Tulehduksellisen myopatian patogeneesi

Tulehduksellisten infiltraattien läsnäolo dermatomyosiitilla, polymyosiitilla ja myosiitilla, joihin liittyy inkluusiot, osoittaa ensinnäkin autoimmuunimekanismeja näiden tautien patogeneesissä. HLA-antigeenitutkimukset ovat osoittaneet, että potilaat, joilla on dermatomyosiitti ja polymyosiitti, todennäköisemmin ovat HLA-DR3-antigeeniä, joka ei ole tasapainoinen sitoutuminen HLA-B8: een. Kuitenkaan mikään näistä taudeista ei ole kyennyt tunnistamaan sellaista antigeeniä, joka on riittävän spesifinen autoimmuunisairauksien kriteerien täyttämiseksi.

Dermatomyosiitti esiin vakavia angiopatia lihakseen aluksia, joilla on merkittävä tunkeutuminen B-lymfosyyttien ja verisuonen seinämän perimysium - laskeuma immunoglobuliinien ja komplementtikomponenttia SOC. Komponentit kalvon hyökkäys kompleksi (MAC) komplementin C5b-9 voidaan havaita immunohistokemiallisesti käyttämällä valo- ja elektronimikroskopialla. Myös makrofageja ja sytotoksisia T-lymfosyyttejä, mutta vähäisemmässä määrin. Nämä tiedot osoittavat, että komplementti-riippuvainen välittämiä vaurioita lihakseen kapillaareja immunoglobuliinien tai immuunikompleksien ja todennäköisesti johtaa vähenemiseen kapillaaritiheys kehittämiseen iskemian microinfarcts ja sen jälkeen tulehduksellisten lihasten vaurioita. Dermatomyosiitti (mutta ei silloin, kun polymyosiitti) havaittu paikallisia eroja sytokiinin aktiivisuuden että ekspression tutkimus signaalin muuntimen ja aktivaattori transkription 1 (STAT 1). Tämän yhdisteen pitoisuus on erityisen korkea atrofisissa periphasikulaarisissa fibreissä. Koska on tunnettua, että gamma-interferoni aktivoi STAT 1 in vitro, on mahdollista, että se yhdessä iskemia, aiheuttaa kehittäminen patologisia muutoksia lihassyiden perifastsikulyarnyh dermatomyosiitti.

Kun polymyosiitti, dermatomyosiitti, toisin kuin humoraalisen immuunivasteen mekanismit ovat vähemmän tärkeitä kuin solu, ja pääasiallinen kohde immuunijärjestelmän hyökkäyksen on endomysium, perimysium sijaan. Ei kohdistu nekroosia lihassäikeitä ympäröi ja tunkeutunut CD8 ⁺ - sytotoksisten lymfosyyttien, mikä on ilmoitettu, kirjoittamalla oligoklonaalisuutta T-solujen reseptoreihin. B-solut, CD ⁺ lymfosyytit ja makrofagit ovat harvinaisempaa kärsivillä alueilla endomysiumin. Nämä tiedot viittaavat siihen, että lihassäikeiden vauriota kanssa polymyosiitti proteiinin välittämien sytotoksisten CD8 ⁺ lymfosyytit, jotka tunnistavat antigeeniset peptidit sitoutunut molekyylien (major histocompatibility complex MHC) I pinnalla lihassyiden. Yksi mekanismeja lihas- kuitu solujen sytotoksinen välittäjän vapautumisen perforiini. Tutkimuksessa lihasbiopsiea saatu potilailta, joilla polymyosiitti tai dermatomyosiitti, käyttäen semikvantitatiivinen PCR, immunohistokemia ja konfokaali lasermikroskopialla paljasti, että lähes 50% CD8 ⁺ lymfosyyttien perforiinista suunta vektori osoittaa kohti lihaksen kuidut, jotka nämä solut saatetaan kosketukseen. Dermatomyosiitti perforiini on enemmän satunnaisesti suuntautuneita sytoplasmassa tulehduksellisten T-soluja. Siten vuorovaikutus antigeenin pinnalla lihaksen kuidun ja T-solureseptorin voi laukaista eritystä Perforiinin, joka aiheuttaa lihassäikeiden vauriota kanssa polymyosiitti.

