Tulehduksellisen myopatian patogeneesi

Tulehduksellisten infiltraattien esiintyminen dermatomyosiitissa, polymyosiitissa ja inkluusiokappalemyosiitissa viittaa ensisijaisesti autoimmuunimekanismien merkitykseen näiden sairauksien patogeneesissä. HLA-antigeenien tutkimukset ovat osoittaneet, että dermatomyosiittia ja polymyosiittia sairastavilla potilailla on useammin HLA-DR3-antigeeni kytkentäepätasapainossa HLA-B8:n kanssa. Yhdessäkään näistä sairauksista ei kuitenkaan ole onnistuttu tunnistamaan antigeeniä, joka olisi riittävän spesifinen täyttämään autoimmuunisairauden kriteerit.

Dermatomyosiitissa havaitaan lihaksensisäisten verisuonten vaikea angiopatia, johon liittyy huomattavaa B-lymfosyyttien infiltraatiota, ja perimysiaalisessa verisuonen seinämässä on immunoglobuliinien ja komplementtikomponentin C3 kertymiä. Komplementin C5b-9 kalvohyökkäyskompleksin (MAC) komponentteja voidaan havaita immunohistokemiallisesti valo- ja elektronimikroskopialla. Makrofageja ja sytotoksisia T-lymfosyyttejä on myös läsnä, mutta vähäisemmässä määrin. Nämä tiedot osoittavat, että komplementista riippuvainen lihaksensisäisten kapillaarien vaurio välittyy immunoglobuliinien tai immuunikompleksien kautta ja todennäköisesti johtaa kapillaaritiheyden vähenemiseen iskemian, mikroinfarktien ja sitä seuraavien tulehduksellisten lihasvaurioiden kehittyessä. Dermatomyosiitissa (mutta ei polymyosiitissa) sytokiiniaktiivisuudessa havaitaan paikallisia eroja tutkittaessa signaalitransduktorin ja transkriptio 1:n aktivaattorin (STAT 1) ilmentymistä. Tämän yhdisteen pitoisuus on erityisen korkea atrofisissa perifaskikulaarisissa lihaskuiduissa. Koska gamma-interferonin tiedetään aktivoivan STAT 1:tä in vitro, on mahdollista, että se yhdessä iskemian kanssa aiheuttaa patologisten muutosten kehittymistä perifaskikulaarisissa lihaskuiduissa dermatomyosiitissa.

Polymyosiitissa, toisin kuin dermatomyosiitissa, humoraaliset immuunimekanismit ovat vähemmän tärkeitä kuin soluvälitteiset, ja immuunihyökkäyksen pääkohde on endomysium, ei perimysium. Nekroottisia lihassyitä ympäröivät ja infiltroivat CD8 ⁺ sytotoksiset lymfosyytit, joiden oligoklonaalisuus paljastuu T-solureseptorityypityksellä. B-lymfosyytit, CD ⁺ lymfosyytit ja makrofagit ovat harvinaisempia endomysiumin vaurioituneilla alueilla. Nämä tiedot osoittavat, että polymyosiitissa lihassyiden vaurioita välittävät sytotoksiset CD8 ⁺ lymfosyytit, jotka tunnistavat lihassyiden pinnalla oleviin MHC I -molekyyleihin (MHC) liittyviä antigeenisiä peptidejä. Yksi sytotoksisten solujen aiheuttamien lihassyiden vaurioiden mekanismeista on perforiinin vapautuminen. Dermatomyosiitti- ja polymyosiittipotilailta saatujen lihasbiopsioiden tutkimuksessa, jossa käytettiin semikvantitatiivista PCR:ää, immunohistokemiaa ja konfokaalista lasermikroskopiaa, havaittiin, että lähes 50 %:ssa CD8 ⁺ lymfosyyteistä perforiinin orientaatiovektori on suunnattu lihassytyyn, jonka kanssa nämä lymfosyytit ovat kosketuksissa. Dermatomyosiitissa tulehduksellisten T-solujen sytoplasmassa perforiini oli suuntautunut kaoottisemmin. Näin ollen lihaskuidun pinnalla olevan antigeenin ja T-solureseptorin välinen vuorovaikutus voi käynnistää perforiinin erityksen, mikä aiheuttaa lihaskuituvaurioita polymyosiitissa.

