Yondelis

Kemioterapeuttinen monopreparaatio luonnollisesta alkuperästä, joka estää monien kasvainten kasvun ja kehittymisen. Vaikuttava aine on trabektidiini (tris-tetrahydroisokinoliinialkaloidi, joka on uutettu ascidian meriveden organismista).

Lisäaineet: ruokosokeri, kaliumdihydroortofosfaatti, 0,1H fosforihappoliuos, 0,1 M kaliumhydroksidiliuos.

Viitteitä Yondelis

Munasarjojen pahanlaatuisen kasvaimen toistuminen kemoterapian jälkeen karboplatiinilla tai sisplatiinilla. Yondelis on määrätty yhdessä doksilian kanssa.

Liposarkooma ja pehmytkudos leiomyosarkooma Ifos-intoleranssilla ja antrasykliiniryhmän valmisteilla tai niiden tehottomuudesta. 

[1], [2], [3], [4]

Julkaisumuoto

Lyofiloitu jauhe liuoksen valmistamiseksi suonensisäisiin infuusioihin, pakattu lasipulloihin, joka sisältää 1 mg aktiivista ainesosaa.

Farmakodynamiikka

Trabektediinin estää siirto prosessi onkogeneticheskogo koodi deoksiribonukleaasi ribonukleaasi kasvainsoluissa, joka antaa tuloksena pyöreän prosessi syöpäsoluja. Tämä johtaa solujen neoplastisen modifikaation normalisointiin ja kasvaimen kasvun hidastumiseen. 

In vitro ja in vivo osoittaa, että trabektediini estää kasvua tiettyjen kasvainsolujen ihmisen kasvaimista, mukaan lukien sarkooma, melanooma, keuhkosyöpä, pahanlaatuinen kasvain rinta- ja munasarjasyövän.

Sovellus yhdessä doksilian kanssa parantaa merkittävästi lääkkeiden tehokkuutta. 

[5], [6], [7], [8]

Farmakokinetiikkaa

Jatkuvan infuusiomenetelmän injektoiman trabaktidiinin osan havaittavan vaikutuksen kesto on oikeassa suhteessa lääkkeen annostettuun määrään (enintään 1,8 mg / m2). Farmakokineettiset parametrit vastaavat monikamarisesta jakautumismallia, jonka puoliintumisaika on 175 tuntia. Kerta-annos kerran viikossa ei aiheuta sen kertymistä veriplasmaan.

Yondelikselle on ominaista merkittävä jakautumistilavuus (yli 5000 litraa), mikä vastaa suurta jakautumisaluetta perifeerisissä kudoksissa. Lääke sitoutuu hyvin albumiiniin; 10 ja 100 ng / ml: n veriplasman tiheydellä, valkuaisaineisiin sitoutumaton proteiini on 2,23% ja vastaavasti 2,72%.

Metabolian prosessi on voimakasta. Kun kliinisesti merkittävä plasman tiheys aktiivinen ainesosa hapettuu pääasiassa isoentsyymin CYP3A4, ei ole suljettu pois osallistumista muiden entsyymien P450-perheen sen aineenvaihduntaa. Trabektidiinin toisen metabolisen vaiheen aktiivista reaktiota ei jäljitellä.

Lääkeaineen erittyminen tapahtuu pääasiassa suolistossa, kymmenen kertaa vähemmän munuaisten erittämänä, muuttumattomana - alle 1%. Koko veren puhdistuskerroin on noin 35 litraa tunnissa (1/2 maksan verenvirtauksesta), joten maksan määrä on kohtalainen. Veriplasman puhdistusaste 28-49%. Se ei johdu potilaan painosta, kehon pinta-alasta, sen ikästä ja sukupuolesta.

Kliinisten tutkimusten tulokset osoittavat, että munuaisten toimintahäiriöllä ei ole lainkaan vaikutusta tämän lääkkeen erittymiseen eikä sen metabolian tuotteisiin.

Maksahäiriön esiintyminen voi vähentää trabetektidin erittymisnopeutta vastaavalla tiheydellä veriplasmassa.

[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]

Annostus ja antotapa

Formulaation valmistus

Injektiopulloa oleva injektiokuiva-aine täytetään 20 ml: lla injektionesteisiin käytettävää vettä ja ravistellaan ja liukenee sisältöön. Tuloksena olevan homogeenisen seoksen pitoisuus on 50 g / ml, sen ei pitäisi olla samea, värittömän tai kellertävän ruskean väristä, ilman sedimenttiä. Tämän jälkeen on välttämätöntä laimentaa seosta.

