Mucopolysaccharidosis tyyppi II: syyt, oireet, diagnoosi, hoito

Mukopolysakkaridoosi tyyppi II (synonyymit: lysosomaalisen iduronaatti-2-sulfataasin (aL-iduronosulfaattisulfataasi) puutos, Hunterin oireyhtymä).

Mukopolysakkaridoosi tyyppi II on X-kromosomiin kytkeytynyt resessiivinen sairaus, joka johtuu lysosomaalisen iduronaatti-2-sulfataasin vähentyneestä aktiivisuudesta. Tämä sairaus osallistuu glykosaminoglykaanien metaboliaan. MPS II:lle on ominaista etenevät psykoneurologiset häiriöt, hepatosplenomegalia, sydän- ja keuhkosairaudet sekä luuston epämuodostumat. Tähän mennessä on kuvattu kaksi tytöillä esiintyvää tautitapausta, joihin liittyy toisen, normaalin X-kromosomin inaktivaatio.

ICD-10-koodi

• E76 Glykosaminoglykaanien aineenvaihdunnan häiriöt.
• E76.1 Mukopolysakkaridoosi, tyyppi II.

Epidemiologia

Mukopolysakkaridoosi II on etninen sairaus, jonka keskimääräinen esiintyvyys maailmanlaajuisesti on enintään yksi 75 000 elävänä syntynyttä poikaa kohden. Väestössä esiintyvyys vaihtelee yhdestä 165 000:sta (Australia) yhteen 34 000:een (Israel) elävänä syntynyttä poikaa kohden.

Mukopolysakkaridoosin II syyt ja patogeneesi

Mukopolysakkaridoosi II:n kehittymisen aiheuttavat lysosomaalisen iduronaatti-2-sulfataasin rakennegeenin IDS mutaatiot, jotka sijaitsevat X-kromosomin pitkällä haaralla Xq28-lokuksessa. Tällä hetkellä IDS-geenissä on kuvattu yli 300 erilaista mutaatiota. 53,4 % mutaatioista on pistemutaatioita (missense ja nonsense), 26,1 % pieniä deleetioita ja insertioita, 11,2 % IDS-geenin suuria deleetioita ja uudelleenjärjestelyjä ja 9,3 % silmukointikohtien mutaatioita. Suurin osa löydetyistä mutaatioista on ainutlaatuisia. Venäläisillä potilailla IDS-geenin DNA-analyysi osoitti, että IDS-geenin suuret deleetiot ja uudelleenjärjestelyt muodostavat vain 5,4 % löydettyjen mutaatioiden määrästä.

Kirjallisuudessa kuvataan suhteellisen yleisiä IDS-geenin mutaatioita, jotka muodostuvat CpG-dinukleotidien alueelle (ns. mutageneesin "kuumat kohdat"). Tällaisten mutaatioiden esiintymistiheys on 15,2 %. Eri puolilta maailmaa peräisin olevien laboratorioiden yhteenlaskettujen tietojen mukaan noin 5 % Hunterin taudin tapauksista johtuu de novo -mutaatioista. Lysosomaalisen iduronaatti-2-sulfataasin geenin mutaatiot johtavat entsyymin rakenteen ja/tai toiminnan häiriintymiseen ja glykosaminoglykaanien - dermataanisulfaatin ja heparaanisulfaatin - kertymiseen lysosomeihin. Hunterin oireyhtymän patogeneesi on samanlainen kuin Hurlerin oireyhtymän patogeneesi.

Mukopolysakkaridoosin II oireet

Kliininen fenotyyppi on erittäin heterogeeninen ja jaetaan melko mielivaltaisesti vakaviin ja lieviin muotoihin, edustaen itse asiassa kliinisten fenotyyppien jatkumoa, jotka eroavat toisistaan vaikeusasteeltaan. Vaikeaa mukopolysakkaridoosi II:ta sairastavilla potilailla on kliinisiä oireita, jotka ovat samanlaisia kuin Hurlerin oireyhtymässä, mutta Hunterin oireyhtymässä ei havaita sarveiskalvon sameutta ja tauti etenee hitaammin. Hunterin oireyhtymän vakava muoto ilmenee yleensä 1–3 vuoden iässä. Tällaisilla potilailla toisen elinvuoden aikana kasvonpiirteet muuttuvat gargoylen tyypin mukaan, ilmenee kasvun hidastumista, merkkejä moninkertaisesta luudysostoosista ja älykkyyden heikkenemistä. Usein havaitaan "mongoloidiläiskiä" lanne-ristialueella, hirsutismia, ihon karhenemista ja paksuuntumista. Joillakin potilailla esiintyy paikallisia ihomuutoksia norsunluunvärisiä merikiviä muistuttavien muodostumien muodossa, jotka sijaitsevat yleensä lapaluiden välisellä alueella, rintalastassa, kaulassa ja symmetrisesti takakainalon linjalla. Tällaiset ihomuutokset ovat spesifisiä tämän tyyppiselle mukopolysakkaridoosille. Useimmilla potilailla on ruoansulatuskanavan häiriöitä kroonisen ripulin muodossa. Neurologisista häiriöistä havaitaan usein etenevän kommunikoivan vesipään oireita, selkäytimen puristuksesta johtuvaa spastista halvaantumista ja etenevää kuulon heikkenemistä. Kuten Hurlerin oireyhtymässä, havaitaan hepatosplenomegaliaa, suurten ja pienten nivelten jäykkyyttä sekä sydän- ja keuhkosairauksia. Kuolema tapahtuu yleensä toisen elinvuosikymmenen aikana eteneviin neurologisiin sairauksiin.

