Parkinsonin tauti - syyt ja patogeneesi

Parkinsonin tauti on etenevä neurologinen sairaus, jolle on tyypillistä pääasiassa motoriset oireet, kuten jäykkyys, hypokinesia ja vapina.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Parkinsonin taudin syyt

Parkinsonismin kehittyminen on monitekijäinen ja voi liittyä tiettyjen myrkkyjen, kuten mangaanin, hiilimonoksidin ja MPTF:n, vaikutuksiin.

Ulkoiset syyt

Mangaani. Parkinsonismi voi ilmetä koe-eläimillä ja kaivostyöläisillä korkeiden mangaanipitoisuuksien vaikutuksen alaisena. Pitkäaikainen ja krooninen ammatillinen altistuminen mangaanille (> 1 mg/m3) on Parkinsonin taudin riskitekijä. Mangaaniparkinsonismin patomorfologinen perusta on hermosolujen menetys globus palliduksessa ja substantia nigrassa, luultavasti metallin suoran myrkyllisen vaikutuksen seurauksena. [ 4 ]

Hiilimonoksidi (CO). Parkinsonismi voi johtua altistumisesta korkeille hiilimonoksidipitoisuuksille. Yhdessä tutkimuksessa, johon osallistui 242 hiilimonoksidimyrkytyksestä (CO) kärsinyttä potilasta vuosina 1986–1996, parkinsonismi diagnosoitiin 23:lla (9,5 %). [ 5 ] Tämä toksisen parkinsonismin variantti ei yleensä reagoi levodopa-lääkkeisiin, mikä auttaa erottamaan sen Parkinsonin taudista. Oireyhtymä perustuu hermosolujen kuolemaan striatumissa ja globus palliduksessa. [ 6 ]

MPTP (neurotoksiini 1-metyyli-4-fenyyli-1,2,3,6-tetrahydropyridiini). Useat huumeidenkäyttäjät, jotka pistivät suonensisäisesti meperidiiniä ja MPTP:tä, kehittivät akuutin Parkinsonin taudin. Tämä toistettiin myöhemmin laboratorioeläimillä pistämällä pelkkää MPTP:tä. MPTP:n uskotaan muuttuvan MAO-tyypin B vaikutuksesta aktiiviseksi metaboliitiksi, MPP+:ksi, joka kertyy dopaminergisiin päätteisiin dopamiinin korkea-affiniteettisen kuljetusjärjestelmän kautta. Dopaminergisissä neuroneissa MPP+ varastoituu sitoutuneena neuromelaniiniin. Vapauttamalla sitä hitaasti se estää mitokondrioiden elektroninkuljetusketjun kompleksia I, mikä edistää hermosoluille myrkyllisten vapaiden radikaalien liiallista muodostumista. Vaikka MPP+ voi estää kompleksia I muissa soluissa, ne vapauttavat sitä nopeammin kuin dopaminergiset neuronit. [ 7 ]

Useiden oireettomien, MPTF-hoitoa saaneiden henkilöiden PET-kuvaukset osoittivat dopaminergisten päätteiden määrän vähenemistä. Useille näistä henkilöistä kehittyi myöhemmin Parkinsonin taudin oireita, mikä tukee edelleen ajatusta siitä, että ikään liittyvä hermosolujen menetys voi vaikuttaa tautiin.

Monissa tutkimuksissa on havaittu yhteys torjunta-aineille altistumiseen Parkinsonin taudin lisääntyneeseen riskiin. [ 8 ] Muita ehdotettuja riskejä ovat asuminen maaseudulla ja tietyt ammatit.

