Todellinen polysytemia: syyt, oireet, diagnoosi, hoito

Todellinen polysytemia (primaarinen polysytemia) on idiopaattinen krooninen myeloproliferatiivinen sairaus, jolle on ominaista punasolujen määrän lisääntyminen (erytrosytoosi), hematokriitin ja veren viskositeetin nousu, mikä voi johtaa tromboosin kehittymiseen. Tämän sairauden yhteydessä voi kehittyä hepatosplenomegalia. Diagnoosin määrittämiseksi on tarpeen määrittää punasolujen määrä ja sulkea pois muut erytrosytoosin syyt. Hoito koostuu säännöllisestä verenvuodosta, joissakin tapauksissa käytetään myelosuppressiivisia lääkkeitä.

Epidemiologia

Polykytemia vera (PV) on yleisin myeloproliferatiivinen sairaus; ilmaantuvuus on 5 tapausta 1 000 000 ihmistä kohden, ja miehet ovat useammin sairastuneita (suhde noin 1,4:1). Potilaiden keski-ikä diagnoosin aikaan on 60 vuotta (vaihteluväli: 15–90 vuotta, harvinainen lapsilla); 5 % potilaista on alle 40-vuotiaita taudin alkaessa.

[ 1 ], [ 2 ]

Syyt todellinen polysytemia

Tyyppi	Aiheuttaa
Ensisijainen	Polykytemia vera
Toissijainen	Kudosten heikentynyt hapetus: keuhkosairaudet, korkeat korkeudet, sydämen sisäiset shuntit, hypoventilaatio-oireyhtymät, hemoglobinopatiat, karboksihemoglobinemia tupakoitsijoilla. Poikkeava erytropoietiinin tuotanto: kasvaimet, kystat.
Sukulainen (väärä tai Gaisbeckin oireyhtymä)	Hemikonsentraatio: diureetit, palovammat, ripuli, stressi

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Synnyssä

Polykytemia veralle on ominaista kaikkien solulinjojen, mukaan lukien punasolu-, leukosyytti- ja verihiutalelinjojen, lisääntynyt lisääntyminen. Eristettyä punasolujen lisääntymisen lisääntymistä kutsutaan primaariseksi erytrosytoosiksi. Polykytemia verassa lisääntynyt punasolujen tuotanto tapahtuu erytropoietiinista (EPO) riippumatta. Ekstramedullaarista hematopoieesia esiintyy pernassa, maksassa ja muissa hematopoieettisen potentiaalin omaavissa paikoissa. Perifeeristen verisolujen elinkaari lyhenee. Taudin myöhäisissä vaiheissa noin 25 %:lla potilaista punasolujen eloonjääminen on heikentynyt ja hematopoieesi on riittämätön. Anemiaa, trombosytopeniaa ja myelofibroosia voi kehittyä; punasolujen ja leukosyyttien esiasteita voi vapautua systeemiseen verenkiertoon. Hoidosta riippuen taudin muuttumisen esiintyvyys akuutiksi leukemiaksi vaihtelee 1,5–10 %:n välillä.

Todellisessa polykytemiassa veren tilavuus ja viskositeetti kasvavat, mikä luo alttiuden tromboosille. Koska verihiutaleiden toiminta on heikentynyt, verenvuotoriski kasvaa. Aineenvaihdunnan jyrkkä tehostuminen on mahdollista. Solujen elinkaaren lyheneminen johtaa hyperurikemiaan.

[ 6 ], [ 7 ]

Oireet todellinen polysytemia

Todellinen polykytemia on usein oireeton. Joskus lisääntyneeseen veren määrään ja viskositeettiin liittyy heikkoutta, päänsärkyä, huimausta, näköhäiriöitä, väsymystä ja hengenahdistusta. Kutina on yleistä, erityisesti kuuman suihkun/kylvyn jälkeen. Kasvojen hyperemiaa ja verkkokalvon laskimoiden runsautta voidaan havaita. Alaraajat voivat olla hyperemiat, kuumat kosketettaessa ja kivuliaat, joskus esiintyy sormien iskemiaa (erytromelalgia). Maksan suureneminen on tyypillistä, ja 75 %:lla potilaista on myös splenomegalia, joka voi olla hyvin huomattava.

