Parkinsonin tauti: syyt ja patogeneesi

Parkinsonin taudin syyt

Parkinsonismin kehittyminen voi liittyä myös tiettyihin myrkkyihin, kuten mangaaniin, hiilimonoksidiin ja MTPF: hen.

Mangaani . Parkinsonian oireyhtymä koe-eläimissä ja kaivostyöläisissä voi esiintyä mangaanin suuren pitoisuuden vaikutuksesta. Mangaani parkinsonismin patomorfologinen perusta on kalpean pallon ja mustan aineen hermosolujen häviäminen, todennäköisesti metallin suoran toksisen vaikutuksen seurauksena.

Hiilimonoksidi (hiilimonoksidi). Parkinsonismi voi johtua altistumisesta korkealle hiilimonoksidipitoisuudelle. Tämä myrkyllisen parkinsonismin muunnos ei yleensä reagoi levodopa-valmisteisiin, mikä mahdollistaa sen erottamisen Parkinsonin taudista. Sydämessä oireyhtymä on kuolema striatum neuronien ja vaalea pallo.

MPTF. Useat huumeriippuvaiset, jotka injektoivat suonensisäisesti suonensisäisesti meperidiiniä MPTF: n seoksella, kehittivät Parkinsonianin oireyhtymää. Myöhemmin se toistettiin laboratorioeläimillä ottamalla käyttöön yksi MPTP. Uskotaan, että MPTP transformoidaan MAO-tyypin B avulla aktiiviseksi metaboliitiksi, MPF +, joka kertyy dopaminergisiin päätyihin dopamiinin suuren affiniteetin kuljetusjärjestelmän avulla. Dopaminergisissä neuroneissa, MPF + tallennetaan yhdistettynä neuromelaniiniin. Hitaasti vapauttamalla se estää elektronikuljetusketjun I-mitokondrioiden kompleksin, mikä edistää vapaiden radikaalien liiallista muodostumista, neuroneille myrkyllistä. Vaikka MPF + kykenee estämään kompleksi I: n muissa soluissa, ne vapautuvat nopeammin kuin dopaminergiset neuronit.

PET useissa oireettomissa yksilöissä, jotka injektoivat MPTF: tä, paljastivat dopaminergisten päätyjen määrän vähenemisen. Useat näistä yksilöistä kehittivät Parkinsonin oireita. Tämä vahvistaa jälleen oletuksen, että neuronin ikään liittyvä menetys voi edistää taudin kehittymistä.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Parkinsonin taudin patogeneesi

Patologiset perusteella Parkinsonin tauti on määrä vähenee dopamiinia tuottavien hermosolujen mustatumakkeessa ja, vähemmässä määrin, ventraalisessa tegmental. Ennen näitä neuronit kuolevat, ne on muodostettu eosinofiilinen sytoplasman sulkeumia kutsutaan Lewy elimissä. Menetys yli 80% pigmentoidun dopaminergisten neuronien substantia nigra johtaa merkittävään lukumäärän vähentäminen presynaptisten dopaminergisten päätteiden ja näin ollen alueet dopamiinin ja vähentää tyrosiinihydroksylaasiaktiivisuuden, ja dopamiinin väheneminen kuori. Vähemmässä määrin riistää dopaminergisten hermotuksen häntätumakkeessa, nucleus accumbens -alueen, otsalohkon, joka on saatu pääasiassa hermotuksen ventraalisen tegmentaalinen. Dopamiinin metaboliittien, kuten gomovanilnaya digidroksifenilatsetat hapon tai vähentää vähemmässä määrin kuin dopamiinin, joka osoittaa piirin vahvistusta: n aktiivisuuden kasvua dopamiinin ja dopaminergisten jäljellä päätteitä. Ruumiinavaus tutkimukset ovat osoittaneet, että määrä dopamiini D1- ja D2-reseptorien hoitamattomat potilaat, joilla on Parkinsonin tauti kasvoi. Kuitenkin potilaat käsitelty, tällaiset muutokset ei havaittu millä tahansa lääkeaineen pitkitetyn-stimulaation näiden reseptorien, johtuen joko sekundaarisen muutoksista postsynaptisten striataalisten hermosolujen.

