Keuhkoemfyseeman syyt ja patogeneesi

Vuonna 1965 Eriksson kuvasi a1-antitrypsiinin puutoksen. Samalla esitettiin hypoteesi yhteydestä emfyseeman kehittymisen ja a1-antitrypsiinin puutoksen välillä. Eläinkokeessa keuhkoemfyseeman malli toistettiin lisäämällä keuhkoihin kasviperäisten proteolyyttisten entsyymien uutteita.

Primaarinen diffuusi keuhkolaajentuma

Geneettinen alfa1-antitrypsiinin puutos

A1-antitrypsiini on seriiniproteaasien, kuten trypsiinin, kymotrypsiinin, neutrofiilien elastaasin, kudoskallikreiinin, hyytymistekijä X:n ja plasminogeenin, tärkein estäjä. a1-antitrypsiinin geeni sijaitsee kromosomin 14 pitkällä haaralla ja sitä kutsutaan PI-geeniksi (proteinaasi-inhibiittori). PI-geeniä ilmentyy kahdentyyppisissä soluissa – makrofageissa ja maksasoluissa.

Alfa1-antitrypsiinin korkein pitoisuus on veriseerumissa ja noin 10 % seerumipitoisuudesta määritetään hengitysteiden epiteelisolujen pinnalla.

Tällä hetkellä tunnetaan 75 PI-geenin alleelia. Ne jaetaan neljään ryhmään:

• normaali - fysiologisella a1-antitrypsiinin pitoisuudella veriseerumissa;
• puutteellinen - trypsiinin estäjän pitoisuustaso laskee 65 prosenttiin normista;
• "nolla" -a1-antitrypsiiniä ei havaita veriseerumissa;
• Seerumissa alfa1-antitrypsiinin pitoisuus on normaali, mutta sen aktiivisuus elastaasin suhteen on vähentynyt.

PI-alleelit jaetaan myös alaryhmiin glykoproteiini a1-antitrypsiinin elektroforeettisen liikkuvuuden mukaan:

• vaihtoehto "A" - sijaitsee lähempänä anodia;
• "variantti" - katodi;
• Vaihtoehto "M" on yleisin.

Geenivaraston pääosa (yli 95 %) koostuu normaalin alleelin "M" kolmesta alatyypistä - M1, M2, M3.

PI-geenin aiheuttamat ihmissairaudet esiintyvät sekä puutos- että nolla-alleeleissa. a1-antitrypsiinin puutoksen tärkeimmät kliiniset ilmenemismuodot ovat keuhkolaajentuma ja juveniili maksakirroosi.

Terveellä ihmisellä keuhkojen neutrofiilit ja alveolaariset makrofagit erittävät proteolyyttisiä entsyymejä (pääasiassa elastaasia) määriä, jotka riittävät kehittämään emfyseemaa, mutta tätä estää alfa1-antitrypsiini, jota on veressä, keuhkoputkien eritteissä ja muissa kudosrakenteissa.

Geneettisesti määräytyvän alfa1-antitrypsiinin puutoksen sekä tupakoinnin, aggressiivisten etiologisten tekijöiden ja työperäisten vaarojen aiheuttaman puutoksen tapauksessa proteolyysi/alfa1-antitrypsiini-järjestelmässä tapahtuu muutos proteolyysin suuntaan, mikä aiheuttaa vaurioita alveolaariseinille ja keuhkolaajentuman kehittymistä.

Tupakansavun vaikutukset

Tupakointi aiheuttaa hapettumisen/antioksidanttijärjestelmän epätasapainon, jossa oksidantit ovat vallitsevia, mikä vaikuttaa vahingollisesti alveolien seinämiin ja edistää keuhkolaajentuman kehittymistä.