Jos kaatamalla seos keskeinen laskimoon (käyttäen laskimokatetri), sitä laimennetaan edelleen seuraavasti: - ruiskun täytetty tarvittava kapasiteetti saatua seosta, ja lävistää kumitulpan pullon pipetin seos injektoitiin se. Ylimääräinen laimennus Yondelis käyttää 5%: n d-glukoosin suolaliuosta tai isotoonista liuosta, jonka kapasiteetti on vähintään 0,5 litraa (muut liuokset eivät voi laimentaa tätä lääkettä).

Jos infuusio ei ole mahdollinen keskeiseen laskimoon - seos kaadetaan ääreisosaan. Tässä tapauksessa käytetään laimennusta, joka on vähintään 1 litra suolaliuosta tai 5-prosenttisen glukoosin isotoonista liuosta.

Jos kompleksinen hoito doksililla suoritetaan, on ennen kuvattavaa menetelmää huuhdeltava huolellisesti 5-prosenttisen d-glukoosin isotonisella liuoksella, koska doksyylijäämiä ei saa sekoittaa suolaliuoksella.

Ennen putken asettamista valmistetut seokset tarkastetaan huolellisesti varmistaen, ettei sedimenttiä ja värimuutoksia ole. Valmis seosta voidaan säilyttää 30 tuntia 25 ° C: n ilman lämpötilassa (kuitenkin on parempi käyttää sitä välittömästi). Yli 30 tunnin kuluttua seos on hävitettävä.

Yondelis on täysin yhteensopiva järjestelmän polymeeristen materiaalien kanssa suonensisäisten infuusioiden kanssa samoin kuin titaani-laskimotreettien kanssa.

Yondelis-annos

Sidekudosarkooma - 3 viikon välein, suonensisäisesti 24 tunnin ajan, annostus 1,5 mg / 1 m 2 kehon pinta-alasta.

Haimatulehdus, johon liittyy relapseja - Yondelis-valmistetta käytetään yhdessä deksilumin kanssa kolmen viikon välein. Lääke injektoidaan suonensisäisesti 1,1 mg / m 2: n annoksella kolmen tunnin ajan doksilian infuusion jälkeen (30 mg / m2 tunnissa).

Kaikki potilaat, joilla estetään maksan vajaatoiminnan kehittyminen, ovat alustavia suonensisäisiä glukokortikosteroideja puolen tunnin ajan ennen jokaista Yondelis-infuusiota, joten voit myös käyttää antiemeetteja. Annostus nimittää lääkäri erikseen.

Kemoterapia Jondelis suoritetaan vain testien asianmukaisella tuloksella:

• neutrofiilien absoluuttinen määrä (AFN) on vähintään 1,5 × 10 3 solua / μl;
• verihiutaleiden määrä on vähintään 100 x 10 solua / μl;
• hemoglobiinin arvo on vähintään 90 g / l;
• suora bilirubiini on enintään 5,1 mkmol / l;
• fosfataasien aktiivisuusindeksi ei ylitä normin maksimiarvoa 2,5 kertaa (tämän parametrin suurempi poikkeama, lääkäri voi määrätä lisätestejä);
• aminotransferaasien toimintaindeksi ei ole yli 2,5 kertaa normaalin maksimiarvo;
• albumiinin arvo on vähintään 25 g / l;

Monimutkainen hoito suoritetaan kreatiniinipitoisuudeltaan vähintään 60 ml / min: n veren puhdistusnopeudella ja kreatiinikinaasin aktiivisuusindeksillä, joka ei ylitä korkeintaan 2,5 kertaa.

Toista, että tämän lääkityksen infuusio on välttämätöntä, noudattamalla edellä mainittuja ehtoja. Muussa tapauksessa kemoterapia viivästyy jopa kolme viikkoa, kunnes analyysien tulokset stabiloidaan vaadittujen rajojen sisällä. Annostuslääkkeet ovat samoja, edellyttäen, että Yondelis ei ole haitallinen vaikutus muihin III-IVst-organismeihin. Vakavuus (Yhdysvaltojen kansallisen syöpäinstituutin luokituksen mukaan).

Jos myrkytys ei kulje yli kolme viikkoa, lääkkeen ottamisen todennäköisyys on analysoitava.

Annostelun korjaus kemoterapian aikana

Aikana kaksi kolmen ensimmäisen viikon aikana lääkkeen merkkivalot fosfataasiaktiivisuus kreatinfoskinazy, transaminaasi- ja bilirubiini pitäisi tiheys viikoittain, ja seuraavassa kurssien vähintään kerran injektioiden välinen aika.