Koska dopamiinin vapautuminen on vähentynyt, B2-välitteinen reseptori välittää striatumin inhibitiota, mikä johtaa epäsuoran reitin hyperaktiivisuuteen. Samanaikaisesti Dl-reseptorien välittämän striatumin stimulaatio heikkenee, mikä johtaa suoran reitin aktiivisuuden vähenemiseen. Tämän mallin mukaan, potilailla, joilla on Parkinsonin tauti on vaikeuksia tehtävien suorittamiseksi, jotka liittyvät toteuttamiseen peräkkäisten liikkeiden, - suoraa polkua pienenemisen takia toiminto ja liiallinen jarrutus liittyviä liikkeitä, jotka johtavat oligokinezii ja bradykinesia, - koska lisääntynyt aktiivisuus epäsuoran reitin.

Parkinsonin taudilla noradrenergisten neuronien määrä sinisellä paikalla pienenee ja sitten noradrenergiset päätetut aivojen eturaajoissa. Eläimillä, joilla oli kokeellinen parkinsonismi, asetyylikoliinin kiertäminen aivoissa lisääntyi, mutta näitä muutoksia ei vahvistettu potilailla, joilla oli parkinsonismi. Potilailla, joilla on Parkinsonin taudin muskariinisten kolinergisten reseptoreiden antagonistit (cholinolitics), vähentävät oireiden vakavuutta, erityisesti vapinaa.

Käsittelemättömissä koe-eläimissä, joissa oli parkinsonismi, havaittiin GABA-reseptorien määrän väheneminen vaalean pallon ulkosegmentissä ja sen kasvu sileän pallon ja mustan aineen sisemmällä segmentillä. Nämä tiedot vastaavat epäsuoran reitin hyperaktiivisuuden oletuksia ja suoran reitin hypoaktiivisuutta Parkinsonin taudissa. GABA-reseptoriagonisteilla voi olla edullinen vaikutus Parkinsonin tautiin heikentämällä stressin aiheuttamaa stressiä. Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla aivojen tutkimuksessa havaittiin serotoniinin pitoisuuden vähenemistä, mutta ei ole olemassa vakuuttavia todisteita hermosolujen määrän vähenemisestä suturan ytimissä. Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla, joilla on masennus, serotonergiset markkerit aivo-selkäydinnesteessä ovat pienempiä serotonergisissa markkereissa kuin potilailla, joilla ei ole masennusta. Siksi serotonergiseen järjestelmään vaikuttavia masennuslääkkeitä käytetään usein Parkinsonin taudin affektiivisten häiriöiden hoitoon.

Striatumissa havaittiin suuri enkefaliinin ja dinorfiinin pitoisuus. Ensimmäinen on pääasiassa keskittynyt epäsuoran reitin GABA-ergisen projektio-neuronien, toinen - suoran reitin GABA-ergisiä neuroneja. Vaikka linssitumakkeen pallo ja mustatumake paljasti suuren pitoisuuden opioidnyhi kannabinoidireseptorit, lähes ole tutkittu tehokkuuden opioidien ja kannabinoidien parkinsonismi.

Vaikka glutamaatti, aine P, neurotensiini, somatostatiini, kolekystokiniini voivat myös olla mukana Parkinsonin taudin patogeneesissä, tällä hetkellä ei ole mitään keinoa vaikuttaa selektiivisesti näihin järjestelmiin. Teoreettisesta näkökulmasta glugamatergisen siirron estäminen kortikosterian tai subthalamopallidar-reitillä voi olla tehokas Parkinsonin taudissa. Nykyään kuitenkin on käynnissä kliiniset tutkimukset tämän hypoteesin tutkimiseksi.

