien, on keskeinen rooli aineenvaihduntaa ja inaktivaation serotoniinin, noradrenaliinin ja dopamiinin osittain. Vaikutusmekanismi monoamiinioksidaasiestäjistä koostuu tukkiminen tämän entsyymin, joka johtaa hitaampaan metabolinen hajoaminen välittäjäaineiden, monoamiinien kanssa lisäämällä solunsisäistä ja presynaptisen vapautumisen. Inhibition vaikutus ilmenee yhdellä lääkkeen käytöstä. MAO-estäjät aiheuttavat myös deaminaatio beeta-fenyylietyyliamiini, dopamiini, tyramiinin, kehoon ruoan kanssa. Rikkoo Deaminoimalla Tyramiinin kuin irreversiibelien MAO-estäjien johtaa ns juustoa (tai tyramiini) oireyhtymä, joka ilmenee kehittäminen hypertensiivisen kriisin nautittaessa elintarvikkeita runsaasti Tyramiinin (juusto, kerma, savustettu, pavut, olut, kahvi, punaviini, hiiva, suklaa, naudan- ja kananmaksa jne.). Kun käytetään ei-selektiivisiä peruuttamattomia MAO-estäjiä, nämä elintarvikkeet olisi suljettava pois ruokavaliosta.

MAO-estäjät on jaettu kahteen ryhmään:

• ei-selektiiviset peruuttamattomat MAO-estäjät (nialamidi);
• selektiiviset reversiibeliset MAO-estäjät (pyrlovoli, moklobemidi, befol, tetryndol).

Kliinistä kokemusta vahvisti vakavuuden ja mahdollisesti vaarallisia sivuvaikutuksia peruuttamaton MAO-estäjien (maksatoksisuus, tyramiinin pressorivaikutuksissa), joka liittyy pitkittyneeseen, laajennetaan tai vastaanottaa peruuttamaton entsyymiaktiivisuuden inhibitio vaati hylkääminen laaja soveltaminen keinoja tämän sarjan. Tällä hetkellä niitä pidetään vain toissijaisina lääkkeinä.

Selektiivisissä MAA-estäjillä on korkea masennuslääke, hyvä siedettävyys ja alhaisempi myrkyllisyys. Niitä pidetään tehokkaina TA: nä ja SSRI: nä, mutta ne ovat hieman tehokkaampia kuin peruuttamattomia MAO-estäjiä. Näiden lääkkeiden sivuvaikutusten yhteydessä on huomattava, että näön hämärtyminen on suun kuivumista, takykardiaa, dyspeptisiä ilmiöitä; Harvinaisissa tapauksissa voi esiintyä huimausta, päänsärkyä, ahdistusta, levottomuutta ja ihon allergisia reaktioita. Korkea Serotoniinioireyhtymäriskin, yhdistelmä MAO-estäjien kanssa muilla masennuslääkkeillä, jotka lisäävät serotoniinin - SSRI, TA erityisiä serotoninergisten masennuslääkkeiden. Kehittymisen estämiseksi vakavien haittavaikutusten täytyy noudattaa välein serotonergisten lääkkeiden, joka riippuu puoli-elämän huumeita käytetään, mutta vähintään 2 viikko ennen antoa ja sen jälkeen palautumaton MAO-estäjiä. Kun käytät MAO-estäjiä fluoksetiinin jälkeen, lääkitysvapaa väliaine lisätään 4 viikkoon. Kun serotonergisten lääkeaineiden nimeäminen moklobemidin palautuvan MAO-estäjän jälkeen, sitä voidaan lyhentää 3 päivään. Tyramiinipitoisten tuotteiden ruokavaliota rajoittavia MAO-estäjiä käytettäessä ei ole niin tiukkoja, vaan riippuvat lääkkeen annoksesta. Näin ollen, kun moklobemidiä käytetään yli 900 mg: n annoksina vuorokaudessa, tyramiinin vuorovaikutuksen riski tulee kliinisesti merkitseväksi.

