Monogeenisten sairauksien diagnosointi

Monogeenisiä poikkeavuuksia (yhden geenin määräämiä) havaitaan useammin kuin kromosomaalisia. Sairauksien diagnosointi alkaa yleensä kliinisten ja biokemiallisten tietojen, potilaan (henkilön, jolla vika havaittiin ensimmäisen kerran) sukupuun ja perintötyypin analysoinnilla. Monogeenisillä sairauksilla voi olla autosomaalisesti dominantti, autosomaalisesti resessiivinen ja X-kromosomiin kytkeytyvä periytymistapa. Tällä hetkellä on tunnistettu yli 4 000 monogeenista häiriötä.

Autosomaalisesti dominantti periytyvyys. Dominantti periytyvyys on perinnöllinen sairaus, joka ilmenee heterotsygoottisessa tilassa eli vain yhden poikkeavan geenin (mutanttialleelin) läsnä ollessa. Seuraavat piirteet ovat tyypillisiä autosomaalisesti dominanttisti periytyville sairauksille.

• Jokaisella sairastuneella on yksi sairastunut vanhempi (lukuun ottamatta de novo -mutaatioita ).
• Terveen puolison kanssa naimisissa olevalla sairastuneella henkilöllä on keskimäärin puolet lapsista sairaita ja toinen puoli terveitä.
• Sairastuneen henkilön terveillä lapsilla on terveitä lapsia ja lapsenlapsia.
• Miehet ja naiset kärsivät siitä yhtä usein.
• Sairaus ilmenee jokaisessa sukupolvessa.

Autosomaalisesti resessiivisesti periytyviä sairauksia esiintyy kliinisesti vain homotsygoottisessa tilassa eli kun saman geneettisen lokuksen molemmissa alleeleissa on mutaatio. Seuraavat ominaisuudet ovat tyypillisiä autosomaalisesti resessiivisesti periytyville sairauksille.

• Sairaan lapsen syntymä fenotyyppisesti terveille vanhemmille tarkoittaa, että isä ja äiti ovat heterotsygoottisia patologisen geenin suhteen [neljännes heidän lapsistaan on sairastunut (homotsygootteja patologisen geenin suhteen), kolme neljäsosaa on terveitä (kaksi neljäsosaa heterotsygootteja, neljännes homotsygootteja normaalin geenin suhteen)].
• Jos resessiivistä sairautta sairastava henkilö menee naimisiin normaalin genotyypin omaavan henkilön kanssa, kaikki heidän lapsensa ovat fenotyyppisesti terveitä, mutta heterotsygoottisia patologisen geenin suhteen.
• Jos sairas henkilö ja heterotsygoottinen kantaja menevät naimisiin, puolet heidän lapsistaan on sairaita ja puolet terveitä, mutta heterotsygoottisia patologisen geenin suhteen.
• Jos kaksi samaa resessiivistä sairautta sairastavaa ihmistä menee naimisiin, kaikki heidän lapsensa sairastuvat.
• Miehet ja naiset kärsivät siitä yhtä usein.
• Heterotsygoottiset yksilöt ovat fenotyyppisesti normaaleja, mutta heillä on yksi kopio mutanttigeenistä.

X-kromosomiin kytkeytyneet sairaudet. Koska vialliset geenit sijaitsevat X-kromosomissa, taudin kliiniset ilmenemismuodot ja vaikeusaste vaihtelevat miehillä ja naisilla. Naisilla on kaksi X-kromosomia, joten he voivat olla heterotsygoottisia tai homotsygoottisia mutanttigeenin suhteen, joten taudin kehittymisen todennäköisyys heillä riippuu sen resessiivisyydestä/dominoivuudesta. Miehillä on vain yksi X-kromosomi, joten jos he perivät patologisen geenin, he sairastuvat aina tauti riippumatta viallisen geenin resessiivisyydestä tai dominanssista.

Seuraavat ominaisuudet ovat tyypillisiä X-kromosomiin kytkeytyneelle dominantti periytymiselle.

