Mucopolysakkaridoosi tyyppi 3

Mukopolysakkaridoosi, tyyppi III (synonyymit: Sanfilippon oireyhtymä, lysosomaalinen αN-asetyyliglukosaminidaasin puutos - mukopolysakkaridoosi III A, asetyyli-CoA-α-glukosaminidi-N-asetyylitransferaasin puutos - mukopolysakkaridoosi III B, N-asetyyliglukosamiini-6-sulfataasi - mukopolysakkaridoosi III C, sulfamidaasin puutos - mukopolysakkaridoosi III D).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Epidemiologia

Sanfilippo-oireyhtymän esiintyvyys väestössä on yksi 70 000 elävänä syntynyttä lasta kohden.

[ 6 ], [ 7 ]

Syyt tyypin 3 mukopolysakkaridoosi

Mukopolysakkaridoosi tyyppi III on geneettisesti heterogeeninen sairausryhmä, joka periytyy autosomaalisesti peittyvästi.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Synnyssä

Tauti johtuu neljän eri geenin mutaatioista: lysosomaalinen αN-asetyyliglukosaminidaasi (mukopolysakkaridoosi III A), asetyyli-CoA-α-glukosaminidi-N-asetyylitransferaasi (mukopolysakkaridoosi III B), lysosomaalinen N-asetyyliglukosamiini-6-sulfataasi (mukopolysakkaridoosi III C) ja sulfamidaasi (mukopolysakkaridoosi III D). Kaikki entsyymit osallistuvat heparaanisulfaatin metaboliaan.

Heparaani-N-sulfataasigeeni - SGSH - sijaitsee kromosomin 17 pitkällä haaralla - 17q25.3. 75,3 % nykyisistä tunnetuista SGSH-geenin mutaatioista on pistemutaatioita. Eurooppalaisille populaatioille tyypillisiä usein esiintyviä mutaatioita on kuvattu - R74C (56 % Puolassa ja 21 % Saksassa) ja R245H (56 % Alankomaissa).

R74C-mutaation esiintyvyys on 47,5 % ja R245H-mutaation 7,5 %. Kaksi muuta kuvattua mutaatiota, delll35G ja N389S, muodostavat yhdessä 21,7 % mutanttialleeleista.

N-asetyyli-glukosaminidaasin (NAGLU) geeni sijaitsee kromosomin 17 pitkässä haarassa alueella 17q21. 69 % NAGLU-geenin mutaatioista on missense- ja nonsense-mutaatioita, 26,3 % pieniä deleetioita ja insertioita. Asetyyli-CoA-cc-glukosaminidi-N-asetyylitransferaasin (HGSNAT) geeni sijaitsee kromosomin 8 lyhyessä haarassa alueella 8p11.1. Geeni karakterisoitiin vasta vuonna 2006, ja tähän mennessä siitä on löydetty vain muutamia mutaatioita.

N-asetyyli-glukosamiini-6-sulfataasigeeni - GNS - sijaitsee kromosomin 12 pitkällä haaralla - 12ql4:ssä. Maailmassa on rekisteröity 12 mukopolysakkaridoosi IIID -potilasta. GNS-geenissä on kuvattu neljä mutaatiota.

Kaikissa mukopolysakkaridoosi III:n alatyypeissä heparaanisulfaatin hajoamisessa on häiriintyminen. Heparaanisulfaatti on osa solukalvojen, mukaan lukien hermosolukalvojen, rakennetta. Tämä häiriintyminen korreloi vakavan neurodegeneratiivisen prosessin kanssa, jonka aiheuttaa kortikaalinen surkastuminen. Krooninen ripuli selittyy autonomisen hermoston osallistumisella patologiseen prosessiin sekä suoliston limakalvon toimintahäiriöllä. Sensorineuraalinen kuulon heikkeneminen johtuu todennäköisesti kolmesta syystä: tiheästä välikorvatulehduksesta, kuuloluuiden muodonmuutoksesta ja sisäkorvan poikkeavuuksista. Nivelten jäykkyys on seurausta metafyseesien muodonmuutoksesta, nivelkapselin paksuuntuminen on seurausta glykosaminoglykaanien kertymisestä ja fibroosista. Syndromisen sisäiset erot taudin vaikeusasteessa johtuvat yksinomaan mutanttientsyymin jäljellä olevasta toiminnallisesta aktiivisuudesta: mitä korkeampi se on, sitä lievempi tauti.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Oireet tyypin 3 mukopolysakkaridoosi

Sanfilippon oireyhtymässä kliininen polymorfismi on vähemmän ilmeinen kuin muissa mukopolysakkaridoosin tyypeissä. Taudin hidas eteneminen, vakavat neurologiset häiriöt, joihin liittyy lieviä oireita sisäelimissä ja muissa järjestelmissä, ovat ominaisia.