Pirlindoli (pyratsidoli) on kotoperäinen masennuslääke, jonka lääkärit ja psykiatrit ovat kehittäneet yhdessä Venäjän federaation terveysministeriön psykiatrian tutkimuslaitoksen kanssa yli 30 vuotta sitten. Lähes 20 vuotta lääkettä on käytetty menestyksekkäästi masennuksen hoitoon siihen hetkeen asti, kun sen taloudellinen tilanne on johtanut siihen, että sen tuotanto lopetettiin. Kymmenvuotisen kaatumisen jälkeen tuotanto alkoi vuonna 2002.

Tämä lääke on yksi ensimmäisistä selektiivisten MAA-estäjien edustajista. Sen kemiallisen rakenteen mukaan se kuuluu neljän syklisen masennuslääkkeen ryhmään. Pirlindoli havaitsee alkuperäinen toimintamekanismi, kun taas, joilla on kyky inhiboida MAO-aktiivisuus ja estää polku metabolisen tuhoa monoamiinit selektiivisesti dezaminiruya serotoniinin ja adrenaliini. Tällä tavalla, masennuksen alkamisen tunnetuilla neurokemiallisilla mekanismeilla, lääke realisoi masennuslääkkeensä.

Pirlindoli imeytyy nopeasti, ruoan saanti hidastaa imeytymistä. Biologinen hyötyosuus on 20-30%. Yli 95% lääkkeestä sitoutuu veriplasman proteiineihin. Metabolian päätapa on munuaisten vajaatoiminta. Pyrrolindolin farmakokinetiikassa ei ole lineaarista annosriippuvuutta. Puoliintumisaika vaihtelee 1,7 - 3,0 h.

Tieteellisen tutkimuksen tulokset kahden ensimmäisen vuosikymmenen ajan pyryllien luomisen jälkeen osoittivat huumeiden merkittävän alkuperäisyyden. Näissä tutkimuksissa on osoitettu pyrlodenin epäilyttävää tehoa depressiivisten oireiden suhteen, terapeuttisen vaikutuksen ja korkean turvallisuuden nopea alkaminen on osoitettu; sovellus. Pirlindoli ole ylivoimainen masennuslääkkeitä I voimalaratkaisuja timoanalepticheskogo vaikutuksia ja jopa huonompi niitä tässä, mutta osoitti tiettyä etua, koska se ei aiheuttanut pahenemiseen psykoottisia oireita, levoton ja käännellen vaikuttaa. Pyrlleenin aktivoituva vaikutus luonnehti vaikutuksen lievyyttä inhibition ja adynamian oireisiin, ei aiheuttanut lisääntynyttä ahdistusta, levottomuutta ja jännitystä. He tunnustivat yksimielisesti laajan ter- veyden terapeuttisen vaikutuksen masennuksen ilmenemismuotoihin, joiden yhteydessä pyrlinolia kutsuttiin lääkkeeksi, jolla oli yleinen, tasapainoinen vaikutus. Mielenkiintoisin piirre masennusta lievittävä vaikutus oli pirlindola yhdistetty aktivoiva ja samanaikaisesti tuskaisuutta vaikutus ilman gipersedatsii, uneliaisuus ja lisääntynyt uneliaisuus, jonka tiedetään olevan ominaisia tiatsididiureettien. Merkittävä puuttuminen terävästä dissosiaatiosta pyrrolindiolin aktivoivan ja anksiolyyttisen vaikutuksen välillä aiheutti harmonian terapeuttisen vaikutuksen masennuksen oireisiin. Lääkkeen kliinisen tutkimuksen alkuvaiheessa havaittiin sen annoksesta riippuva vaikutus. Käyttö lääkkeen pienten ja keskisuurten annosten (75-125 mg / d) paremmin selville sen aktivoiva toiminta, kasvavia annoksia (jopa 200 mg / päivä tai enemmän) oli ilmeinen anksiolyyttistä vaikutusta komponentti.