• Sairastuneet miehet tartuttavat taudin kaikkiin tyttäriinsä, mutta eivät pojiinsa.
• Heterotsygoottiset naiset tartuttavat taudin puolelle lapsistaan sukupuolesta riippumatta.
• Homotsygoottiset naiset tartuttavat taudin kaikkiin lapsiinsa.

Seuraavat ominaisuudet ovat tyypillisiä X-kromosomiin kytkeytyneelle resessiiviselle periytymiselle.

• Lähes yksinomaan miehet kärsivät.
• Mutaatio periytyy aina heterotsygoottisen, fenotyyppisesti terveen äidin kautta.
• Sairas mies ei koskaan tartuta tautia pojilleen.
• Kaikki sairastuneen miehen tyttäret ovat heterotsygoottisia kantajia.
• Naispuolinen kantaja tartuttaa taudin puolelle pojistaan, kukaan hänen tyttäristään ei sairastu, mutta puolet heistä on kantajia.

Suoraa ja epäsuoraa DNA-diagnostiikkaa käytetään monogeenisten perinnöllisten sairauksien diagnosointiin. Suorat diagnostiset menetelmät ovat mahdollisia vain kloonatuille geeneille, joiden täyspitkän koodin DNA:n nukleotidisekvenssi tunnetaan. Suoria menetelmiä (DNA-koettimet, PCR) käytettäessä molekyylianalyysin kohteena on itse geeni tai tarkemmin sanottuna tämän geenin mutaatio, jonka tunnistaminen on tutkimuksen päätavoite. Tämän lähestymistavan käyttö on erityisen tehokasta, kun on olemassa tarkkaa tietoa vastaavien geenien yleisimpien (esiintymistiheydeltään hallitsevien) mutaatioiden luonteesta, esiintymistiheydestä ja lokalisaatiosta. Suoran menetelmän tärkein etu on sen korkea, jopa 100 %:n diagnostinen tarkkuus.

On kuitenkin olemassa suuri määrä monogeenisia perinnöllisiä sairauksia, joissa mutaatioita ei ole vahvistettu tai joissa tutkittavissa populaatioissa ei ole löydetty merkittäviä (pääasiallisia, yleisimpiä) mutaatioita. Lisäksi lähes kaikissa monogeenisissä sairauksissa esiintyy merkittävien mutaatioiden lisäksi lukuisia harvinaisia (vähäisiä) mutaatioita. Lopuksi on aina mahdollista, että potilaalla on tuntemattomia mutaatioita, mikä ei mahdollista suorien menetelmien käyttöä. Tällaisissa tapauksissa käytetään epäsuoria molekyylidiagnostiikan menetelmiä. Epäsuora lähestymistapa perustuu geeniin sidottujen polymorfisten markkerien havaitsemiseen, joita käytetään mutanttigeeniä kantavien kromosomien tunnistamiseen riskiryhmiin kuuluvissa perheissä, eli potilaan vanhemmissa ja lähisukulaisissa.

Suurin osa yleisimmistä monogeenisistä häiriöistä ilmenee aineenvaihduntahäiriöinä. Siksi WHO:n tieteellinen ryhmä on kehittänyt ja suositellut käytännön käyttöön seuraavan monogeenisten perinnöllisten aineenvaihduntasairauksien luokituksen.

• Aminohappojen aineenvaihdunnan perinnölliset häiriöt.
• Perinnölliset hiilihydraattiaineenvaihdunnan häiriöt.
• Perinnölliset lipidimetabolian häiriöt.
• Perinnölliset steroidiaineenvaihdunnan häiriöt.
• Perinnölliset puriini- ja pyrimidiiniaineenvaihdunnan häiriöt.
• Perinnölliset sidekudoksen aineenvaihdunnan häiriöt.
• Perinnölliset hemin ja porfyriinin aineenvaihdunnan häiriöt.
• Punasolujen aineenvaihdunnan perinnölliset häiriöt.
• Metallien aineenvaihdunnan perinnölliset häiriöt.
• Bilirubiinin aineenvaihdunnan perinnölliset häiriöt.
• Perinnölliset imeytymishäiriöt ruoansulatuskanavassa.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]