Tromboosia voi esiintyä useissa verisuonissa, mikä voi johtaa aivohalvauksiin, ohimeneviin iskeemiseen kohtaukseen, syvään laskimotukokseen, sydäninfarktiin, verkkokalvon valtimon tai laskimon tukkeutumiseen, pernan infarktiin tai Budd-Chiarin oireyhtymään.

Verenvuotoa (yleensä ruoansulatuskanavassa) esiintyy 10–20 %:lla potilaista.

Komplikaatiot ja seuraukset

Hyperurikemian komplikaatioita (esim. kihti, munuaiskivet) havaitaan yleensä polykytemia veran myöhemmissä vaiheissa. Hypermetabolismi voi aiheuttaa lievää kuumetta ja painonpudotusta.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Diagnostiikka todellinen polysytemia

PV tulisi sulkea pois potilailla, joilla on tyypillisiä oireita (erityisesti Budd-Chiari-oireyhtymän yhteydessä), mutta ensimmäinen epäilys tästä taudista syntyy usein, kun yleisessä verikokeessa havaitaan poikkeavuuksia (esimerkiksi Ht > 54 % miehillä ja > 49 % naisilla). Neutrofiilien ja verihiutaleiden määrä voi olla lisääntynyt, ja näiden solujen morfologinen rakenne voi olla häiriintynyt. Koska PV on panmyeloosi, diagnoosi on selvä, jos kaikkien kolmen perifeerisen veren solulinjan proliferaatio on yhdistetty splenomegaliaan ilman sekundaarisen erytrosytoosin syitä. Kaikkia edellä mainittuja muutoksia ei kuitenkaan aina esiinny. Myelofibroosin yhteydessä voi kehittyä anemiaa ja trombosytopeniaa sekä massiivista splenomegaliaa. Leukosyyttien ja punasolujen esiasteita havaitaan perifeerisessä veressä, havaitaan voimakasta anisosytoosia ja poikilosytoosia, ja läsnä on mikrosyyttejä, elliptosyyttejä ja pisaranmuotoisia soluja. Yleensä suoritetaan luuydintutkimus, jossa havaitaan panmyeloosi, suurentuneet ja aggregoituneet megakaryosyytit ja (joskus) retikuliinisäikeet. Luuytimen sytogeneettinen analyysi paljastaa joskus myeloproliferatiiviselle oireyhtymälle ominaisen epänormaalin kloonin.

Koska Ht heijastaa punasolujen osuutta kokoveren tilavuusyksikköä kohden, Ht-tasojen nousu voi johtua myös plasman tilavuuden vähenemisestä (suhteellinen tai väärä erytrosytoosi, jota kutsutaan myös stressipolysytemiaksi tai Gaisbeckin oireyhtymäksi). Yhtenä ensimmäisistä testeistä, jotka auttavat erottamaan todellisen polykytemian hypovolemiasta johtuvasta hematokriitin noususta, ehdotettiin punasolujen määrän määrittämistä. On otettava huomioon, että todellisessa polykytemiassa plasman tilavuus voi myös olla lisääntynyt, erityisesti splenomegalian yhteydessä, mikä tekee Ht:stä virheellisen normaalin erytrosytoosista huolimatta. Täten punasolujen massan lisääntyminen on välttämätöntä todellisen erytrosytoosin diagnosoimiseksi. Kun punasolumassaa määritetään radioaktiivisella kromilla ( ^51Cr ) leimatuista punasoluista, miehillä yli 36 ml/kg:n punasolumassaa (normaali 28,3 ± 2,8 ml/kg) ja naisilla yli 32 ml/kg:n punasolumassaa (normaali 25,4 + 2,6 ml/kg) pidetään patologisena. Valitettavasti monet laboratoriot eivät tee veritilavuustutkimuksia.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Polykytemia veran diagnostiset kriteerit