Jos jompikumpi seuraavista vaikutuksista ilmenee infuusiotilojen välillä, Yondelis-annoksen pienentäminen seuraavalla kerralla 1,2 mg / m2 monoterapiaan ja 0,9 mg / m2 kompleksille:

• agranulosytoosi on alle 0,5 x 10 10 solua / μl, se pysyy pidempään kuin viisi päivää tai monimutkaistuu lämpötilan nousulla tai infektiolla;
• verihiutaleiden määrän väheneminen alle 25 × 10 3 solua / μl;
• bilirubiinitiheys on korkeampi kuin maksimiarvo;
• fosfataasien aktiivisuusindeksi, joka ylittää maksimimäärän yli 2,5 kertaa (erotella poikkeavuuksia patologisissa muutoksissa luustolinjassa);
• aminotransferaasien aktiivisuusindeksi, joka ylittää normin enimmäisarvon, on yli 2,5 kertaa eikä se ole palautunut kolmen viikon kuluttua;

Monimutkainen hoito (annosoksyyliannos pienenee arvoon 25 mg / m2):

• aminotransferaasien aktiivisuusindeksi, joka ylittää normin maksimiarvon, on yli 5 kertaa eikä se ole palautunut kolmessa viikossa;
• mikä tahansa ei-toivottu III-IVst-manifestaatio. Painovoima (esim. Unettomuus, ruokahaluttomuus, myalgia).

Lisäämällä aiemmin laskettua myrkytysannoksesta seuraavia huumeiden kursseja ei suositella. Lääkkeen myrkytysaikana, jolla on samanaikaisesti suotuisa kliininen vaikutus, annostus pienenee edelleen (monoterapia - enintään 1 mg / m², monimutkainen käsittely - enintään 0,75 mg / m2).

Jos ylimääräinen annoksen pienentäminen on tarpeen, lääkkeen lopettamisen todennäköisyys on otettava huomioon.

Veren koostumuksen toksisen vaikutuksen eliminoimiseksi lääkeaineen myöhemmät kurssit sisältävät pesäkkeitä stimuloivat tekijät.

Iäkkäillä potilailla, joilla on erilaiset lokalisoinnit ja onkogeneesi, ei ole merkittäviä eroja turvallisuus- tai tehokkuusindekseissä. Se, että potilaat kuuluvat eri ikäryhmiin, ei vaikuta farmakokinetiikkaan eikä vaadi muutosta annostuksessa.

Maksan toimintahäiriöitä sairastavien henkilöiden hoito Yondelis ei ole perusteellisesti tutkittu. Yondelis-lääkkeen alkuperäisen annoksen täsmälliset määritykset tällä potilasryhmällä eivät ole vielä saatavilla, mutta niiden hoidossa on tarpeen säätää annostusta hepatotoksisuuden riskin poistamiseksi.

Yondelis-valmistetta ei suositella potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta ja lapsuudessa, koska sen vaikutusta näihin luokkiin ei ole tutkittu.

[24], [25]

Käyttö Yondelis raskauden aikana

Raskaana olevien ja imettävien naisten on oltava vasta-aiheisia. Tämä lääke voi edistää synnynnäisten patologioiden syntymistä.

Yondelis-hoidon aikana hedelmällisessä iässä olevien henkilöiden tulisi käyttää ehkäisyvälineitä hoidon aikana ja sen jälkeen (naispotilaat - kolme kuukautta, uros - 5 kuukautta).

Raskaana olevat naiset, potilas on velvollinen välittömästi ilmoittamaan hoitavalle lääkärille.

Vasta

Herkistyminen Yondelisin ainesosille, intensiivinen infektioprosessi.

Varovaisuudella maksan ja / tai munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä kreatiinikinaasi-indeksin, luuytimen toimintahäiriön lisääntyminen.

[18], [19], [20]

Sivuvaikutukset Yondelis

Erittäin todennäköinen - agranulosytoosi, pahoinvointi, oksentelu, lisääntynyt aktiivisuus aspartaattiaminotransferaasi ja alaniiniaminotransferaasi, anemia, heikkous, vähentynyt verihiutalemäärä, täydellinen ruokahaluttomuus, ripuli.

Toisinaan haittavaikutusten kehittyminen johti potilaiden kuolemaan - Yondelisin monoterapiana (1,9% tapauksista), jossa monimutkainen hoito (0,9%). Kuolevainen lopputulos tulee yleensä huumeiden ei-toivottujen vaikutusten yhdistelmästä. Jyrkkään laskuun erytrosyyttien, leukosyyttien, verihiutaleiden, kuumeinen agranulosytoosi (joskus - verenmyrkytykseen), maksan, munuaisten tai usean elimen toimintahäiriö ja lihasten kuolion.

