Ei-barbituriset laskimonsisäiset unilääkkeet

Ryhmä ns barbituraattiset anesteesit yhdistävät heterogeeniset kemialliset rakenteet ja lääkkeet, jotka eroavat useissa ominaisuuksissa (propofol, etomidaatti, natriumoksibaatti, ketamiini). Yhteinen kaikille näille lääkkeille on niiden kyky aiheuttaa hypnoosia ja mahdollisuus laskimonsisäiseen antamiseen.

[1], [2], [3], [4], [5]

Aseta hoitoon

Ei-barbiturisia laskimonsisäisiä hypnoottisia aineita käytetään lähinnä induktioon, anestesian ylläpitoon ja sedaatioon, jotkut myös premedikoitumiseen.

Moderni anestesiologia, vain barbituraatit muodostavat kilpailun anestesian induktioksi tässä huumeiden ryhmässä. Koska rasva on erittäin liukeneva ja IV-molekyylit ovat pieniä, hypnoottiset aineet nopeasti tunkeutuvat BBB: hen ja aiheuttavat unen syntymisen yhdellä kyynärvarren ja aivosyklin ajan. Poikkeus on natriumoksibaatti, jonka toiminta kehittyy hitaasti. Kiihdyttämisen induktio voi olla nimittäminen bentsodiatsepiinipenelääkityksenä, lisäämällä subnarcotic-annoksia barbituraatteja samoin kuin glutamiinihappoa. Pediatriassa on mahdollista määrätä natriumoksibataa tai peräsuolesta ennalta itsestään. Sitä voidaan käyttää myös keisarileikkauksessa.

Kaikki laskimonsisäiset hypnoottiset lääkkeet voidaan käyttää onnistuneesti anestesian yhteisin induktioon.

Viime vuosina on merkitty pyrkimyksiä vähentää edelleen hypnoottisten haittavaikutusten todennäköisyyttä. Yksi tapa on korvata liuotin LS: llä. Tärkeä vaihe propofolin saastumisen ehkäisemisessä oli antiseptisen, etyleenidiamiinitetraasetaatin (EDTA) lisääminen konsentraatiossa 0,005%. Vaarallisten tarttuvien komplikaatioiden esiintymistiheys tämän säilöntäaineen käytön kanssa on merkittävästi vähentynyt, mikä oli perusta uuden propofolin annostusmuodon luomiselle (ei vielä rekisteröity Venäjällä). Säilöntäaineen bakteriostaattinen vaikutus liittyy kelatoitujen muodostumiseen kahdenarvoisten kalsium- ja magnesiumionien kanssa, jotka ovat vastuussa mikrobisolun stabiilisuudesta ja replikaatiosta. Propofolin farmakokineettinen profiili ei muutu. Lisäksi todettiin, että EDTA sitoo sinkki-, rauta- ja kupari-ioneja ja lisää niiden erittymistä virtsaan, mikä rajoittaa mahdollisuutta toteuttaa vapaiden radikaalien mekanismeja ja systeemistä tulehdusreaktiota.

Rasvan käyttöä emulsioiden liuottimena diatsepaami, propofolin ja etomidaatti annettiin todennäköisyyden minimoimiseksi ärsyttää vaikutus näiden lääkkeiden suonen seiniin muuttamatta farmakokinetiikkaa ja farmakodynamiikkaa. Tähän kuuluu emulsiossa ei ole vain pitkäketjuisten triglyseridien, mutta myös keskipitkäketjuisia triglyseridejä, jotka ovat aktiivinen ainesosa liuotetaan paremmin, vähentää se "vapaa fraktio", joka vastaa ärsytystä suonissa.

Kun rasvaemulsiota käytetään etomidaatin liuottamiseen, eksitaatioreaktioita ja propyleeniglykolimolekyylien todennäköisyyttä on myös harvemmin mainittu. Lisäksi triglyseridien annon aiheuttaman veren lipidispektrin muutoksen todennäköisyys vähenee. Kuitenkin, kun käytät kaikkia lipidiä sisältäviä lääkkeitä, sinun on noudatettava tiukasti asepsisin sääntöjä. Propofolia (esim. Syklodekstriinejä) kehitetään edelleen.