Return pirlindola kliiniseen käytäntöön on vahvistanut sen merkitystä ja mahdollisuus kilpailla uudempia masennuslääkkeitä, koska oleellisesti ilman antikolinergisten sivuvaikutusten, suhteellisen korkea hyötysuhde ja edullisuus. Näkökulmasta kliinikon edessään valinta masennuslääkkeen tietyssä kliinisessä tilanteessa on tärkeää, että pirlindoli on sen terapeuttisen markkinarako, jossa rajat ovat kasvaneet huomattavasti johtuen siitä, että ne ovat todennäköisesti tunnistamaan masennuksen lieviä ja kohtalaisia epätyypillisiä kuvan ja esiintyvyys trevozhnoipohondricheskih rikkomuksia niiden rakennetta. Näiden laajojen häiriöiden hoitoa tekevät sekä psykiatrit että sisäistimet. Nimittäminen pirlindola täysin perusteltua ja tuo suurin vaikutus sumea, selvästi suunniteltu tai riittämättömästi polymorfinen depressiivinen oireyhtymiä sekä epävakaita valtioita vaihteluihin perusteellisesti ja vaihtelevuuden rakenneosien masennus.

Tällä hetkellä suoritetuissa tutkimuksissa pyrylliinin psykofarmakologista aktiivisuutta arvioitiin positiivisen ja negatiivisen tehokkuuden käsitteen näkökulmasta AB: n ymmärtämisessä. Smulevich (2003). On osoitettu, että psykoottisten masennuksen tason pirlindoli osoittaa merkitsevää tehoa masennus, joista suurin osa positiivisen tehokkuus (erittäin tärkeää, hälyttävä ja senesto-hypochondriacal oireita). Masennus, jolla oli negatiivinen teho (apatoadadynamiikka, depersonalisaatio), vastasi merkittävästi pyrylliinihoitoon.

Lisäksi käyttämällä valmisteelle General Psychiatry osoittaneet, että pirlindoli voidaan käyttää edullisesti helpottamaan mielialahäiriöiden liittyvien monipuolinen patologia sisäelinten, kuten hoidettaessa vegetatiivinen ja somatized syvennyksiä. Lääkkeen hyvä siedettävyys osoitettiin psyykkisen ja somaattisen patologian yhdistelmällä ja mahdollisuudella yhdistää perusterapiaan. Lääkeaineella ei ole kardiotoksisuutta, ei vaikuta verenpaineeseen, sydämen lyöntitiheyteen, ei aiheuta ortostaattista hypotensiota ja havaitsee verenkierron häiriöistä johtuvia kudoshyposiaan liittyviä suojaavia ominaisuuksia. On huomattava, että pyrlinoli ei pääse kliinisesti merkittävään vuorovaikutukseen sepelvaltimotaudin hoidossa käytettävien pääkardiotrooppisten aineiden kanssa.

Pyrrololia ei pääsääntöisesti liity kliinisesti merkittävien ei-toivottujen vaikutusten kehittymiseen tai ne ovat hyvin harvinainen verrattuna tiatsididiureettien ja peruuttamattomien MAO-estäjien käyttöön. Yleensä ortostaattista hypotensiota ja sydämen rytmihäiriöitä ei havaita. Poikkeamat sukupuolielinten alueella eivät ole ominaisia joillekin masennuslääkkeille. Tällaiset kolinolyyttiset vaikutukset, kuten uneliaisuus ja sedaatio, ovat hyvin harvinaisia. Samaan aikaan pirroliinin nimittäminen ei yleensä johda unettomuuden ja levottomuuden lisääntymiseen tai kehittymiseen, harvoin aiheuttaa ruoansulatuskanavan häiriöitä. Pyrlindole ei ole yhteensopiva muiden MAO-estäjien kanssa, mukaan lukien lääkkeet, joilla on samanlainen vaikutus (furazolidoni, prokarbatsiini, selegiliini). Yhdistettynä pyrrolidoniin adrenomimeettien ja tyramiinia sisältävien tuotteiden kanssa on mahdollista parantaa puristusvaikutusta. Ei ole toivottavaa ottaa samanaikaisesti pyrlinen- ja kilpirauhashormoneja johtuen verenpainetaudin kehittymisestä. Pirlingolilla on kyky parantaa kipulääkkeiden toimintaa. Sovellus pirlindola samanaikaisesti tiatsididiureettien ja SSRI on toivottavaa, koska se saattaa aiheuttaa oireita serotonergisen hyperaktiivisuus, mutta sallittu niiden tarkoitus heti lakkauttamisen jälkeen pirlindola. On todettu, että piracetami tehostaa pyrlisenin toimintaa samoin kuin muita masennuslääkkeitä, jotka voivat olla tärkeitä masennuksen vasta-resistenttisen hoidon taktiikoissa. Kun pyrrolidoli yhdistetään diatsepaamin kanssa, diatsepaamin rauhoittava vaikutus heikkenee vähentämättä sen anksiolyyttistä vaikutusta, kun taas diatsepaamin antikonvulsanttiset ominaisuudet ovat vielä huonompia. Tätä pyrrolindolin vuorovaikutusta diatsepaamin kanssa voidaan käyttää vähentämään bentsodiatsepiinihoidon sivuvaikutuksia.