Seuraavaksi tulee luettelo haittavaikutuksista, jotka johtuvat todennäköisesti tämän lääkkeen käytön yhteydessä ja joita havaitaan vähintään 1% tapauksista.

Vertailla sivuvaikutusten esiintymistiheyttä:

• suuri todennäköisyys (hyvin usein) - vähintään 0,1%
• usein (usein) - vähintään 0,01 - 0,1%
• harvoin - vähintään 0,001% - 0,01%.

Poikkeamat laboratoriotutkimusindekseistä: suuri osa seerumin kreatiniinifosfokinaasin (III-IV, 4%) lisääntyneestä aktiivisuudesta, lisääntynyt kreatiniinitiheys, albumiinitiheyden aleneminen; hyvin usein - laihtuminen; noin neljäsosa tapauksista kreatiinikinaasin taso kasvaa eri asteina, alle 1% heistä - yhdessä lihassekroosin kanssa.

Epänormaalin veren: suurella todennäköisyydellä agranulosytoosi, vähenee verihiutaleiden määrän, punasolujen, valkosolujen, anemia; usein - kuumeinen agranulosytoosi.

Agranulosytoosi useimmiten ilmenee hematologinen myrkytys, tämä oire III ja IV luvulla. Jäljitettiin 19%: lla ja 8% Yondelis-kursseista. Agranulosytoosi oli palautuva, vähän tai ei ollenkaan kuumetta ja / tai endemiaa.

Verihiutaleiden määrän väheneminen seurasi 3%: lla ja alle 1% kursseista. Tämän vuoksi johtuvat verenvuodon ilmenemismuodot olivat alle 1% potilaista, joiden hoito oli vain Yondelis.

Hemoglobiinin väheneminen - vain Yondelis-hoidossa ja kompleksissa 93% ja 94% potilaista. Tämä oire III ja IV s. Oli jäljellä 3% ja 1% kursseja, vastaavasti.

Poikkeamat normaaliin toimintaan ruoansulatuskanavan: suurella todennäköisyydellä pahoinvointi (III-IV St.- 6%), oksentelua (III-IV St.- 6,5%), ummetus (III-IV taide - vähemmän kuin 1%.); usein - ripuli (III-IV st - alle 1%), stomatiitti (III-IV st - alle 1%), vatsa- ja epigastrinen kipu, ruoansulatushäiriöt.

Epänormaali maksan ja sapen järjestelmän toiminnot: suurella todennäköisyydellä nostamalla bilirubiinin (III v - 1%.), Lisääntynyt alaniiniaminotransferaasin aktiivisuus (III v - 38%, IV v - 3% ..), Aspartaattiaminotransferaasi (III St.- 44%, IV St.- 7%), poikkeama normi alkalisen fosfataasin ja gamma myylitransferaasi-.

Bilirubiini-indeksi nousi enimmäkseen noin viikossa, toinen viikko riitti normalisoimaan sen. Osa epätoivottavista seurauksista keltaisuuden, lisääntyneen maksan ja kipujen sekä osan kuolleen potilaiden maksan toimintahäiriöiden vuoksi ei ylittänyt 1%.

Alaniiniaminotransferaasin ja aspartaattiaminotransferaasi III: n intensiteetin ajallinen kohoaminen todettiin 12% ja 20% kursseista, ja IV kursseilla 1% ja 2% vastaavasti. Korkeimman indeksin puoliväli oli viisi päivää. Useimmissa tapauksissa näiden entsyymien aktiivisuusindeksi laski noin kaksi viikkoa Ist: iin. Tai jopa normaaliin määrään verrattuna alle 2 prosenttiin sykleistä - normalisointiprosessi ylitti hieman kolme viikkoa. Potilaan infuusioiden määrän kasvu lisäsi suuntausta entsyymiaktiivisuuden normalisointiin.

Poikkeukset hermoston toimintojen normista: päänsäryn todennäköisyys suurempi; usein - sensorinen polyneuropatia, parrerexia, huimaus, parestesia, unettomuus.

Poikkeamat kardiovaskulaarisen järjestelmän toiminnoista: korkea veren hyytymistodennäköisyys, verenvuoto.

Poikkeukset hengityselinten toimintojen normaalista: suuren todennäköisyys hengenahdistus (III-IV st - 2%), yskä.