Tupakointi, kofeiini ja tulehduskipulääkkeiden (NSAID) käyttö näyttävät vähentävän Parkinsonin taudin riskiä, kun taas vähärasvainen ja vähämaitoinen ruokavalio, runsas kalorien saanti ja päävamma voivat lisätä riskiä.[ 9 ]

Parkinsonin taudin (PD) lisääntynyt riski miehillä naisiin verrattuna on hyvin tiedossa; miehillä on noin kaksi kertaa suurempi todennäköisyys sairastua tautiin kuin naisilla. Kokeelliset tiedot tukevat estrogeenien mahdollista hermoja suojaavaa roolia. [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Yli 62 miljoonan yhdysvaltalaisen terveystietojen analyysi on löytänyt yhteyden umpilisäkkeen poiston ja Parkinsonin taudin kehittymisen lisääntyneen riskin välillä. Tutkimuksessa havaittiin, että Parkinsonin taudin kehittymisen todennäköisyys kasvoi yli kolminkertaiseksi umpilisäkkeen poiston jälkeen, eikä ikä, sukupuoli tai rotu vaikuttanut siihen.

Geneettiset syyt

Parkinsonin taudista on useita muotoja, joista osa (<5 %) on monogeenisiä eli yksittäisten geenien mutaatioiden aiheuttamia. Tällä hetkellä kliinisesti klassiselle parkinsonismin muodolle on tunnistettu kuusi geeniä, mukaan lukien kolme autosomaalisesti dominanttia (SNCA, LRRK2, VPS35) ja kolme autosomaalisesti resessiivistä (Parkin, PINK1, DJ-1). Lisäksi on monia geenejä, jotka aiheuttavat epätyypillisiä parkinsonismin muotoja. [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Parkinsonin taudin patogeneesi

Parkinsonin taudin patomorfologinen perusta on dopamiinia tuottavien neuronien määrän väheneminen mustatumakkeessa ja vähäisemmässä määrin ventral tegmentumissa. Ennen näiden neuronien kuolemaa niihin muodostuu eosinofiilisiä sytoplasmisia sulkeumia, joita kutsutaan Lewyn kappaleiksi. Yli 80 %:n pigmentoituneiden dopaminergisten neuronien menetys mustatumakkeessa johtaa presynaptisten dopaminergisten päätteiden ja vastaavasti dopamiinin takaisinottoalueiden määrän merkittävään vähenemiseen sekä tyrosiinihydroksylaasin aktiivisuuden vähenemiseen ja dopamiinipitoisuuden vähenemiseen putamenissa. Vähemmässä määrin dopaminergistä hermotusta menettävät häntätumake, nucleus accumbens ja otsalohko, jotka saavat hermotuksen pääasiassa ventral tegmentumista. Dopamiinimetaboliittien, kuten homovanilliinihapon tai dihydroksifenyyliasetaatin, pitoisuudet laskevat vähemmän kuin itse dopamiinin, mikä osoittaa dopamiinin vaihtuvuuden lisääntymistä ja jäljellä olevien dopaminergisten päätteiden aktiivisuuden lisääntymistä. Kuolinjälkeiset tutkimukset ovat osoittaneet, että dopamiini D1- ja D2-reseptorien määrä on lisääntynyt hoitamattomilla Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla. Tällaisia muutoksia ei kuitenkaan havaita hoidetuilla potilailla, mikä ei johtuisi näiden reseptorien pitkäaikaisesta lääkestimulaatiosta tai postsynaptisten striataalisten hermosolujen sekundaarisista muutoksista. [ 16 ]

Dopamiinin vapautumisen vähenemisen vuoksi B2-reseptorien välittämä striatumistimulaatio heikkenee, mikä johtaa epäsuoran reitin hyperaktiivisuuteen. Samanaikaisesti D1-reseptorien välittämä striatumistimulaatio heikkenee, mikä johtaa suoran reitin aktiivisuuden vähenemiseen. Tämän mallin mukaan Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla on vaikeuksia suorittaa peräkkäisten liikkeiden toteuttamiseen liittyviä tehtäviä – suoran reitin heikentyneen toiminnan vuoksi – ja samanaikaisten liikkeiden liiallinen estyminen johtaa oligokinesiaan ja bradykinesiaan – epäsuoran reitin lisääntyneen aktiivisuuden vuoksi.

