Rivastigmiini

Rivastigmiini lievittää Alzheimerin tai Parkinsonin taudin aiheuttaman dementian heikentyneen kolinergisen siirtymän aiheuttamia kognitiivisten toimintojen puutteita.

Viitteitä rivastigmiinia

Alzheimerin taudin aiheuttaman lievän tai keskivaikean dementian oireenmukainen hoito.

Lievän tai keskivaikean dementian oireenmukainen hoito potilailla, joilla on idiopaattinen Parkinsonin tauti.

Farmakodynamiikka

Rivastigmiini on karbamaattityyppinen asetyyli- ja butyryylikoliiniesteraasin estäjä; sen uskotaan edistävän kolinergistä siirtymistä hidastamalla asetyylikoliinin hajoamista, joka vapautuu kolinergisista hermosoluista, joilla on häiriötön toiminta.

Rivastigmiini on vuorovaikutuksessa kohdeentsyymien kanssa muodostaen kovalenttisen kompleksin, joka inaktivoi entsyymit tilapäisesti. Terveillä nuorilla miehillä 3 mg:n oraalinen annos vähentää asetyylikoliiniesteraasin (AChE) aktiivisuutta aivo-selkäydinnesteessä (CSF) noin 40 % ensimmäisten 1,5 tunnin aikana. Entsyymiaktiivisuus palaa perusarvoihin noin 9 tunnin kuluttua siitä, kun suurin estovaikutus on saavutettu. Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla rivastigmiinin AChE-aktiivisuuden suppressio aivo-selkäydinnesteessä oli annoksesta riippuvaista korkeimpaan tutkittuun annokseen, 6 mg kahdesti vuorokaudessa, asti. Butyryylikoliiniesteraasiaktiivisuuden suppressio CSF:ssä 14:llä rivastigmiinilla hoidetulla Alzheimer-potilaalla oli samanlainen kuin AChE-aktiivisuuden suppressio.

Farmakokinetiikkaa

Imeytyminen: Rivastigmiini imeytyy nopeasti ja täydellisesti. Suurin pitoisuus ( Cmax) plasmassa saavutetaan noin 1 tunnissa. Lääkkeen ja kohdeentsyymin vuorovaikutuksen seurauksena voidaan odottaa noin 1,5 kertaa korkeampaa hyötyosuutta kuin annoksen kasvaessa. Absoluuttinen hyötyosuus annoksen antamisen jälkeen

3 mg - noin 36 % ± 13 %. Rivastigmiinin ruoka-annos hidastaa imeytymistä ( tmax) 90 minuuttia, pienenee Cmax ja lisää AUC-arvoa noin 30 %.

Jakautuminen: Rivastigmiinin sitoutuminen proteiineihin on noin 40 %. Se läpäisee helposti veri-aivoesteen; näennäinen jakautumistilavuus on 1,8 - 2,7 l/kg.

Metabolia – Rivastigmiini muuttuu nopeasti ja laajasti (puoliintumisaika plasmassa noin 1 tunti), pääasiassa hydrolyysin kautta, koliiniesteraasin välittämäksi dekarbamyloiduksi tuotteeksi. In vitro,tämä metaboliitti estää hieman asetyylikoliiniesteraasia (

Perustuen in vitro tutkimuksissa ei odoteta farmakokineettistä yhteisvaikutusta seuraavien sytokromi-isoentsyymien kautta metaboloituvien lääkkeiden kanssa: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 tai CYP2B6. Perustuu tietoihin alkaen in vitroKokeissa ja eläinkokeissa tärkeimmät sytokromi P450 -isoentsyymit osallistuvat vain vähän rivastigmiinin metaboliaan. Rivastigmiinin kokonaispuhdistuma plasmasta laskimoon annetun 0,2 mg:n annoksen jälkeen oli noin 130 l/tunti ja laski 70 l:aan/tunti laskimoon annetun 2,7 mg:n annoksen jälkeen.