Selektiivinen herkkyys. Dopaminergisten neuronien kuolema Parkinsonin taudissa voi liittyä useisiin tekijöihin. Ensinnäkin dopaminergisten solujen ikäryhmään liittyvän vähenemisen vuoksi. Koska post mortem patologisten tutkimusten ja tietojen positroniemissiotomografia osoittavat, että henkilö iän luonnollisen dopaminergisten hermosolujen menetystä ja niiden päätteitä. Tämä ilmiö yhdistettynä geneettisten ja ulkoisten tekijöiden vaikutuksiin voi selittää Parkinsonin taudin esiintyvyyden lisääntymisen iän myötä. On mahdollista, että joillakin ihmisillä on pienempi määrä dopaminergisiä neuroneja syntymän jälkeen. Niinpä voidaan olettaa, että jopa normaalin ikääntymisen seurauksena neuronien määrä alittaa kynnysarvon, mikä aiheuttaa oireiden kehittymisen. Toisilla on geneettisiä tekijöitä, jotka nopeuttavat hermosolujen ikäkohtaista kuolemaa. On huomattava, että potilailla, jotka nuorempana, kokenut vaikutuksia joidenkin toksiinien tai tartunnanaiheuttajien että vähentää dopaminergisten neuronien iän voi lisätä oireita, luultavasti seurauksena "mahtava" kuoliniän hermosolujen prosessin.

Vain pieni osa potilaista, joilla on Parkinsonin tauti on perheen merkki, jossa geneettinen vika voidaan periytyvät autosomaalinen dominantti kuvio, tai lähettää mitokondriogenomi äidiltä. Muutama perheet autosomaalinen hallitseva perintö parkinsonismin paljasti mutaatio alfa-synukleiini. Seuraavaksi todettiin, että alfa-synukleeni on Levyn elinten pääkomponentti. Tässä suhteessa, se viittaa siihen, että epänormaalit ja aggregaatiota alfa-synukleiinin voi olla keskeinen tekijä, joka johtaa solun kuolemaan stimulaation kautta mekanismien ohjelmoidun solun itsemurha (apoptoosia). Siten kertyminen alfa-synukleiinin voi liittyä määräytyy geneettisesti muutoksia sen rakenteen, translaation jälkeiset patologiset muutokset sen konformaation tai häiriön järjestelmät toimivat kerääntymisen estämiseksi solussa olevien proteiinien ja varmistaa niiden metabolisen hajoamisen. Merkittävä osa potilaista, joilla on Parkinsonin tauti paljasti mitokondrioiden, jotka voivat edistää vapaiden radikaalien muodostumista, jotka ovat sivutuote tehoton energia-aineenvaihduntaa. Mustatumakkeessa on yleensä runsaasti antioksidantit ( "siivoojia" vapaita radikaaleja), kuten glutationi ja katalaasi, mutta niiden pitoisuus aivoissa vähenee huomattavasti Parkinsonin taudissa. On mahdollista, että epätasapaino koulutuksen ja neutralointi vapaiden radikaalien tärkeä rooli patogeneesissä tämän sairauden.

Eksogeeniset tekijät. Ensimmäisen maailmansodan jälkeen puhjennut influenssapandemiat liittyivät harvinaisia Enconomo-enkefaliittia. Nämä potilaat kehittivät akuutti Parkinsonianin oireyhtymä, johon liittyi usein myös muita oireyhtymiä, kuten oculogic-kriisejä. Muissa potilailla samankaltaiset oireet kehittyivät kuukausia tai vuosia taudin akuutin vaiheen jälkeen. Klo histologinen tutkimus aivojen Parkinsonin postentsefaliticheskogo havaittu neurofibrillisekamelskat mustatumakkeessa ja Lewyn elimet eivät liity erityisesti Parkinsonin tautiin. Uskotaan, että taudin aiheuttaja oli virus, joka voisi tunkeutua mustan aineen neuroneihin ja johtaa niiden tuhoamiseen, aiheuttaen Parkinsonin oireyhtymän välittömästi tai viivästyneeksi. Tämä virus aiheutti huomattavan määrän parkinsonismin tapauksia 1930-luvulta lähtien. Myöhemmin kuvattiin toisen etiologian enkefaliitin aiheuttamaa parkinsonismia.