Pirlindolia annetaan suun kautta 25 tai 50 mg: n tableteissa. Alustavat päivittäiset annokset ovat 50-100 mg, jolloin annos suurennetaan vähitellen kliinisen toiminnan valvonnan ja siedettävyyden välillä 150-300 mg / vrk. Lievän tai keskivaikean masennuksen hoitoon tavallisesti on tavallisesti 100-200 mg päivittäinen annos, jossa on vaikeampia masennustiloja, lääkkeen annosta voidaan nostaa 250-300 mg / vrk. Suurin päivittäinen annos on 400 mg. Tuomiota hoidon tehokkuudesta voidaan tehdä 3-4 viikon päästä. Jos saavutetaan positiivinen tulos, ennaltaehkäisevää hoitoa on jatkettava 4-6 kuukauden ajan. Poistaminen huumeiden jälkeen suoritetaan asteittainen vähentäminen annoksen yhden kuukauden valvonnassa psyykkinen välttämiseksi kehittämiseen oireyhtymän kasvullisen oireet (pahoinvointi, ruokahaluttomuus, päänsärky, huimaus).

Toksikologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että pyrrolindiinilla ei ole potentiaalisesti myrkyllisiä toksisia vaikutuksia myös terapeuttisten aineiden ylittävien annosten pitkittyneen käytön jälkeen. Ei ollut kliinisesti merkittävää mutageenista, karsinogeenistä ja klastogeenistä (kromosomipoikkeavuuksien induktio) ominaisuuksia.

Niinpä menestyvä kokemus pyrloneen käytöstä, joka on uusittu nykyaikaisissa tutkimuksissa, vahvistaa tarpeen käyttää sitä yleisen psykiatrian ja somaattisen lääketieteen laaja-alaisten masennusten hoitoon.

[9], [10], [11], [12], [13]

Serotoniinin takaisinoton aktivaattorit

Tähän ryhmään kuuluvat tianeptinen (koaksyyli), joka on TA: n kemiallinen rakenne, mutta jolla on erityinen toimintakeino. Kuten tiedetään, kaikki kliinisesti tehokkaat masennuslääkkeet lisäävät hermovälittäjien, ensisijaisesti serotoniinin, pitoisuutta synaptiseen tilaan estämällä niiden takaisinoton, ts. On serotoniinivaikutus. Tianeptine stimuloi serotoniinin takavarikointia ja sen vuoksi se on serotoniininegatiivista aktiivisuutta. Lisäksi hiljattain ilmestyi uusi näkemys tianeptiinin mekanismista. Ehdotettiin, että hänellä on neuroprotektiivisia vaikutuksia, jotka parantavat tämän lääkkeen masennuslääkkeitä. Niinpä muutokset neurogeneesissä ja neuroplastisuus, esimerkiksi hippokampuksessa, voivat olla merkittävä rooli tämän masennuslääkkeen tehokkuudessa. Kokeellisten tietojen mukaan tianeptiinilla on masennuslääkkeille ominaisia farmakologisia ominaisuuksia. Kliiniset tutkimukset, mukaan lukien vertailevien monikeskustutkimusten tulokset, viittaavat tianeptiinin tehokkuuteen neuroottisten ja hypopsykoottisten depressioiden hoidossa. Tiedetään myös, että lääkeaineella on anksiolyyttinen aktiivisuus. Tianeptiinin etuja ovat sen korkea turvallisuus. Se ei aiheuta kognitiivisten, psykomotoristen sydän- ja verisuonisairauksien, unihäiriöiden, seksuaalisten toimintahäiriöiden sivuvaikutuksia eikä vaikuta kehon painoon.