Eliminaatio: Rivastigmiinia ei löydy muuttumattomana virtsasta. pääasiallinen erittymisreitti on erittyminen munuaisten kautta metaboliittien muodossa. Annoksen jälkeen l4C-rivastigmiiniMunuaisten kautta erittyminen oli nopeaa ja lähes täydellistä (> 90 %) 24 tunnin kuluessa.

Alle 1 % annetusta annoksesta erittyy ulosteisiin. Rivastigmiinin tai sen dekarbamyloidun metaboliitin kumuloitumista ei ole havaittu Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla.

Farmakokineettinen analyysi osoitti, että nikotiinin antaminen lisäsi rivastigmiinin oraalista puhdistumaa 23 % Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla sen jälkeen, kun rivastigmiinia annettiin kapseleina annoksina 12 mg/vrk.

Vanhemmat aikuiset – Vaikka rivastigmiinin hyötyosuus vanhuksilla on suurempi kuin nuorilla terveillä vapaaehtoisilla, 50–92-vuotiailla Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla tehdyt tutkimukset eivät ole osoittaneet muutosta biologisessa hyötyosuudessa iän myötä.

Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta. Potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen maksan toimintahäiriö Cmax rivastigmiinin arvo oli noin 60 % korkeampi ja AUC yli kaksi kertaa suurempi kuin terveillä henkilöillä.

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta: potilailla, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta Cmax ja rivastigmiinin AUC olivat yli kaksi kertaa niin korkeat kuin terveillä koehenkilöillä. Ei kuitenkaan muutoksia Cmax ja rivastigmiinin AUC-arvot havaittiin potilailla, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta.

Käyttö rivastigmiinia raskauden aikana

Eläimillä rivastigmiini ja/tai sen metaboliitit tunkeutuvat istukan läpi. Rivastigmiinin käytöstä raskauden aikana ei ole kliinistä tietoa. Peri- ja postnataalisissa eläintutkimuksissa havaittiin raskauden pidentymistä. Rivastigmiinia ei tule käyttää raskaana oleville naisille, ellei se ole ehdottoman välttämätöntä.

Imetys: Rivastigmiinin on havaittu erittyvän eläimillä maitoon. Ei tiedetä, erittyykö rivastigmiini äidinmaitoon. Siksi rivastigmiinia saavat naiset eivät saa imettää.

Hedelmällisyys: Eläintutkimukset eivät ole osoittaneet haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen ja alkioiden ja sikiöiden kehitykseen. Rivastigmiinin vaikutusta ihmisen hedelmällisyyteen ei tunneta.

Vasta

Tämä lääke on vasta-aiheinen potilailla, joiden tiedetään olevan yliherkkiä rivastigmiinille, muille karbamaattijohdannaisille tai jollekin valmisteen apuaineelle.

Anamneesissa oleva kontaktiallerginen ihottuma, joka esiintyi rivastigmiinia sisältävän lääkkeen käytön taustalla laastarin muodossa.

Sivuvaikutukset rivastigmiinia

Yleisimpiä haittavaikutuksia ovat ruoansulatuskanavan häiriöt, mukaan lukien pahoinvointi (38 %) ja oksentelu (23 %), erityisesti annosta titrattaessa. Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että naiset ovat alttiimpia ruoansulatuskanavan haittavaikutuksille ja painonpudotukselle kuin miehet.

Haittavaikutusten ilmaantuvuus on luokiteltu seuraavasti: erittäin usein (≥1/10); usein (≥1/100,

Alzheimerin taudista johtuvaa dementiaa sairastavilla potilailla on havaittu haittavaikutuksia rivastigmiinihoidon aikana:

Infektiot ja infektiot.

Erittäin harvinainen: virtsatietulehdukset.

Mielenterveyshäiriöt.

Usein: levottomuutta, sekavuutta, painajaisia, ahdistusta.

Harvinainen: unettomuus, masennus.

Erittäin harvinainen: hallusinaatioita.