Parkinsonin taudissa noradrenergisten neuronien määrä locus coeruleuksessa vähenee, ja sitten noradrenergiset päätteet vähenevät aivojen etuosissa. Kokeellista parkinsonismia sairastavilla eläimillä havaittiin lisääntynyttä asetyylikoliinin vaihtuvuutta aivoissa, mutta näitä muutoksia ei vahvistettu parkinsonismipotilailla tehdyissä tutkimuksissa. Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla muskariinikolinergiset reseptoriantagonistit (antikolinergit) vähentävät oireiden, erityisesti vapinan, vakavuutta.

Hoitamattomilla kokeellista parkinsonismia sairastavilla laboratorioeläimillä havaittiin GABA-reseptorien määrää globus palliduksen ulkosegmentissä ja sen lisääntymistä globus palliduksen sisäsegmentissä ja mustatumakkeessa. Nämä tiedot ovat yhdenmukaisia Parkinsonin taudin epäsuoran reitin hyperaktiivisuuden ja suoran reitin hypoaktiivisuuden oletusten kanssa. GABA-reseptoriagonisteilla voi olla hyödyllinen vaikutus Parkinsonin tautiin lievittämällä stressin aiheuttamaa oireiden pahenemista. Parkinsonin tautia sairastavien potilaiden aivotutkimuksissa havaittiin serotoniinitasojen laskua, mutta raphe-tumakkeiden hermosolujen määrän vähenemisestä ei ole vakuuttavia todisteita. Parkinsonin tautia sairastavilla masennuksesta kärsivillä potilailla aivo-selkäydinnesteen serotonergisten merkkiaineiden pitoisuus on pienempi kuin potilailla, joilla ei ole masennusta. Siksi serotonergiseen järjestelmään vaikuttavia masennuslääkkeitä käytetään usein Parkinsonin taudin mielialahäiriöiden hoitoon. [ 17 ]

Striatumissa on havaittu suuria enkefaliini- ja dynorfiinipitoisuuksia. Ensin mainittu on keskittynyt pääasiassa epäsuoran reitin GABAergisiin projektioneuroneihin, jälkimmäinen suoran reitin GABAergisiin neuroneihin. Vaikka globus palliduksessa ja mustatumakkeessa on löydetty suuria pitoisuuksia opioidi- ja kannabinoidireseptoreita, opioidien ja kannabinoidien tehosta Parkinsonin taudissa ei ole tehty käytännössä lainkaan tutkimuksia.

Vaikka glutamaatti, substanssi P, neurotensiini, somatostatiini ja kolekystokiniini saattavat myös olla osallisina Parkinsonin taudin patogeneesissä, tällä hetkellä ei ole olemassa aineita, jotka selektiivisesti vaikuttaisivat näihin järjestelmiin. [ 18 ] Teoreettisesta näkökulmasta glutamaattiergisen signaloinnin estäminen kortikostriaattisissa tai subtalamopallidaalisissa reiteissä voi olla tehokasta Parkinsonin taudissa. Kliinisiä tutkimuksia tämän hypoteesin testaamiseksi on kuitenkin parhaillaan käynnissä. [ 19 ]