Toinen tapa vähentää ei-toivottujen reaktioiden esiintymistiheyttä on aktiivisen isomeerin eristäminen raseemisesta seoksesta. Barbiuraattien ja etomidaatin tavoin ketamiinimolekyylillä on asymmetrinen kiraalinen keskipiste, jonka vuoksi on olemassa kaksi optista isomeeriä tai enantiomeerejä S - (+) ja R - (-). Ne eroavat merkittävästi niiden farmakologisissa ominaisuuksissa, mikä vahvistaa niiden vuorovaikutusta spesifisten reseptorien kanssa. Näytetään 5 - (+) - enantiomeerin affiniteetti suhteessa NMDA: han ja opioidireseptoreihin.

Kahden isomeerin raseemista seosta käytetään tavallisimmin ekvivalentteina määrinä. Viime aikoina useat maat oli saatavilla puhdasta S-enantiomeeriä ketamiinia, jolle on ominaista se, että toisiaan vastaavat määrät on voimakkaampi analgesia on nopeampaa aineenvaihduntaa ja poistaa ja hieman vähemmän mahdollisuuksia toivottuja henkistä vähentäminen reaktioita. Puhdasta S - (+) - ketamiinia on suurempi kuin raseeminen puhdistus.

Huolimatta annetusta kahdesta annoksesta (ekvasyteettinen voima), isomeerilla S - (+) on samanlaisia sivuvaikutuksia verenkierrossa. Sen laajaa käyttöä haittaavat suuret kustannukset.

Sedaation tarkoituksen kannalta propofol, joka on saatavilla 2%: n liuoksena, sopii hyvin. Sen käyttötarkoitukseen liittyy vähemmän metabolinen (johtuen pienemmästä lipidimäärästä) ja vesikuormitus kuin perinteisellä 1%: n liuoksella.

Vaikutusmekanismi ja farmakologiset vaikutukset

IV hypnoottien tarkka mekanismi ei ole täysin selvä. Mutta suurin osa tiedoista osoittaa, että ne vaikuttavat keskushermoston eri osiin. Perushypoteesi aktivoitumiseen liittyvien tai inhiboivan (GABAA-reseptorien) tai esto aktivoimalla (kationiselektiivisen n-metyyli-b-aspartaatin (NMDA) alatyypin glutamaattireseptorin) CNS tekijät.

Kaikki anesteesit (inhalaatio ja ei-hengittävä) arvioidaan myös kykyä suojella aivoa hypoksista. Akuuttisen iskeemisen aivohalvauksen takia propofolilla on aivoverisuojaa vastaava vaikutus, joka on verrattavissa halotaanin tai tiopentaalin natriumin vaikutukseen. Ehkä neuronien suojaus johtuu ATP: n ja elektrolyyttien pitoisuuksien stabiloinnista. Kaikki tutkijat eivät kuitenkaan vahvista propofolin ja etomidaatin hyviä neuroprotektiivisia ominaisuuksia. On näyttöä niiden heikosta iskeemisestä aivojen kantorakenteiden suojasta. On kiistatonta, että propofoli ja etomidaatti, kuten barbituraatit, vähentävät MC: tä ja PMO2: ta. Näiden ketamiinireseptorien antagonistien neuroprotektiivisia ominaisuuksia ei kuitenkaan ole osoitettu. Lisäksi hänellä (samoin kuin muilla NMDA-reseptoriantagonisteilla) voi olla neurotoksisia vaikutuksia.

Farmakokinetiikkaa

Laskimonsisäisen hypnoottisten aineiden farmakokinetiikan tärkein piirre on injektoidun lääkeaineen määrän, veren konsentraation ja terapeuttisen vaikutuksen vakavuuden välisen suhteen puuttuminen. Käytännössä tämä ilmenee huomattavassa vaihtelevuudessa (jopa 2-5 kertaa) yksilöllisestä lääkkeiden tarpeesta ja vaikutuksen heikosta ennakoitavuudesta, mikä aiheuttaa vaikeuksia annosten valinnassa.

Laskimonsisäisen hypnoottisten lääkkeiden farmakokinetiikkaan vaikuttaa useita tekijöitä.