Taajuus tuntematon: aggressio, levottomuus.

Hermoston puoli.

Hyvin usein:huimaus.

Usein: päänsärky, uneliaisuus, vapina.

Harvinainen: pyörtyminen.

Harvoin: kohtauksia.

Erittäin harvinainen:ekstrapyramidaaliset oireet (mukaan lukien Parkinsonin taudin paheneminen).

Sydän- ja verisuonijärjestelmä.

Harvoin: angina pectoris.

Erittäin harvinainen:rytmihäiriöt (mukaan lukien bradykardia, eteis-kammiosolmukekatkos, eteisvärinä ja takykardia), hypertensio.

Taajuus tuntematon: sinussolmukkeen heikkouden oireyhtymä.

Ruoansulatuskanava.

Hyvin usein:pahoinvointi, oksentelu, ripuli.

Usein: vatsakipu ja dyspepsia.

Harvoin: maha- ja pohjukaissuolihaava.

Erittäin harvinainen:verenvuoto maha-suolikanavasta, haimatulehdus.

Taajuus tuntematon:joissakin tapauksissa vaikea oksentelu on liittynyt ruokatorven repeämiseen.

Aineenvaihdunta- ja ravitsemushäiriöt.

Erittäin yleinen: anoreksia.

Usein: vähentynyt ruokahalu.

Taajuus tuntematon: nestehukka.

Maksan ja sappien järjestelmä.

Harvinainen: maksaparametrien nousu.

Taajuus tuntematon: hepatiitti.

Iho ja ihonalainen kudos.

Usein: lisääntynyt hikoilu.

Harvoin: ihottumat.

Taajuus tuntematon: kutina, allerginen ihottuma (levitetty).

Yleiset häiriöt.

Usein: lisääntynyt väsymys, voimattomuus, huonovointisuus.

Harvinainen: vahingossa putoaminen.

Tutkimustulokset.

Usein:ruumiinpainon lasku.

Parkinsonin taudista johtuvaa dementiaa sairastavilla potilailla on havaittu haittavaikutuksia rivastigmiinihoidon aikana:

Mielenterveyshäiriöt.

Usein: unettomuus, ahdistuneisuus, levottomuus, hallusinaatiot, masennus.

Taajuus tuntematon: aggressiota.

Hermoston puoli.

Erittäin yleinen:vapina.

Usein: huimaus, uneliaisuus, päänsärky, Parkinsonin taudin paheneminen, bradykinesia, dyskinesia, hypokinesia, hammaspyöräilmiö.

Harvinainen: dystonia.

Sydän- ja verisuonijärjestelmä.

Usein:bradykardia, verenpainetauti.

Harvinainen: eteisvärinä, eteiskammion solmutukos, valtimon hypotensio.

Taajuus tuntematon: sinussolmukkeen heikkouden oireyhtymä.

Ruoansulatuskanava.

Hyvin usein:pahoinvointi oksentelu.

Usein: ripuli, vähentynyt ruokahalu, vatsakipu ja dyspepsia, lisääntynyt syljen eritys.

Maksan ja sappien järjestelmä.

Taajuus tuntematon: hepatiitti.

Iho ja ihonalainen kudos.

Usein: lisääntynyt hikoilu.

Taajuus tuntematon: allerginen dermatiitti (levitetty).

Tuki- ja liikuntaelimistö ja sidekudos:

Usein: lihasten jäykkyys.

Aineenvaihdunta- ja ravitsemushäiriöt.

Usein: anoreksia, nestehukka.

Yleiset häiriöt.

Hyvin usein:vahingossa tapahtuva pudotus.

Usein: lisääntynyt väsymys, voimattomuus, kävelyhäiriöt, parkinsonismi.

Yliannos

Oireet: Useimmissa yliannostustapauksissa ei ilmennyt kliinisiä merkkejä tai oireita, ja melkein kaikki potilaat jatkoivat rivastigmiinihoitoa 24 tunnin kuluessa.