Serotoniinin takaisinoton aktivaattorit

Toiminnan mekanismi	Lääke
A2-adrenoseptorin antagonisti	Mianserin
Noradrenergiset ja spesifiset serotonergiset masennuslääkkeet	Mirtatsapiini
5-HT3-reseptoriantagonistit ja melatoniini-1-reseptoriagonisti	Agomelatiini

Mianseriini (chetyrohtsiklichesky masennuslääke) on ainutlaatuinen vaikutusmekanismi edustaa lisääntyminen noradrenaliinin vapautumisen salpauksen vuoksi presynaptisia a2-adrenoseptorit. Nämä reseptorit, jotka stimuloivat intrasynaptista noradrenaliinia tavallisessa tilassa, vähentävät kalsiumionien vapautumista ja vähentävät näin ollen noradrenaliinin kalsiumdependentin vapautumista. Mianserin estää presynaptiset a2-adrenergiset reseptorit lisäämällä neuronaalisen kalsiumin pitoisuutta, mikä lisää norepinefriinin vapautumista. Mianserinilla on masennuslääke, johon liittyy ahdistusta ja sedaatio-vaikutuksia. Mianserinin tyypilliset sivuvaikutukset, kuten ortostaattinen hypotensio ja sedaatio, liittyvät lääkkeen vaikutukseen a1-adreno- ja H1-histamiinireseptoreihin aivoissa.

Mirtazapiini (nelisyklinen yhdiste) on noradrenerginen spesifinen serotoninerginen masennuslääke. Lääkkeen vaikutusmekanismi on varsin monimutkainen. A2-adrenoreseptoreiden estäminen lisää noradrenaliinin vapautumista, mikä johtaa noradrenergisen neurotransmission lisääntymiseen. Lisätä serotoninovoy siirto tapahtuu kahdella mekanismilla. Ensinnäkin lääkkeen vaikutus a1-adrenoreseptoreihin, jotka sijaitsevat serotonergisten neuronien soluissa. Näiden reseptorien stimulointi johtaa serotoniinin vapautumisnopeuden kasvuun. Toinen mirtatsapiinin vaikutusmekanismi liittyy serotonergisten neuronien päätelaitteisiin sijoitettujen a2-adrenoreseptoreiden vaikutukseen. Lääke estää estävää vaikutusta noradrenaliinin merkitty vaikuttaa serotonergisen neurotransmission kohtalainen affiniteetti reseptoreita histamiini huumeiden, jolloin kun vastaanotto voivat aiheuttaa uneliaisuutta ja lisääntynyt ruokahalu.

Ei niin kauan sitten kehittynyt agomelatiini toimii samanaikaisesti melatoniini-1-reseptoriagonistina ja 5-HT2c-reseptorien antagonistina. Alustavien tutkimusten tulokset antavat aihetta uskoa, että tämä lääke on anksiolyyttinen aktiivisuus ja kykenee nopeuttamaan vuorokausirytmin uudelleen synkronointia.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23]

Masennuslääkkeiden kliininen luokittelu

Masennuslääkkeiden eriytettyjen lääkemääräysten osoittamisen erottaminen kliinisen rakenteen arvioinnin perusteella johtuu kotimaisten psykiatrien lukuisista teoksista.