Poikkeamat ihon toiminnasta: suuri hiustenlähtötapaus (monoterapiana - 3%).

Poikkeamat tuki- ja liikuntaelimistön toiminnoista: usein selkäkipu, sekä nivel- ja lihakset.

Poikkeamat aineenvaihduntariskeistä: suuri ruokahaluttomuus (III-IV st - alle 1%); usein kuivuminen, veren kaliumin määrän väheneminen.

Muut haittavaikutukset: suuri heikkouden todennäköisyys (III-IV s. - 9%), lisääntynyt väsymys (III-IV s. - 1%); usein - sekundaaristen infektioiden lisääminen, kuume, perifeerinen turvotus, paikalliset reaktiot trabetektidin antamiseen.

Post-rekisteröintitutkimusten tulosten mukaan kudokseen joutuvaa lääkettä oli muutamia episodioita niiden nekroto- roinnilla ja näiden kudoskohtien kirurgisen poistamisen tarve.

Ajoittaisesti akuutin maksan toimintahäiriö (myös tapaturmaiset tapaukset) ilmeni potilailla, jotka olivat vakavan seurantakeskuksen alla trabecadiinin infuusiona.

Riskitekijät, jotka mahdollisesti vaikuttavat trabekteidiinin myrkyllisten ominaisuuksien huomattavaan lisääntymiseen näissä tilanteissa:

• lääkkeen annos ei täyttänyt suositeltua;
• reaktio CYP3A4-isoentsyymin tai sen estäjien kanssa kilpailevien biomeerien kanssa on todennäköistä;
• Ei ollut profylaktista hoitoa (deksametasoni).

[21], [22], [23]

Yliannos

Tietoa Yondelis-annosten vaikutuksista, ylittänyt suositellut, vähäiset. Tärkeimmät tämän odotettavissa olevat oireet ovat myrkyllisiä vaikutuksia ruoansulatuskanavaan ja maksaan sekä luuydinsuppressioon.

Koska Tähän päivään mennessä tätä lääkettä varten ei ole havaittu erityistä antidoottia, jos suositeltu annos ylittyy, on tarpeen seurata säännöllisesti potilaan hyvinvointia ja tarvittaessa antaa oireenmukaista apua.

[26], [27], [28], [29]

Yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa

Käyttö yhdessä huumeiden kanssa, jotka inaktivoivat sytokromi 450 CYP3A4: n isoformia (Yondelis-aineenvaihdunnan prosessin pääkatalyytti), voi hidastaa lääkkeen aktiivisen aineen erittymistä ja lisätä sen pitoisuutta veressä. Jos Yondelis-valmisteen samanaikainen käyttö aprepitantilla, flukonatsolilla, ritonaviirilla, ketokonatsolilla ja klaritromysiinillä jne. Aiheutuu välttämättömyydestä, on seurattava säännöllisesti myrkyllisyystapahtumia.

Farmakokinetiikan tutkimukset viittaavat siihen, että trabaktidiinin kerääntyminen kasvaa yhdistelmähoidon yhteydessä deksametasonilla (19%).

Samanaikainen antaminen rifampisiinin, fenobarbitaalin, St. John's Wortia sisältävien valmisteiden kanssa, jotka indusoivat sytokromi 450 CYP3A4: n isoformia, lisää trabetektidin puhdistusnopeutta.

Antaminen yhdessä lääkkeiden, jotka sortavat monilääkeresistenssin proteiinia, esimerkiksi syklosporiinia, vaikuttaa trabetektiinin jakautumiseen ja / tai erittymiseen (siksi näitä yhdistelmiä on käytettävä varoen).

 Jondelisin vaikuttava aine laboratorio-olosuhteissa ei osoittanut aktivoivien tai hidastettavien ominaisuuksien suhteen sytokromi P450: n perus-isoformeihin.

Tutkimuksen aikana farmakokineettiset parametrit plasmassa käyttäen Dox (30 mg / m), yhdessä Yondelis (1,1mg / m) oli sama kuin silloin, kun ne Doksilom monoterapiana.

Samanaikaista käyttöä fenytoiinilla ei ole osoitettu, koska se voi johtaa lisääntyneisiin kohtauksiin.

Yhteiskäyttöä elävien heikennettyjen rokotteiden kanssa ei ole esitetty.

Älä käytä alkoholia, tk. Maksan myrkytys lisääntyy. 

[30], [31], [32]

Varastointiolosuhteet

Pidä lämpötila 2-8 ° C. Pidä lasten ulottumattomissa. 

[33]

Säilyvyys

Enintään 3 vuotta.

[34]