Keskivaikeissa myrkytyksissä kolinerginen toksisuus, johon liittyy muskariinioireita, kuten mioosi, punoitus, ruoansulatushäiriöt, mukaan lukien vatsakipu, pahoinvointi, oksentelu ja ripuli, bradykardia, bronkospasmi ja lisääntynyt keuhkoputkien eritys, liikahikoilu, tahaton virtsaaminen ja/tai ulostaminen, hypertensio, kyynelten eritys ja syljeneritys on raportoitu.

Vakavammissa tapauksissa voi kehittyä nikotiinivaikutuksia, kuten lihasheikkoutta, fascikulaatioita, kohtauksia ja hengityspysähdyksiä, jotka voivat johtaa kuolemaan.

Lisäksi markkinoille tulon jälkeisenä aikana on havaittu huimausta, vapinaa, päänsärkyä, uneliaisuutta, sekavuutta, verenpainetautia, hallusinaatioita ja huonovointisuutta.

Hoito: Koska rivastigmiinin puoliintumisaika veriplasmasta on noin 1 tunti ja asetyylikoliiniesteraasin eston kesto on noin 9 tuntia, oireettoman yliannostuksen yhteydessä ei suositella seuraavan rivastigmiiniannoksen ottamista 24 tunnin sisällä. Yliannostuksen yhteydessä, johon liittyy vakavaa pahoinvointia ja oksentelua, on harkittava antiemeettien käyttöä. Muissa haittatapahtumissa tulee käyttää oireenmukaista hoitoa.

Atropiinia voidaan antaa vakavan yliannostuksen yhteydessä. Suositeltu atropiinisulfaatin aloitusannos on 0,03 mg/kg, jota lisätään myöhemmin kliinisistä oireista riippuen. Skopolamiinin käyttöä vastalääkkeenä ei suositella.

Yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa

Koliiniesteraasin estäjänä rivastigmiini voi lisätä lihasrelaksanttien, kuten sukkinyylikoliinin, vaikutuksia anestesian aikana. Anestesia-aineiden valinnassa on noudatettava varovaisuutta. Tarvittaessa annoksen muuttamista tai hoidon väliaikaista keskeyttämistä voidaan harkita.

Farmakodynaamisten vaikutustensa vuoksi rivastigmiinia ei tule käyttää muiden kolinomimeettien kanssa. se voi myös olla vuorovaikutuksessa antikolinergisten lääkkeiden, kuten oksibutyniinin, tolterodiinin, kanssa.

Bradykardiaan (joka voi johtaa pyörtymiseen) johtavia additiivisia vaikutuksia on raportoitu käytettäessä eri beetasalpaajia (mukaan lukien atenololi) ja rivastigmiinia. Suurin riski liittyy kardiovaskulaarisiin beetasalpaajiin, mutta on raportoitu myös potilaita, jotka ovat käyttäneet muita beetasalpaajia. Siksi on noudatettava varovaisuutta, kun rivastigmiinia yhdistetään beetasalpaajien kanssa sekä muiden bradykardiaa aiheuttavien lääkkeiden kanssa (esim. luokan III rytmihäiriölääkkeet, kalsiumkanavaantagonistit, digitalisglykosidit, pilokarpiini).

Koska bradykardia on riskitekijä paroksismaalisen kammiotakykardian (torsades de pointes) kehittymiselle, yhdistä rivastigmiinia lääkkeisiin, jotka voivat johtaa paroksymaaliseen kammiotakykardiaan (torsades de pointes), kuten psykoosilääkkeisiin, eli joihinkin fenotiatsiineihin (klooripromatsiini, levomepromatsiini), bentsamidi (sulpiridi, sultopridi, amisulpridi, tiapridi, veralipridi), pimotsidi, haloperidoli, droperidoli, sisapridi, sitalopraami, difenamyyli, erytromysiini IV, halofantriini, misolastiini, metadoni, pentamidiini ja moksifloksasiini) ja kliinistä seurantaa (ECG) tulee käyttää suoritetaan tarvittaessa.