Taudin ensimmäiset oireet ilmenevät yleensä 2–6 vuoden iässä lapsilla, joiden kehitys oli aiemmin normaalia. Ilmeisiä oireita ovat psykomotorisen ja puheen kehityksen taantuminen, psykiatriset häiriöt hyperaktiivisuusoireyhtymän muodossa, autistinen tai aggressiivinen käyttäytyminen, unihäiriöt sekä lasten huolimattomuus ja tarkkaamattomuus.

Muita yleisiä oireita ovat hirsutismi, karheat karvat, kohtalainen hepatosplenomegalia, raajojen valgus-vääristymä ja lyhyt kaula. Karkeiden kasvonpiirteiden, kuten gargoilismin, ja luuston epämuodostumien, kuten multippeli dysostoosi, kehittyminen on heikosti ilmaistua mukopolysakkaridoosi III:ssa verrattuna muihin Hurlerin fenotyypille ominaisiin mukopolysakkaridoosityyppeihin. Pituus vastaa yleensä ikää, ja niveljäykkyys aiheuttaa harvoin toimintahäiriöitä. Useimmille potilaille kehittyy usein osteoporoosi ja osteomalasia. Sekundaariset luustosairaudet - suuri patologisten murtumien riski. Vakavia psykoneurologisia häiriöitä havaitaan useimmiten 6.-10. elinvuoteen mennessä, ja ne johtavat voimakkaaseen sosiaaliseen sopeutumattomuuteen. Progressiivinen sensorineuraalinen kuulon heikkeneminen on luontainen kaikille potilaille, joilla on vaikea ja kohtalainen sairaus. Kouristuksia havaitaan lähes kaikilla potilailla taudin edetessä.

Tauti etenee nopeasti, eivätkä useimmat potilaat elä 20 ikävuoteen asti. Mukopolysakkaridoosi IIIA:ta pidetään tämän oireyhtymän yleisimpänä ja vakavimpana tyyppinä.

Lomakkeet

On neljä nosologista muotoa, jotka eroavat toisistaan kliinisten ilmentymien vakavuuden ja ensisijaisen biokemiallisen vian suhteen.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Diagnostiikka tyypin 3 mukopolysakkaridoosi

Mukopolysakkaridoosi III:n diagnoosi vahvistetaan määrittämällä virtsan glykosaminoglykaanien erittymisen määrä ja mittaamalla entsyymiaktiivisuus. Mukopolysakkaridoosi III:ssa glykosaminoglykaanien kokonaiseritys virtsaan lisääntyy ja havaitaan heparaanisulfaatin liikaeritystä. Tiettyä mukopolysakkaridoosi III:n alatyyppiä vastaavien lysosomaalisten entsyymien aktiivisuus mitataan leukosyyteistä tai ihon fibroblastiviljelmästä käyttämällä keinotekoista fluorogeenistä substraattia.

Raskaudenaikainen diagnostiikka on mahdollista mittaamalla entsyymiaktiivisuutta istukkasolunäytteestä 9–11 raskausviikolla ja/tai määrittämällä glykosaminoglykaanien spektri lapsivedestä raskausviikolla 20–22. Perheissä, joiden genotyyppi tunnetaan, DNA-diagnostiikka voidaan tehdä raskauden alkuvaiheessa.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Differentiaalinen diagnoosi

Differentiaalidiagnostiikka suoritetaan sekä mukopolysakkaridoosien ryhmässä että muissa lysosomaalisissa kertymäsairauksissa: mukolipidoosit, galaktosialidoosi, sialidoosi, mannosidoosi, fukosidoosi, GM1-gangliosidoosi.

Hoito tyypin 3 mukopolysakkaridoosi

Tähän mennessä ei ole kehitetty tehokkaita hoitomenetelmiä mukopolysakkaridoosi III:lle. Oireenmukainen hoito on aiheellista.