• pH: ssa. Useimmat laskimonsisäiset hypnoottiset aineet ovat joko heikkoja emäksiä tai heikkoja happoja. Veriplasmassa ja kehon kudoksissa ne esiintyvät ionisoituneissa ja ionittomissa muodoissa suhteessa, joka riippuu niiden pKa: sta ja pH: sta. Ionisoimattomassa muodossa lääkkeet sitoutuvat helpommin plasman proteiineihin ja tunkeutuvat kudosesteiden, erityisesti aivoihin, mikä heikentää niiden saatavuutta myöhemmälle aineenvaihdunnalle. Plasman pH-arvon muutoksella on epäselvä vaikutus lääkkeen kinetiikkaan. Näin asidoosi lisää LS-emästen ionisaatiota ja vähentää niiden tunkeutumista aivokudokseen. Happamoittavien lääkkeiden ionisointi ympäristön happamoitumisolosuhteissa päinvastoin vähenee, mikä osaltaan lisää niiden tunkeutumista keskushermostoon.
• Sitoutuminen proteiineihin. Heikot emäkset, jotka ovat heikkoja emäksiä, sitoutuvat albumiiniin, alfa-hapon glykoproteiiniin ja lipoproteiineihin, mikä rajoittaa pääsyä reseptorikohteisiin. Esimerkkejä plasman proteiinien sitoutumisesta voimakkaasti osoittavat propofolia ja pregnanolonia (jopa 98%). Vain puolet tai vähemmän näistä lääkkeistä sitoutuu plasman albumiineihin, ja loput ovat pääosin alfa-hapon glykoproteiinin kanssa. Kun olosuhteet, kuten tulehdussairaudet, sydäninfarkti, munuaisten vajaatoiminta, yleisin syöpä, viime leikkaus, nivelreuma, pitoisuus on lisääntynyt alfa-glykoproteiini sitova huumeiden ja kasvu voi tapahtua. Lääkkeen sidotun fraktion lisääntyminen johtaa niiden jakautumistilavuuden vähenemiseen ja samanaikaisesti puhdistuman vähenemiseen, jolloin T1 / 2P voi pysyä muuttumattomana. Raskaus ja suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet voivat päinvastoin vähentää a1-hapon glykoproteiinin pitoisuutta. Plasman proteiinien laimennus lisää lääkeaineen vapaata osaa.
• Annos. Laskimonsisäiset hypnoottiset lääkkeet kliinisesti hyväksyttävissä annoksissa eliminoidaan tavallisesti ensimmäisen kertaluvun kinetiikalla (riippuen lääkkeen pitoisuudesta). Toistuvat annokset tai pitkittynyt infuusio voivat kuitenkin muuttaa farmakokinetiikkaa merkittävästi. T1 / 2p: n vähiten vaikuttaa etomidaatin ja propofolin jatkuva infuusio. Jos yhden lääkeaineen annon veressä ja aivoissa nopeasti pienentyä uudelleenjako kudoksissa ja vaikutuksen kesto määritetään nopeus uudelleenjako hypnoottinen, että kun sitä annetaan suurina tai toistuvia annoksia, plasmassa lääkkeen ovat kliinisesti merkittäviä määriä vielä uudelleen jakautumisen jälkeen. Tässä tapauksessa toiminnan kesto määräytyy lääkkeen eliminoimiseksi elimestä, mikä vaatii pidemmän aikaa.
• Ikä. Iän myötä lääkeaineen farmakokinetiikka tulee alttiiksi erilaisille tekijöille, kuten lisääntyneen rasvakudoksen, vähentyneen proteiinien sitoutumisen, maksan verenkierron vähenemisen ja maksan entsyymiaktiivisuuden vuoksi. Vastasyntyneillä lääkeaineen puhdistuma laske- taan ja T1 / 2beta on pitkänomainen maksan verenkierron heikkenemisen ja maksaentsyymien epätasapainon vuoksi. Vahvistetut vaikutukset voivat johtua BBB: n heikosta kehityksestä ja huumeiden paremmasta kulkeutumisesta aivoihin. A 2-hapon glykoproteiinin alhainen taso vastasyntyneillä ja imeväisillä johtaa myös anesteetisten vaikutusten lisääntymiseen, jakautumistilavuuden lisääntymiseen ja eliminaation hidastumiseen.