Erytrosytoosi, sekundaarisen polykytemian puuttuminen ja luuytimen tyypilliset muutokset (panmyeloosi, suurentuneet megakaryosyytit aggregaattien läsnä ollessa) yhdessä jonkin seuraavista tekijöistä kanssa:

• Splenomegalia.
• Plasman erytropoietiinipitoisuus < 4 mIU/ml.
• Verihiutaleiden määrä > 400 000/µl.
• Positiiviset endogeeniset pesäkkeet.
• Neutrofiilien määrä > 10 000/µl ilman infektiota.
• Klonaaliset sytogeneettiset poikkeavuudet luuytimessä

On tarpeen miettiä erytrosytoosin syitä (joita on monia). Yleisimpiä ovat hypoksiasta (HbO2-pitoisuus valtimoveressä < 92 %) johtuva sekundaarinen erytrosytoosi _, kohonneista karboksihemoglobiinipitoisuuksista johtuva tupakoitsijan polykytemia sekä erytropoietiinia ja erytropoietiinin kaltaisia aineita tuottavat kasvaimet. On tarpeen määrittää valtimoveren happisaturaatio, seerumin EPO-tasot ja P (O2:n osapaine, jossa hemoglobiinin saturaatio saavuttaa 50 %). AP-tutkimus mahdollistaa hemoglobiinin affiniteetin määrittämisen O2:ta kohtaan ja sulkee pois lisääntyneen hemoglobiiniaffiniteetin (perinnöllinen sairaus) esiintymisen erytrosytoosin syynä. Voidaan käyttää myös vaihtoehtoista diagnostista lähestymistapaa - erytrosytoosin syyn etsimistä ennen punasolumassan määrittämistä: kun Ht on yli 53 % miehillä tai yli 46 % naisilla ilman sekundaarisen erytrosytoosin syytä, todellisen polykytemian todennäköisyys on yli 99 %; tämän lähestymistavan oikeutuksesta ei kuitenkaan ole tällä hetkellä yksimielisyyttä.

Seerumin EPO-pitoisuudet ovat yleensä matalat tai normaalit polykytemia veraa sairastavilla potilailla, kohonneet hypoksiaan liittyvässä erytrosytoosissa ja normaalit tai kohonneet kasvaimeen liittyvässä erytrosytoosissa. Potilaat, joilla on kohonneet EPO-pitoisuudet tai mikrohematuria, tulisi tutkia TT-kuvauksella munuaissairauksien tai muiden EPO:ta erittävien kasvainten havaitsemiseksi, mikä johtaa sekundaariseen erytrosytoosiin. Toisin kuin terveiden yksilöiden luuydin, polykytemia veraa sairastavien potilaiden luuydinviljely voi muodostaa punasolupesäkkeitä ilman EPO:n lisäämistä (eli positiivisia endogeenisiä pesäkkeitä).

Vaikka muut laboratoriokokeet voivat olla poikkeavia polykytemia verassa, useimmat ovat tarpeettomia: B12-vitamiinitasot ja B12-vitamiinin sitoutumiskyky ovat usein koholla, mutta nämä testit eivät ole kustannustehokkaita. Luuydinbiopsia on myös yleensä tarpeeton: se paljastaa tyypillisesti kaikkien verisolulinjojen hyperplasian, megakaryosyyttiryppäitä, vähentyneitä rautavarastoja (parhaiten arvioitavissa luuydinaspiraatilla) ja kohonneita retikuliinitasoja. Hyperurikemiaa ja hyperurikosuriaa esiintyy yli 30 %:lla potilaista. Uusia diagnostisia testejä on äskettäin ehdotettu: lisääntynyt PRV-1-geenin ilmentyminen leukosyyteissä ja vähentynyt C-Mpl:n (trombopoietiinireseptori) ilmentyminen megakaryosyyteissä ja verihiutaleissa.