Toinen mahdollinen lihassyiden vauriomekanismi on Fasin aktivoituminen, joka käynnistää ohjelmoidun solukuoleman (apoptoosin) ketjureaktion. Tätä prosessia tutkittiin kolmella dermatomyosiittipotilaalla, viidellä polymyosiittipotilaalla, neljällä CF-potilaalla ja kolmella Duchennen lihasdystrofiaa (DMD) sairastavalla potilaalla. Fasia ei havaittu kontrollilihaksessa, mutta sitä havaittiin lihaskuiduissa ja tulehdussoluissa kaikissa neljässä sairaudessa. Polymyosiitissa ja CF:ssä Fasia havaittiin suuremmassa prosenttiosuudessa lihaskuiduista kuin dermatomyosiitissa ja DMD:ssä. B12-vitamiinia, joka suojaa soluja apoptoosilta, havaittiin kuitenkin myös suuremmassa prosenttiosuudessa kuiduista polymyosiitissa ja inkluusiokappalemyosiitissa. Siten B12-vitamiinin tehostunut suojaava vaikutus voi tasapainottaa mahdollista herkkyyttä Fas-vitamiinin aiheuttamalle apoptoosille. On huomattava, että tällä hetkellä ei ole näyttöä siitä, että apoptoosiketju kehittyisi lihaskuiduissa tai tulehdussoluissa polymyosiitissa, dermatomyosiitissa tai inkluusiokappalemyosiitissa.

Lihaskuitujen nekroosia esiintyy myös polymyosiitissa, mutta se on vähemmän merkittävä kuin ei-nekroottinen kuituvaurio. Makrofagit voivat olla vallitsevia nekroottisilla alueilla, kun taas CD8+-lymfosyytit ovat paljon harvinaisempia. Siten polymyosiitissa voi esiintyä myös humoraalinen immuuniprosessi, jossa lihaskuituvaurioita välittävät vasta-aineet ja mahdollisesti komplementti sytotoksisten T-lymfosyyttien sijaan.

Polymyosiitissa immuunivasteen laukaiseva antigeeni on edelleen tuntematon. On ehdotettu, että viruksilla saattaa olla provosoiva rooli, mutta kaikki yritykset eristää spesifisiä virusantigeenejä lihaksesta polymyosiitissa ovat epäonnistuneet. On kuitenkin esitetty, että virukset saattavat edelleen olla osallisina autoimmuunireaktion käynnistämisessä lihasantigeenejä vastaan alttiilla henkilöillä. Inkluusiokappalemyosiitissa esiintyvät inkluusiokappaleet tunnistettiin alun perin "myksoviruksen kaltaisiksi rakenteiksi", mutta Mstrongin inkluusiokappaleiden tai filamenttien viruksesta ei ole löydetty lisää todisteita. Inkluusiokappalemyosiitissa, kuten polymyosiitissakin, virukset voivat kuitenkin olla vastuussa isännän vasteen käynnistämisestä, joka johtaa lihasvaurioon.

Inkluusiokappalemyosiitin autoimmuunietiologiaa pidetään vallitsevana hypoteesina, ottaen huomioon myopatian tulehduksellisen luonteen ja kliiniset yhtäläisyydet polymyosiitin kanssa. Suhteellinen resistenssi immunosuppressiiviselle hoidolle ja beeta-amyloidin, parittaisten kiemurtelevien filamenttien ja hyperfosforyloitunutta tau-proteiinia esiintyvä odottamaton esiintyminen lihaskuiduissa viittaavat kuitenkin siihen, että inkluusiokappalemyosiitin patogeneesi voi olla samanlainen kuin Alzheimerin taudissa ja että muuttunut amyloidimetabolia voi olla keskeinen tekijä patogeneesissä. Vaikka inkluusiokappalemyosiitti on yleisin myopatia iäkkäillä ihmisillä, Alzheimerin taudin ja inkluusiokappalemyosiitin yhdistelmä on harvinainen. Lisäksi inkluusiokappalemyosiitissa sytotoksisten T-solujen infiltroimat ei-nekroottiset kuidut ovat useita kertoja yleisempiä kuin kuidut, joissa on kongofiilisiä amyloidikerrostumia. Inkluusiokappalemyosiitin lihasmuutokset eivät myöskään ole täysin spesifisiä - kalvomaisia vesikkeleitä ja filiformisia inkluusioita on kuvattu silmä-nieludystrofiassa. Näin ollen autoimmuunireaktio näyttää edelleen olevan todennäköisempi lihasvaurioihin johtava laukaiseva tekijä kuin tietyt amyloidiaineenvaihdunnan häiriöt, jotka ovat vastuussa Alzheimerin taudin hermosoluvaurioista.