Selektiivinen alttius. Parkinsonin taudissa esiintyvä dopaminergisten hermosolujen menetys voi johtua useista tekijöistä. Ensinnäkin on ikään liittyvä dopaminergisten solujen määrän väheneminen. Sekä post mortem -patologiset tutkimukset että positroniemissiotomografiatiedot osoittavat, että ihmisillä esiintyy luonnollista dopaminergisten hermosolujen ja niiden päätteiden vähenemistä iän myötä. Tämä ilmiö yhdistettynä geneettisiin ja ympäristötekijöihin voi selittää Parkinsonin taudin ilmaantuvuuden lisääntymisen iän myötä. On mahdollista, että joillakin yksilöillä on syntyessään vähemmän dopaminergisiä hermosoluja. Näin ollen voidaan olettaa, että jopa normaalin ikääntymisen seurauksena hermosolujen määrä laskee oireiden kehittymisen kynnyksen alapuolelle. Toisilla taas geneettiset tekijät kiihdyttävät ikään liittyvää hermosolujen häviämistä. On havaittu, että potilailla, jotka nuoruudessaan altistuivat tietyille toksiinille tai tartuntataudeille, jotka vähentävät dopaminergisten hermosolujen määrää, oireet voivat pahentua iän myötä, luultavasti ikään liittyvän hermosolujen kuoleman prosessin "päällekkäisyyden" seurauksena. [ 20 ]

Vain pienellä osalla Parkinsonin tautia sairastavista potilaista on perinnöllinen luonne, ja geneettinen vika voi periä autosomaalisesti dominanttisti tai siirtyä äidiltä mitokondrioiden genomin mukana. Useissa perheissä, joissa parkinsonismi periytyy autosomaalisesti dominantisti, on tunnistettu mutaatio alfa-synukleiinigeenissä. Myöhemmin havaittiin, että alfa-synukleiini on Lewyn kappaleiden pääkomponentti. Tässä suhteessa oletetaan, että alfa-synukleiinin kertyminen ja patologinen aggregaatio voivat olla keskeinen tekijä solukuolemaan ohjelmoidun soluitsemurhan (apoptoosin) mekanismien stimuloinnin kautta. Tässä tapauksessa alfa-synukleiinin kertyminen voi liittyä geneettisesti määräytyneisiin muutoksiin sen rakenteessa, translaation jälkeisiin patologisiin muutoksiin sen konformaatiossa tai niiden järjestelmien toimintahäiriöihin, jotka estävät proteiinien kertymisen soluun ja varmistavat niiden metabolisen hajoamisen. Merkittävällä osalla Parkinsonin tautia sairastavista potilaista on mitokondrioiden toimintahäiriö, joka voi edistää vapaiden radikaalien muodostumisen lisääntymistä, jotka ovat tehottoman energia-aineenvaihdunnan sivutuote. Mustatumake sisältää normaalisti runsaasti antioksidantteja (vapaiden radikaalien sieppareita), kuten glutationia ja katalaasia, mutta niiden pitoisuudet aivoissa ovat merkittävästi alentuneet Parkinsonin taudissa. On mahdollista, että vapaiden radikaalien muodostumisen ja neutraloinnin epätasapainolla on tärkeä rooli tämän taudin patogeneesissä. [ 21 ]

Eksogeeniset tekijät. Ensimmäisen maailmansodan jälkeen puhjennut influenssapandemia toi mukanaan harvinaisia Economo-enkefaliittitapauksia. Näille potilaille kehittyi akuutti Parkinsonin oireyhtymä, johon usein liittyi muita oireita, kuten okulogyyrisiä kriisejä. Muilla potilailla samanlaisia oireita kehittyi kuukausia tai vuosia taudin akuutin vaiheen jälkeen. Postenkefaliittista parkinsonismia sairastavien potilaiden aivojen patologisessa tutkimuksessa paljastui mustatumakkeen neurofibrillaarisia solmuja Parkinsonin taudille tyypillisten Lewyn kappaleiden sijaan. Taudin aiheuttajan uskotaan olevan virus, joka saattoi tunkeutua mustatumakkeen hermosoluihin ja johtaa niiden tuhoutumiseen, aiheuttaen parkinsonismioireyhtymän välittömästi tai viivästyneesti. Tämä virus oli merkittävän määrän parkinsonismitapausten syynä 1930-luvulta alkaen. Myöhemmin kuvattiin myös muiden etiologioiden enkefaliitin aiheuttamia parkinsonismitapauksia. [ 22 ]