Terveillä vapaaehtoisilla tehdyissä tutkimuksissa ei havaittu farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia rivastigmiinin ja digoksiinin, varfariinin, diatsepaamin tai fluxetiinin välillä. Rivastigmiini ei vaikuta protrombiiniajan pidentymiseen varfariinin vaikutuksesta. Digoksiinin ja rivastigmiinin yhteiskäytössä ei havaittu ei-toivottuja vaikutuksia sydämen johtumiseen.

Metaboliset yhteisvaikutukset näyttävät epätodennäköisiltä, ​​vaikka rivastigmiini voi estää muiden lääkkeiden butyryylikoliiniesteraasivälitteisen metabolian.

Varastointiolosuhteet

Säilytä alle 25 °C:n lämpötilassa lasten ulottumattomissa.

Erityisohjeet

Haittavaikutusten esiintymistiheys ja vakavuus lisääntyvät yleensä annosta suurennettaessa. Jos hoito keskeytetään useammaksi päiväksi, sitä tulee jatkaa annoksella 1,5 mg kahdesti vuorokaudessa haittavaikutusten (esim. oksentelun) todennäköisyyden vähentämiseksi.

Lääkkeen rekisteröinnin jälkeisen käytön aikana saatiin tietoja allergisen ihotulehduksen kehittymisestä (levitettynä) joillakin potilailla rivastigmiinia käytettäessä riippumatta antoreitistä (oraalinen, transdermaalinen). Näissä tapauksissa lääkkeen käyttö tulee lopettaa.

Potilaille ja heidän hoitajilleen tulee tiedottaa mahdollisista reaktioista asianmukaisella tavalla.

Annoksen titraus: Haittavaikutuksia (esim. hypertensio ja hallusinaatiot Alzheimerin taudista johtuvaa dementiaa sairastavilla potilailla ja ekstrapyramidaalisten oireiden, erityisesti vapina, paheneminen potilailla, joilla on Parkinsonin taudista johtuva dementia) on havaittu pian annoksen suurentamisen jälkeen. Ne voivat pienentyä annoksen pienentämisen jälkeen. Muissa tapauksissa lääkkeen käyttö lopetettiin.

Ruoansulatuskanavan häiriöitä, kuten pahoinvointia ja oksentelua, on havaittu erityisesti hoidon alussa ja annosta suurennettaessa. Haittavaikutukset ovat yleisempiä naisilla.

Potilaille, joille kehittyy kuivumisen merkkejä pitkittyneen ripulin tai oksentelun seurauksena, suonensisäistä nesteenantoa ja annoksen pienentämistä tai rivastigmiinihoidon lopettamista suositellaan mahdollisen vakavien komplikaatioiden riskin vuoksi.

Alzheimerin taudissa kehon paino saattaa laskea koliiniesteraasin estäjien, mukaan lukien rivastigmiinin, käyttöön. Potilaan painoa tulee seurata hoidon aikana.

Jos rivastigmiinihoitoon liittyy voimakasta oksentelua, suositellaan sopivaa annoksen muuttamista. Joihinkin vaikeaan oksentelutapauksiin on liittynyt ruokatorven repeämä. Tällaisia ​​ilmiöitä on havaittu erityisesti annoksen nostamisen tai suurten rivastigmiiniannosten käytön jälkeen.

Rivastigmiini voi johtaa bradykardiaan, joka on riskitekijä paroksismaalisen ventrikulaarisen torsades de pointesin kehittymiselle, pääasiassa potilailla, joilla on riskitekijöitä. Lääkettä tulee käyttää varoen potilailla, joilla on lisääntynyt paroksismaalisen ventrikulaarisen torsades de pointesin (torsades de pointes) kehittymisen riski, esim. potilaat, joilla on kompensoimaton sydämen vajaatoiminta, potilaat, jotka ovat äskettäin kokeneet sydäninfarktin, potilaat, joilla on bradyarytmia, taipumus hypokalemiaan tai hypomagnesemiaan tai joilla on samanaikainen käyttö QT-aikaa indusoivien lääkkeiden kanssa ja/tai paroksysmaalinen kammiotakykardia (torsades de pointes).