On edelleen epäselvää, miksi tupakointi aiheuttaa keuhkolaajentumaa vain 10–15 prosentilla tupakoitsijoista. Alfa1-antitrypsiinin puutteen lisäksi tuntemattomat tekijät (mahdollisesti geneettiset) todennäköisesti altistavat tupakoitsijoita keuhkolaajentumalle.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Aggressiivisten ympäristötekijöiden vaikutus

"Keuhkolaajentuma on jossain määrin ympäristöön liittyvä sairaus" (AG Chuchalin, 1998). Saastuneen ulkoisen ympäristön aggressiiviset tekijät (saasteet) aiheuttavat vaurioita paitsi hengitysteille, myös alveolaariseinille, mikä edistää keuhkolaajentuman kehittymistä. Saasteiden joukossa rikki- ja typpidioksidit ovat merkittävimpiä; niiden pääasiallisia tuottajia ovat lämpövoimalaitokset ja liikenne. Lisäksi musta savu ja otsoni ovat merkittävässä roolissa keuhkolaajentuman kehittymisessä. Kohonneet otsonipitoisuudet liittyvät freonin käyttöön jokapäiväisessä elämässä (jääkaapit, kotitalousaerosolit, hajuvedet, aerosolivalmisteet). Kuumalla säällä ilmakehässä tapahtuu typpidioksidin (liikennepolttoaineen palamistuote) fotokemiallinen reaktio ultraviolettisäteilyn kanssa, otsonin muodostuminen aiheuttaa ylähengitysteiden tulehduksen kehittymistä.

Pitkäaikaisen ilmakehän epäpuhtauksien altistumisen vaikutuksesta keuhkoemfyseeman kehittymismekanismi on seuraava:

• suora vahingollinen vaikutus alveolien kalvoihin;
• proteolyyttisen ja oksidatiivisen aktiivisuuden aktivointi keuhkoputkijärjestelmässä, mikä aiheuttaa keuhkoalveolien elastisen kehyksen tuhoutumisen;
• tulehdusreaktion välittäjäaineiden - leukotrieenien ja vahingollisten sytokiinien - lisääntynyt tuotanto.

Työperäiset vaarat, pitkittyneen tai toistuvan keuhkoputki- ja keuhkoinfektion esiintyminen

Iäkkäillä ihmisillä, joilla keuhkolaajentumaa havaitaan erityisen usein, useiden etiologisten tekijöiden samanaikainen vaikutus monien elinvuosien aikana vaikuttaa yleensä. Joissakin tapauksissa keuhkojen mekaanisella venytyksellä on tietty rooli (puhalinorkesterin muusikoilla, lasinpuhaltajilla).

Patogeneesi

Keuhkoemfyseeman tärkeimmät yleiset kehitysmekanismit ovat:

• proteaasin/alfa1-antitrypsiinin ja hapettumisenestoaineiden/antioksidanttien normaalin suhteen häiriintyminen proteolyyttisten entsyymien ja hapettumisenestoaineiden hallitsevuuden suuntaan, jotka vaurioittavat alveolaarista seinämää;
• pinta-aktiivisten aineiden synteesin ja toiminnan häiriintyminen;
• fibroblastien toimintahäiriö (Times et al.:n hypoteesin mukaan, 1997).

Fibroblasteilla on tärkeä rooli keuhkokudoksen korjausprosessissa. On tunnettua, että keuhkokudoksen rakenteen ja uudelleenjärjestelyn suorittavat interstitium ja sen kaksi pääkomponenttia - fibroblastit ja solunulkoinen matriisi. Solunulkoinen matriisi syntetisoidaan fibroblasteilla, ja se yhdistää keuhkoputket, verisuonet, hermot ja alveolit yhdeksi toiminnalliseksi lohkoksi. Tällä tavoin keuhkokudos rakentuu. Fibroblastit ovat vuorovaikutuksessa immuunijärjestelmän solujen ja solunulkoisen matriisin kanssa syntetisoimalla sytokiineja.

Solunulkoisen matriisin pääkomponentit ovat kollageeni ja elastiini. Ensimmäinen ja kolmas kollageenityyppi stabiloivat kudoskudosta, neljäs kollageenityyppi on osa tyvikalvoa. Elastiini antaa keuhkokudokselle elastisia ominaisuuksia. Solunulkoisen matriisin eri molekyylien välisen yhteyden tarjoavat proteoglykaanit. Kollageenin ja elastiinin välisen rakenteellisen yhteyden tarjoavat proteoglykaanit dekoriini ja dermataanisulfaatti; neljännen kollageenityypin ja laminiinin välisen yhteyden tyvikalvossa tarjoaa proteoglykaani heparaanisulfaatti.