[ 16 ], [ 17 ]

Hoito todellinen polysytemia

Koska polykytemia vera on ainoa erytrosytoosin muoto, johon myelosuppressiivinen hoito voi olla aiheellista, on erittäin tärkeää määrittää tarkka diagnoosi. Hoito tulee yksilöidä ottaen huomioon potilaan ikä, sukupuoli, yleistila, taudin kliiniset oireet ja hematologiset parametrit.

Flebotomia. Flebotomia vähentää tromboosiriskiä, parantaa oireita ja voi olla ainoa hoitomuoto. Verenvuoto on ensisijainen hoitomuoto hedelmällisessä iässä oleville naisille ja alle 40-vuotiaille potilaille, koska sillä ei ole mutageenista vaikutusta. Yleensä flebotomian indikaatio on Ht-taso yli 45 % miehillä ja yli 42 % naisilla. Hoidon alussa verta vuodatetaan 300–500 ml joka toinen päivä. Pienempiä vuotoja (200–300 ml kaksi kertaa viikossa) tehdään iäkkäille potilaille sekä potilaille, joilla on samanaikainen sydän- ja aivoverisuonisairaus. Kun hematokriitti on laskenut kynnysarvon alapuolelle, se tulee määrittää kerran kuukaudessa ja pitää tällä tasolla lisäverenvuodolla (tarvittaessa). Ennen suunniteltuja kirurgisia toimenpiteitä punasolujen määrää tulee vähentää flebotomialla. Tarvittaessa verisuonensisäistä tilavuutta voidaan ylläpitää kide- tai kolloidiliuosten infuusioilla.

Aspiriini (81–100 mg suun kautta kerran vuorokaudessa) vähentää tromboottisten komplikaatioiden esiintyvyyttä. Potilaiden, joille tehdään pelkkä flebotomia tai flebotomia yhdessä myelosuppressiivisen hoidon kanssa, tulisi ottaa aspiriinia, ellei se ole vasta-aiheista.

Myelosuppressiivinen hoito. Myelosuppressiivinen hoito voi olla aiheellista potilaille, joiden trombosyyttimäärä on yli 1/μl, sisäelinten suurentumisesta johtuva epämukavuus, tromboosi, vaikka hemoglobiini on alle 45 %, hypermetabolismin tai hallitsemattoman kutinan oireita, sekä yli 60-vuotiaille potilaille tai sydän- ja verisuonisairauksia sairastaville potilaille, jotka eivät siedä verenvuotoa.

Radioaktiivinen fosfori ( ^32P ) on tehokas 80–90 %:ssa tapauksista. Remission kesto vaihtelee 6 kuukaudesta useisiin vuosiin. P on hyvin siedetty, ja jos tauti on vakaa, klinikkakäyntien määrää voidaan vähentää. P-hoitoon liittyy kuitenkin leukemiatransformaation lisääntynyt esiintyvyys, ja jos leukemia kehittyy fosforihoidon jälkeen, se on usein resistentti induktiokemoterapialle. Siksi P-hoito vaatii huolellista potilasvalintaa (esim. sitä suoritetaan vain potilaille, joilla on suuri todennäköisyys kuolla muiden sairauksien vuoksi 5 vuoden kuluessa).