Autoimmuunietiologiaa tukee myös raportti, jonka mukaan seitsemällä CF-potilaalla tunnistettiin ei-nekroottisia kuituja, jotka ilmensivät MHC-1:tä ja joihin oli infiltratoitu CD8+-lymfosyyttejä. DR3-alleeli tunnistettiin kaikilla seitsemällä potilaalla. Toisessa tutkimuksessa havaittiin Va- ja Vb-T-solureseptoriperheiden rajoitetumpi käyttö lihaksissa verrattuna perifeerisen veren lymfosyytteihin, mikä viittaa T-lymfosyyttien selektiiviseen kotiutumiseen ja paikalliseen lisääntymiseen tulehdusalueilla inkluusiokappalemyosiitissa. Myös paraproteinemian esiintyvyyden lisääntyminen (22,8 %) havaittiin inkluusiokappalemyosiittia sairastavilla potilailla. Monet Alzheimerin taudille tyypillisistä amyloidiplakeista koostuvia komponentteja on kuitenkin läsnä lihaskuiduissa inkluusiokappalemyosiitissa, mikä vaatii varmasti selityksen. Beeta-amyloidiprekursoriproteiinigeenin suora siirto normaaleihin ihmisen lihaskuituviljelmiin voi johtaa kongofilian, beeta-amyloidipositiivisten filamenttien ja tumallisten tubulofilamenttisten inkluusioiden esiintymiseen, mikä viittaa siihen, että lisääntynyt amyloidiekspressio voi laukaista patologisen ketjureaktion. Lisäksi on osoitettu, että suurin osa CF:ssä kertyvistä proteiineista (mukaan lukien beeta-amyloidi ja tau) on läsnä ihmisen hermo-lihasliitoksessa.

Hypoteesit, jotka yhdistävät inkluusiokappalemyosiitin kehittymisen autoimmuuniprosessiin ja amyloidimetabolian häiriöön, eivät ole toisensa poissulkevia. On mahdollista, että autoimmuunireaktio käynnistää patologisen prosessin, jota amyloidin liikailmentyminen myöhemmin tehostaa. Useimpien inkluusiokappalemyosiittia sairastavien potilaiden resistenssi immunosuppressiiviselle hoidolle ei sulje pois autoimmuunihypoteesia, ja se voidaan selittää sillä, että autoimmuunireaktio laukaisee vain patologisen ketjureaktion, mukaan lukien amyloidimetabolian häiriön, ja sitten se etenee immunologisista prosesseista riippumatta. Esimerkiksi 75 % inkluusiokappalemyosiittia sairastavien potilaiden vakuoloituneista lihaskuiduista sisältää inkluusioita, jotka värjäytyvät neuronaalisen ja indusoituvan typpioksidisyntetaasin ja nitrotyrosiinin suhteen. Tämä viittaa mahdollisuuteen, että vapaiden radikaalien tuotanto voi lisääntyä, millä voi olla tietty rooli patogeneesissä, mutta joka on resistentti immunosuppressiiviselle hoidolle. Oksidatiivinen stressi voi edistää useiden deleetioiden muodostumista inkluusiokappalemyosiitissa esiintyvässä mitokondrioiden DNA:ssa. Vaikka patologisen prosessin oletetaan laukaisevan vasteen antigeenille, sytotoksisia T-soluja aktivoivan antigeenin tuntematon luonne ja amyloidikertymän epäselvyys viittaavat siihen, että autoimmuuniprosessi tai amyloidin liikailmentymiseen liittyvä hypoteesi yksinään eivät pysty tyydyttävästi selittämään inkluusiokappalemyosiitin patogeneesiä. Näin ollen näitä hypoteeseja ei voida käyttää perustana rationaaliselle hoitovalinnalle tässä sairaudessa.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]