Kuten muiden kolinomimeettien kohdalla, varovaisuutta on noudatettava määrättäessä rivastigmiinia potilaille, joilla on sinussolmukkeen heikkousoireyhtymä tai johtumishäiriöitä (sinussolmukekatkos, eteis-kammiolmukekatkos).

Kuten muutkin kolinergiset aineet, rivastigmiini voi lisätä mahanesteen eritystä. Varovaisuutta tulee noudattaa määrättäessä lääkettä potilaille, joilla on aktiivinen maha- tai pohjukaissuolihaava tai taipumus näihin tiloihin.

Koliiniesteraasin estäjiä tulee antaa varoen potilaille, joilla on aiemmin ollut astma tai obstruktiivinen keuhkosairaus.

Kolinomimeetit voivat aiheuttaa tai pahentaa virtsateiden tukkeutumista ja kouristuskohtauksia. Varovaisuutta tulee noudattaa hoidettaessa potilaita, jotka ovat alttiita näille patologioille.

Mahdollisuutta käyttää rivastigmiinia potilailla, joilla on Alzheimerin tai Parkinsonin taudista johtuva vaikea dementia, muun tyyppinen dementia tai muuntyyppinen muistin heikkeneminen (esim. ikään liittyvä kognitiivisten toimintojen heikkeneminen), ei ole tutkittu.

Kuten muut kolinomimeetit, rivastigmiini voi pahentaa tai aiheuttaa ekstrapyramidaalisia oireita. Parkinsonin taudista johtuvaa dementiaa sairastavilla potilailla on esiintynyt pahenemistapauksia (mukaan lukien bradykinesia, dyskinesia, kävelyhäiriöt) ja vapina on lisääntynyt. Joissakin tapauksissa rivastigmiinihoito jouduttiin lopettamaan näiden ilmiöiden vuoksi (eli vapinasta johtuvan lääkkeen lopettamisen määrä oli 1,7 % rivastigmiiniryhmässä ja 0 % lumelääkeryhmässä). Näiden tapahtumien kliinistä seurantaa suositellaan.

Potilaat, joilla on maksan ja munuaisten vajaatoiminta

Haittavaikutuksia voi esiintyä useammin potilailla, joilla on kliinisesti merkittävä maksan ja munuaisten vajaatoiminta. On suositeltavaa titrata rivastigmiinin annosta huolellisesti tämän potilasryhmän yksilöllisen siedettävyyden mukaan. Rivastigmiinin käyttöä potilailla, joilla on vaikea maksan toimintahäiriö, ei ole tutkittu.

Potilaat, joiden paino on alle 50 kg

Potilaat, joiden paino on alle 50 kg, ovat alttiimpia haittavaikutusten kehittymiselle, joten on suuri todennäköisyys, että lääkehoito lopetetaan tällaisilla potilailla.

Kyky vaikuttaa reaktionopeuteen ajettaessa moottoriajoneuvoa tai muita mekanismeja.

Alzheimerin tauti voi johtaa ajokyvyn ja koneiden käyttökyvyn asteittaiseen heikkenemiseen. Lisäksi rivastigmiini voi aiheuttaa huimausta ja uneliaisuutta, erityisesti hoidon alussa ja annosta suurennettaessa. Tämän seurauksena rivastigmiinilla on vähäinen tai kohtalainen vaikutus kykyyn ajaa ajoneuvoja ja käyttää mekanismeja. Siksi hoitavan lääkärin tulee säännöllisesti arvioida rivastigmiinia saavien dementiapotilaiden kykyä ajaa moottoriajoneuvoja tai käyttää monimutkaisia ​​mekanismeja.

Säilyvyys

5 vuotta.