Lievä muoto on hyvin samankaltainen kuin Scheien oireyhtymä (MPS IS); sille on ominaista normaali älykkyys ja hitaasti etenevä somaattinen patologia sekä hitaasti etenevä moninkertaisen luun dysostoosi. Tauti ilmenee 3–8 vuoden iässä tai hyvänlaatuisissa muodoissa 10–15 vuoden iässä. Tämän tautimuodon tärkeimmät kliiniset oireet ovat ylähengitysteiden obstruktiivinen oireyhtymä, hankinnaiset sydänviat, kuulon heikkeneminen ja niveljäykkyys. Elinajanodote vaihtelee suuresti ja riippuu somaattisen patologian vakavuudesta: se voi olla normaali (87-vuotias potilas kuvailtiin), mutta se voi olla merkittävästi lyhentynyt (toinen tai kolmas elinvuosikymmen). Yleisin kuolinsyy on sydämen vajaatoiminta tai hengitysteiden tukkeutuminen.

Mukopolysakkaridoosi II:n diagnoosi

Laboratoriotutkimus

Hunterin taudin varmistamiseksi määritetään glykosaminoglykaanien erittymisen määrä virtsaan ja lysosomaalisen iduronaatti-2-sulfataasin aktiivisuus. Mukopolysakkaridoosi II:ssa glykosaminoglykaanien kokonaiseritys virtsaan lisääntyy ja esiintyy dermataanisulfaatin ja heparaanisulfaatin liikaeritystä. Iduronaatti-2-sulfataasin aktiivisuus mitataan leukosyyteistä tai ihon fibroblastiviljelmästä käyttämällä keinotekoista fluorogeenistä substraattia. Ottaen huomioon IDS-geenin ainutlaatuisten mutaatioiden esiintyvyyden, DNA-analyysi on erittäin pitkä ja monimutkainen diagnostinen toimenpide. Hunterin tautiin johtavien molekyylivirheiden määrittäminen on tutkimuskiinnostavampaa, sillä se edistää sairauksien fenotyyppi-genotyyppisten korrelaatioiden ymmärtämistä ja mahdollisesti tiettyjen valintakriteerien luomista myöhempää tehokasta hoitoa varten. Tarvittaessa hoitoa, kantajuuden määrittämistä tai jos sairastuneissa perheissä suunnitellaan synnytystä edeltävää diagnostiikkaa, voidaan suorittaa yksilöllinen perinnöllisten mutaatioiden etsintä.

Mukopolysakkaridoosi II:n tapauksessa voidaan käyttää myös epäsuoria DNA-diagnostisia menetelmiä, jotka perustuvat IDS-geenin lähellä sijaitsevien X-kromosomilokusten tutkimukseen.

Prenataalinen diagnoosi on mahdollista mittaamalla iduronaatti-2-sulfataasiaktiivisuus istukkanäytteestä 9–11 raskausviikolla ja/tai määrittämällä GAG-spektri lapsivedestä raskausviikolla 20–22. Perheissä, joilla on tunnettu genotyyppi tai X-kromosomin polymorfisten markkereiden informatiivinen jakauma, DNA-diagnostiikka voidaan tehdä raskauden alkuvaiheessa.

Funktionaaliset tutkimukset

Mukopolysakkaridoosi II -potilaiden aivojen magneettikuvauksessa havaitaan lisääntynyt signaalin voimakkuus valkean aineen projektiossa, kammiopään suurenemista sekä perivaskulaaristen ja lukinkalvon alla olevien tilojen laajenemista.

Differentiaalidiagnostiikka

Differentiaalidiagnostiikka suoritetaan sekä mukopolysakkaridoosien ryhmässä että muissa lysosomaalisissa kertymäsairauksissa: mukolipidoosit, galaktosialidoosi, sialidoosi, mannosidoosi, fukosidoosi, GM1-gangliosidoosi.

Mukopolysakkaridoosin II hoito

Oireenmukaista hoitoa suoritetaan. Lääke idursulfaasi (elaprase) on rekisteröity Euroopan maissa ja Yhdysvalloissa tyypin II mukopolysakkaridoosin (Hunterin tauti) hoitoon. Lääke on tarkoitettu lievien ja kohtalaisten taudin muotojen sekä vakavien muotojen hermoston ulkopuolisten komplikaatioiden korjaamiseen. Lääke annetaan viikoittain laskimoon tiputuksena annoksella 2 mg/kg.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]