• Maksan verenvuoto. Maksan veren virtaus on normaalisti noin 20 ml / kg / min. Lääke, jolla on alhainen puhdistuma (alle 10 ml / kg / min), kuten tiopentaalinen natrium, diatsepaami, loratsepaami, on yleensä vähemmän riippuvainen maksan verenkierron muutoksista. Maksan verenkierrosta lähestyvät hypnoottit, kuten propofol ja etomidaatti, ovat herkkiä maksan verenkierron vähenemiselle. Suuri vatsatoiminta voi johtaa maksan verenkierron vähenemiseen ja vähentää huumeiden puhdistumaa, mikä pidentää niiden T1 / 2betaa. Useimmat hypnoottiset aineet voivat aiheuttaa annoksesta riippuvaa hypotensiota, mikä voi myös auttaa vähentämään veren virtausta maksassa.
• Maksasairaudet voivat muuttaa farmakokinetiikkaa useilla mekanismeilla. Maksasairauksien vuoksi plasman proteiinitasoja voidaan alentaa ja kehon vettä kasvaa. Virustaudin hepatiitti ja kirroosi vaikuttavat maksahaarojen perikentraalisiin vyöhykkeisiin ja vähentävät lääkeaineenvaihdunnan hapettumisprosesseja. Krooninen aktiivinen hepatiitti ja primäärinen sappikirroosi vaikuttavat periportaalivyöhykkeeseen ja niillä on suhteellisen pieni inhibitorinen vaikutus lääkkeen aineenvaihduntaan. Joidenkin lääkkeiden, esimerkiksi propofolin, kinetiikka, jolle extraeppaattinen aineenvaihdunta on ominaista, on vähemmän riippuvainen maksasairauksista. Hyperbilirubinemia ja hypoalbuminemia voivat lisätä herkkyyttä monille suonensisäisille anesteeteille, erityisesti hypnoottisille aineille, joilla on suuri proteiineihin sitoutuminen. Bilirubiini kilpailee albumiinin sitoutumiskohdista ja johtaa lääkeaineen vapaan fraktion lisääntymiseen. Krooniset alkoholistit saattavat vaatia suurempia anestesiakonsentrejä, jotka näyttävät johtuvan alkoholin stimuloivasta vaikutuksesta aineenvaihduntaan osallistuvan sytokromi P450-järjestelmän mikrosomaalisiin oksidatiivisiin entsyymeihin.
• Munuaissairaudet. Koska I / O-anesteesit ovat yleensä rasvaliukoisia, niiden erittyminen ei suoraan ole riippuvainen munuaisten toiminnasta. Kuitenkin niiden aktiiviset metaboliitit, jotka ovat yleensä vesiliukoisia, voivat olla hyvin herkkiä munuaisten toiminnan heikkenemiselle. Munuaisten vajaatoiminta ei ole merkittävä ongelma useimmille huumeille, joita käytetään anestesian IV induktiossa, koska niiden metaboliitit ovat yleensä inaktiivisia ja myrkyttömiä.
• Lihavuus. Koska I / anestesia tyypillisesti erittäin lipofiilinen, ne voivat kerääntyä suuria määriä rasvakudoksessa ja siksi on suurempi jakautumistilavuus, pienentyneestä ja pidempi T1 / 2 eliminaatiovaiheessa. Siksi lääkkeen annos on oikeampi tuottaa laskevan (korjatun) ruumiinpainon laskemisessa.
• Istukan estäjä. Siirtyminen intensiteetti lääkkeet istukan kautta määräytyy monista tekijöistä: kokonaispinta-ala istukan kalvon ja sen paksuuden, kohdun ja istukan verenkiertoa, raskauden, sävy kohtu, koot lääkkeet molekyylit, niiden liukoisuutta rasvoihin, proteiineihin, Ionisaatioaste, pitoisuusgradientti, jne. Muiden seikkojen pysyessä muuttumattomina helposti tunkeutua / anestesia istukan läpi ja niillä voi olla farmakologisia vaikutuksia sikiön tai vastasyntyneen.