Proteoglykaanit vaikuttavat solun pinnalla olevien reseptorien toiminnalliseen aktiivisuuteen ja osallistuvat keuhkokudoksen korjautumisprosesseihin.

Keuhkokudoksen korjautumisen varhainen vaihe liittyy fibroblastien lisääntymiseen. Neutrofiilit siirtyvät sitten vaurioituneeseen keuhkokudokseen, jossa ne osallistuvat aktiivisesti solunulkoisen matriisin molekyylien depolymerointiin. Näitä prosesseja säätelevät erilaiset sytokiinit, joita tuottavat alveolaariset makrofagit, neutrofiilit, lymfosyytit, epiteelisolut ja fibroblastit. Sytokiinit - verihiutaleiden kasvutekijät, granulosyytti-/makrofagikasvutekijä - osallistuvat korjausprosessiin. Solunulkoiseen matriisiin muodostuu sytokiinivarasto, joka säätelee fibroblastien proliferatiivista aktiivisuutta.

Siten keuhkoemfyseeman kehittymisessä merkittävä rooli on fibroblastien toiminnan häiriintymisellä ja vaurioituneen keuhkokudoksen riittävillä korjausprosesseilla.

Emfyseeman tärkeimmät patofysiologiset seuraukset ovat:

• pienten, ei-rustoisten keuhkoputkien romahtaminen uloshengityksen aikana ja obstruktiivisten keuhkojen ventilaatiohäiriöiden kehittyminen;
• keuhkojen toimintapinnan asteittainen väheneminen, mikä johtaa alveolaaristen ja kapillaarikalvojen vähenemiseen, hapen diffuusion jyrkkään vähenemiseen ja hengitysvajauksen kehittymiseen;
• keuhkojen kapillaariverkoston väheneminen, mikä johtaa keuhkoverenpainetaudin kehittymiseen.

Patomorfologia

Keuhkojen emfyseemalle on ominaista alveolien, hengitysteiden laajeneminen, keuhkokudoksen ilmavuuden yleinen lisääntyminen, alveolaaristen seinämien elastisten kuitujen rappeutuminen ja kapillaarien tuhoutuminen.

Keuhkolaajentuman anatominen luokittelu perustuu acinuksen osallistumisasteeseen patologisessa prosessissa. Seuraavat anatomiset variantit erotetaan toisistaan:

• proksimaalinen asinarinen emfyseema;
• panacinarinen emfyseema;
• distaalinen emfyseema;
• epäsäännöllinen emfyseema.

Proksimaaliselle asinusmuodolle on ominaista se, että hengitysteiden keuhkoputket, jotka ovat asinuksen proksimaalinen osa, ovat epänormaalisti laajentuneet ja vaurioituneet. Proksimaalista asinuskeuhkolaajentumaa on kaksi: sentrilobulaarinen ja kaivostyöläisten pneumokonioosissa esiintyvä emfyseema. Proksimaalisen asinuskeuhkolaajentuman sentrilobulaarisessa muodossa hengitysteiden keuhkoputket muuttuvat asinuksen proksimaalisesti. Tämä luo vaikutelman, että ne sijaitsevat keskeisesti keuhkolohkossa. Distaalinen keuhkokudos ei muutu.

Kaivostyöläisten pneumokonioosille on ominaista interstitiaalisen keuhkofibroosin ja emfyseeman fokaalisten alueiden yhdistelmä.

Panacinar (diffuusi, yleistynyt, alveolaarinen) emfyseema on ominaista koko acinuksen osallistumiselle prosessiin.

Distaaliselle asinariselle emfyseemalle on ominaista pääasiassa alveolaaristen tiehyiden osallistuminen patologiseen prosessiin.

Epäsäännölliselle keuhkolaajentuman muodolle on ominaista acinusten monipuolinen suureneminen ja niiden tuhoutuminen, ja siihen liittyy voimakas arpikudoksen muodostuminen. Tämä aiheuttaa keuhkolaajentuman epäsäännöllisyyden.