Ahdistusta ja hämmennystä - perustuu erottamiseen masennuslääkkeiden käyttää kliinisiä tietoja on kaksi tärkeää komponentteja masennuksen vaikuttaa alun perin asetetut. Siten, amitriptyliini pitää lääkeaine pääasiassa sedaatio ja imipramiini viittaa aktivoivan aineen potilaalle. Tällainen lähestymistapa ei ole ilman sen toteutettavuus ja tähän asti käytetty ryhmittelyyn masennuslääkkeitä. Esimerkki on S.N. Mosolov (1996), jossa lääkkeet on jaettu kolmeen ryhmään: jolla on rauhoittava, aktivoimalla ja tasapainoinen toiminta. Tarkoituksenmukaisuutta tässä lähestymistavassa on erottaa kliinisen "tavoitteet" varten tietyn lääkeaineen. Kuitenkin, mukaan AC Avedisovoy (2005), tämä erottelu on tarpeeksi kiistanalainen, koska se mahdollistaa yhden ja saman antidepressiivisen vaikutuksen nähdään terapeuttinen tai puoli tilanteesta riippuen. Siten tranquilizing ja rauhoittava vaikutus (vähentäminen ahdistuneisuus, unen parantaminen) voidaan pitää terapeuttisena joillakin potilailla, ja sivutuotteena (uneliaisuus, uupumus, keskittymiskyvyn menetys) - muut, ja aktivoiva vaikutus - terapeuttisena (aktiivisuuden lisääntyminen, väheneminen asteettista ilmenemismuotoja) tai sivuvaikutuksena (ärtyneisyys, sisäinen jännitys, ahdistuneisuus). Lisäksi, tämä systematization ei eroa rauhoittava ja anksiolyyttiset vaikutukset masennuslääkkeitä. Samaan aikaan monet uuden sukupolven masennuslääkkeet - SSRI, selektiiviset serotoniinin takaisinoton piristeiden - lähes vailla rauhoittavia ominaisuuksia, mutta olen puhunut ahdistusta lievittävä vaikutus.

Epäilemättä masennuslääkkeiden kehittäminen ja systematisointi kliinisten tietojen mukana on tärkeä alue kliinisessä psykiatriassa. Kuitenkin lähes kaikkien käytettyjen masennuslääkkeiden tehokkuus (ensimmäinen ja sitä seuraava sukupolvi), joka ei ole yli 70%, on toistuvasti vahvistettu tähän mennessä. Tämä johtuu todennäköisesti siitä, että masennus on patogeenisesti heterogeeninen tila.

Viime vuosina on tehty työtä, jossa keskitytään erilaisten indikaatioiden jakamiseen masennuslääkkeiden nimeämiseen ottaen huomioon masennustilan eri osien patogeeniset piirteet. Niinpä ei-melankolisen masennuksen hoito on suositeltavaa aloittaa SSRI: llä. Kun rekisteröidään melankolisen masennuksen, on välttämätöntä käyttää lääkkeitä, joilla on kaksoismekanismi tai TA.

Psykoottisessa masennuksessa on välttämätöntä laajentaa reseptorivaikutusta ja määrätä aineet, jotka vaikuttavat dopamiinilähetykseen, ts. On tarpeen yhdistää masennuslääkkeitä psykoosilääkkeiden kanssa tai käyttää masennuslääkkeitä, jotka vaikuttavat dopamiinin siirtoon. Tämä lähestymistapa tietysti testata sen tehokkuutta edellyttää erityisiä kliinisiä tutkimuksia, mutta näyttää lupaavalta kliinisen tai jopa patogeenisen luokituksen luomiselle.

[24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32]

Masennuslääkkeiden poistaminen

Ikääntynyt lopettaminen voi johtaa kaikkien muiden masennuslääkkeiden tyyppihoitoon tarkoitettujen vieroitusoireiden hoitoon, mutta ovat erityisen yleisiä SSRI-lääkkeissä ja MAO-estäjillä. Nämä oireet - levottomuus, unihäiriöt, liiallinen hikoilu, epämiellyttävät ruoansulatuskanavan tunteet ja päänsärky - voivat jatkua jopa 2 viikkoa. Tällaiset oireet lisäävät varhaisen relaksaation vaaraa ja voivat vaikuttaa haitallisesti terapeuttiseen liittoutumaan. TA-hoidon äkillinen lopettaminen voi johtaa kolinergiseen oireyhtymään herkillä potilailla, erityisesti vanhuksilla ja potilailla, joilla on neurologisia oireita.

[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40],