Toinen mahdollinen lihaskuituvaurion mekanismi liittyy Fasin aktivoitumiseen , joka käynnistää ohjelmoidun solukuoleman (apoptoosin) kaskadin. Tätä prosessia tutkittiin kolmella potilailla, joilla oli dermatomyosiitti, viisi potilasta, joilla oli polymyosiitti, neljä potilasta, joilla oli MW ja kolme potilasta, joilla oli Duchenne-lihasdystrofia (DMD). Fas- proteiinia ei havaittu kontrolliryhmän lihaksissa, vaan se esiintyi lihaskudoksissa ja tulehdussoluissa kaikissa neljässä sairaudessa. Polymyosiitin ja MB: n avulla Fas havaittiin suuremmassa osuudessa lihaskudoksista kuin dermatomyosiitilla ja MDC: llä. Kuitenkin polymyosiitissa ja myosiitissa, jossa esiintyi enemmän kuitujen prosenttiosuutta, havaittiin myös B12, joka suojaa soluja apoptoosista. Siten potentiaalista herkkyyttä Fas- indusoidulle apoptoosille voidaan tasapainottaa lisäämällä B12: n suojaavaa vaikutusta. On huomattava, että tällä hetkellä ei ole näyttöä siitä, että apoptoosin kasauma kehittyy lihaskuiduissa tai tulehdussoluissa polymyosiitissa, dermatomyosiitissa tai myosiitissa sulkeutumalla.

Lihaskudoksen nekroosi esiintyy polymyosiitin kanssa, mutta huonompi merkitys ei-nekroottisille kuituvaurioille. Niroosivyöhykkeissä makrofagit voivat olla hallitsevia, kun taas CD8 + -imfosyytit ovat paljon harvinaisempia. Siten polymyosiitissa voi esiintyä myös humoraalista immuuniprosessia, jossa lihasten kuitujen vaurioita välittävät vasta-aineet ja mahdollisesti komplementti, eikä sytotoksiset T-lymfosyytit.

Antigeenia, joka laukaisee immuunivasteen polymyosiitissa, ei tällä hetkellä tunneta. Oletettiin, että nämä tai muut virukset voivat aiheuttaa provosoivaa roolia, mutta kaikki yritykset eristää spesifiset virusantigeenit lihaksista polymyosiitissa ovat epäonnistuneet. On kuitenkin olemassa ehdotuksia siitä, että virukset voivat edelleen osallistua autoimmuunireaktion käynnistämiseen lihasantigeenejä vastaan alttiissa yksilöissä. Sisällysluvut sisältävä myosiitti sisällytettiin ensimmäiseksi "myksovirus-kaltaisiksi rakenteiksi", mutta Mstrongin kanssa ei havaittu sulkeumien tai filamenttien viruksen alkuperää. Kuitenkin myosiitilla, johon liittyy inkluusiot, kuten polymyosiitti, virukset voivat olla vastuussa "isäntäreaktion" käynnistämisestä, joka johtaa lihasten vaurioitumiseen.

Autoimmuunisairaudet etiologia Myosiitin lisäyksillä pidetään hallitseva hypoteesi, koska luonne tulehdukselliset myopatiat ja kliiniset yhtäläisyyksiä polymyosiitti. Kuitenkin suhteellinen kestävyys immunosuppressiivisille hoidon ja odottamaton läsnä ollessa beeta-amyloidin, pariksi poimutettu filamentit ja hyperfosforyloidun tau-proteiinin lihassyiden viittaa siihen, että patogeneesi myosiitti sulkeumien kanssa voi olla samanlainen patogeneesiin Alzheimerin taudin ja että muokattu amyloidin aineenvaihdunta voi olla keskeinen tekijä synnyssä. Huolimatta siitä, että myositis lisäyksillä - yleisin myopatian vanhukset, yhdistelmä Alzheimerin taudin ja myosiitti osallistamiskokemukset esiintyy harvoin. Lisäksi, kun sulkeumat myositis nonnecrotizing kuitujen tunkeutunut sytotoksiset T-soluja löytyy muutaman kerran suurempi kuin kuidun congophilic amyloidin sulkeumia. Lisäksi muutokset myosiitti lihaksen sulkeumat eivät ole ehdottoman erityisiä - kalvovesikkeleitä ja rihmamaisia sulkeumat kuvattu okulofaringealnoy dystrofia. Siten autoimmuunivaste silti näyttää todennäköisemmältä aloittava tekijä, joka johtaa lihaksen vahinkoa kuin erityisten amyloidi-aineenvaihdunnan häiriöt, jotka aiheuttavat vahinkoa neuronien Alzheimerin taudissa.