Hydroksiureaa, ribonukleosididifosfaattireduktaasientsyymin estäjää, on käytetty pitkään myelosuppressioon; sen leukemogeenista potentiaalia tutkitaan edelleen. Ht lasketaan alle 45 %:iin verenvuodolla, minkä jälkeen potilaat saavat hydroksiureaa annoksella 20–30 mg/kg suun kautta kerran päivässä. Potilaita seurataan viikoittain täydellisellä verenkuvalla. Kun tila on vakaa, kontrolliverikokeiden välinen aika pidennetään kahteen viikkoon ja sitten neljään viikkoon. Kun leukosyyttitaso laskee alle 4000/μl tai verihiutaletaso alle 100 000/μl, hydroksiurean käyttö keskeytetään; kun indikaattorit palautuvat normaaleiksi, sitä jatketaan 50 % pienemmällä annoksella. Potilailla, joiden tauti on huonossa hallinnassa, jotka vaativat usein flebotomiaa tai joilla on trombosytoosi (verihiutaleiden määrä > 600 000/μl), annosta voidaan nostaa 5 mg/kg kuukausittain. Akuutti toksisuus on harvinaista, mutta siihen voi liittyä ihottumaa, ruoansulatuskanavan oireita, kuumetta, kynsimuutoksia ja ihon haavaumia, jotka saattavat vaatia hydroksiureahoidon lopettamista.

Interferoni a2b:tä käytettiin, kun hydroksiurea ei onnistunut hallitsemaan verisolujen määrää tai kun lääke oli huonosti siedetty. Tavallinen aloitusannos on 3 yksikköä ihon alle kolme kertaa viikossa.

Anagrelidi on uusi lääke, jolla on spesifisempi vaikutus megakaryosyyttien proliferaatioon verrattuna muihin lääkkeisiin ja jota käytetään verihiutaleiden määrän vähentämiseen myeloproliferatiivisia sairauksia sairastavilla potilailla. Tämän lääkkeen turvallisuutta pitkäaikaisessa käytössä tutkitaan parhaillaan, mutta saatavilla olevien tietojen mukaan se ei edistä taudin muuttumista akuutiksi leukemiaksi. Lääkkeen käytön yhteydessä voi kehittyä vasodilataatiota, johon liittyy päänsärkyä, sydämentykytys ja nesteen kertymistä. Haittavaikutusten minimoimiseksi lääke aloitetaan 0,5 mg:n aloitusannoksella kaksi kertaa vuorokaudessa, minkä jälkeen annosta suurennetaan viikoittain 0,5 mg:lla, kunnes verihiutaleiden määrä laskee alle 450 000/mcL tai kunnes annos on 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa. Lääkkeen keskimääräinen annos on 2 mg/vrk.

Useimmilla alkyloivilla aineilla ja vähäisemmässä määrin radioaktiivisella fosforilla (joita aiemmin käytettiin myelosuppressioon) on leukemoidivaikutus, ja niitä tulisi välttää.

Polykytemia veran komplikaatioiden hoito

Hyperurikemian yhteydessä, jos siihen liittyy oireita tai jos potilas saa myelosuppressiivista hoitoa, allopurinoli 300 mg suun kautta kerran vuorokaudessa on tarpeen. Kutinaa voidaan lievittää antihistamiineilla, mutta näin ei aina ole; myelosuppressiivisen hoidon teho on usein tehokkain hoito tähän komplikaatioon. Kolestyramiini 4 g suun kautta kolme kertaa vuorokaudessa, syproheptadiini 4 mg suun kautta 3–4 kertaa vuorokaudessa, simetidiini 300 mg suun kautta 4 kertaa vuorokaudessa ja paroksetiini 20–40 mg suun kautta kerran vuorokaudessa voidaan myös käyttää kutinan lievitykseen. Kylvyn jälkeen iho tulee kuivata hellävaraisesti. Aspiriini lievittää erytromelalgian oireita. Polykytemia verassa elektiivisiä kirurgisia toimenpiteitä tulisi tehdä vasta, kun Ht-taso on laskenut alle 42 %:iin ja verihiutaleiden määrä on alle 600 000/μl.

Ennuste

Ilman hoitoa 50 % oireisista potilaista kuolee 18 kuukauden kuluessa diagnoosista. Hoidon avulla mediaani elinaika ylittää 10 vuotta, ja nuoret potilaat voivat elää useita vuosikymmeniä. Yleisin kuolinsyy potilailla on tromboosi, jota seuraavat myeloidisen metaplasian komplikaatiot ja taudin muuttuminen leukemiaksi.

[ 18 ]