Erityinen keuhkolaajentuman muoto on rakkulainen keuhkolaajentuma. Rakkula on keuhkolaajentuman aiheuttama alue, jonka läpimitta on yli 1 cm.

Primaariseen emfyseemaan kuuluu jossain määrin myös keuhkojen involuutio (seniili) emfyseema. Sille on ominaista alveolien ja hengitysteiden laajeneminen ilman keuhkojen verisuoniston supistumista. Näitä muutoksia pidetään involuution ja ikääntymisen ilmentymänä.

Involuutionaalisessa keuhkoemfyseemassa ei ole merkittäviä häiriöitä keuhkoputkien läpinäkyvyydessä, hypoksemiaa ja hyperkapniaa ei kehity.

Toissijainen keuhkolaajentuma

Sekundaarinen keuhkoemfyseema voi olla fokaalinen tai diffuusi. Seuraavat fokaalisen emfyseeman muodot erotetaan: periskarinen (perifokaalinen), infantiili (lobarinen), paraseptaalinen (välivaiheen) ja yksipuolinen keuhko- tai lohkoemfyseema.

Keuhkojen perikardiaalinen emfyseema - esiintyy aiemman keuhkokuumeen, tuberkuloosin tai sarkoidoosin pesäkkeiden ympärillä. Alueellisella keuhkoputkentulehduksella on päärooli keuhkojen fokaalisen emfyseeman kehittymisessä. Keuhkojen perikardiaalinen emfyseema sijaitsee yleensä keuhkojen kärjen alueella.

Infantiili lohkoemfyseema on pienillä lapsilla esiintyvä keuhkojen yhden lohkon emfyseemainen muutos, joka johtuu yleensä muiden lohkojen atelektaasista. Useimmiten muutos vaikuttaa vasemman keuhkon ylälohkoon ja oikean keuhkon keskilohkoon. Infantiili lohkoemfyseema ilmenee vaikeana hengenahdistuksena.

McLeodin oireyhtymä (yksipuolinen emfyseema) - kehittyy yleensä lapsuudessa kärsityn yksipuolisen bronkioliitin tai keuhkoputkentulehduksen jälkeen.

Paraseptaalinen emfyseema on keuhkojen emfymaattisesti muuttuneen kudospesäke tiivistyneen sidekudosväliseinän tai pleuran vieressä. Se kehittyy yleensä fokaalisen keuhkoputkentulehduksen tai bronkioliitin seurauksena. Kliinisesti se ilmenee rakkuloiden muodostumisena ja spontaanina ilmarintana.

Paljon tärkeämpää on sekundaarinen diffuusi keuhkolaajentuma. Sen kehittymisen pääasiallinen syy on krooninen keuhkoputkentulehdus.

Tiedetään, että pienten keuhkoputkien ahtauma ja keuhkoputkien vastuksen lisääntyminen tapahtuvat sekä sisään- että uloshengityksen aikana. Lisäksi uloshengityksen aikana positiivinen rintakehän sisäinen paine luo lisäpuristusta jo ennestään huonosti läpäiseville keuhkoputkille ja aiheuttaa sisäänhengitetyn ilman viiveen keuhkorakkuloihin ja paineen nousun niissä, mikä luonnollisesti johtaa keuhkolaajentuman asteittaiseen kehittymiseen. Tulehduksellisen prosessin leviäminen pienistä keuhkoputkista hengitysteiden keuhkoputkiin ja keuhkorakkuloihin on myös merkittävää.

Pienten keuhkoputkien paikallinen tukkeutuminen johtaa keuhkokudoksen pienten alueiden ylivenymiseen ja ohutseinäisten onteloiden - pullien - muodostumiseen, jotka sijaitsevat subpleuraalisesti. Useiden pullien yhteydessä keuhkokudos puristuu kasaan, mikä pahentaa entisestään sekundaarisia obstruktiivisia kaasunvaihtohäiriöitä. Pullan repeämä johtaa spontaaniin ilmarintaan.

Sekundaarisessa diffuusissa emfyseemassa keuhkojen kapillaariverkosto supistuu ja kehittyy prekapillaarinen pulmonaalihypertensio, joka puolestaan edistää toimivien pienten valtimoiden fibroosia.