Autoimmuuni etiologia ja vahvistaa yhteyden, jolloin seitsemän potilailla, joilla on MW nonnecrotizing kuidut tunnistettiin, jotka ilmensivät MHC-1 ja infiltroiminen tehtiin CD8 +. Allele DR3 tunnistettiin kaikissa seitsemässä potilaassa. Eräässä toisessa tutkimuksessa, joka on kuvattu rajoitetun käytön Va- ja V-perheille T-solujen reseptoreihin lihas, verrattuna perifeerisen veren lymfosyyttejä, mikä osoittaa, että paikallinen selektiivinen itseohjautuva ja proliferaation T-lymfosyyttien alueilla tulehdusta myosiitti sulkeumia. Myös paraproteinemian havaitseminen (22,8%) potilailla, joilla oli myosiitti ja inkluusiot. Kuitenkin lihassyiden myositis sulkeumia esittää monia komponentteja amyloidiplakkien tunnusomaisia Alzheimerin taudin, joka tietenkin vaatii selvitystä. Suora siirto proteiini-amyloidiprekursoriproteiiniksi geenin kulttuurin ihmisen normaalia lihaksen kuidut voivat johtaa ulkonäön kongofilii, beeta-amyloidi-positiivinen filamenttien ja ydin- tubulo-rihmamaiset sulkeumia. Tämä osoittaa, että lisääntynyt amyloidin ilmentyminen voi laukaista patologisen kaskadin. Lisäksi on osoitettu, että suurin proteiinien kertyminen aikana MW (mukaan lukien beeta-amyloidi ja tau-proteiinin) on läsnä hermo synapsi ihmisillä.

Hypoteesit kehityspoliittisten myosiitti sulkeumia kanssa autoimmuuniprosessia puhkeamaan amyloidin aineenvaihdunta, eivät ole toisiaan poissulkevia. On mahdollista, että autoimmuunireaktio aloittaa patologisen prosessin, jota myöhemmin monistetaan amyloidin yliekspressiolla. Vastus useimmille potilaille, joilla myosiitti sulkeumia immunosuppressiivisille hoito ei sulje pois ja autoimmuunisairauksien hypoteesi voidaan selittää sillä, että autoimmuunireaktio käynnistyy vain patologinen kaskadin, mukaan lukien metabolinen häiriö ja joka käsittää amyloidi, ja lisäksi se tapahtuu jo riippumatta immunologisia prosesseja. Esimerkiksi, 75% vakuoleja lihassyiden potilailla, joilla on myosiitti sulkeumia sisältää sulkeumia, jotka tahra hermosolujen ja indusoituvan typpioksidisyntaasin ja nitrotyrosiini. Tämä osoittaa, että vapaiden radikaalien tuotanto lisääntyy, mikä voi olla rooli patogeneesissä, mutta on resistentti immunosuppressiiviselle hoidolle. Oksidatiivinen stressi voi edistää useiden deleetioiden muodostumista myokotiitissa esiintyvillä inkluusiotuilla mitokondrio-DNA: ssa. Vaikka oletetaan, että patologinen prosessi alkaa reaktio antigeenin, tuntemattoman antigeenin luonteesta, aktivoivat T-soluja, ja epäselvyys on kysymys amyloidisaostumien osoittavat, etteivät autoimmuuniprosessi tai hypoteesi yliekspressio amyloidin yksin pysty tyydyttävästi selittämään synnyssä Myosiitin sulkeumat. Näin ollen nämä hypoteesit eivät voi toimia perustana tämän taudin järkevälle hoidon valitsemiselle.

[1], [2], [3], [4], [5]