Monogeenisten häiriöiden diagnosointi

Monogeenisiä vikoja (määritetty yksi geeni) havaitaan useammin kuin kromosomaalivirheet. Taudin diagnosointi alkaa yleensä kliinisten ja biokemiallisten tietojen analysoinnilla, probandin rodulla (henkilö, joka havaitsi ensin virheen) ja perinnöllisen lajin. Monogeenisillä sairauksilla voi olla autosomaalinen hallitseva, autosomaalinen resessiivinen ja X-sidottu perintötyyppi. Yli 4000 monogeenistä häiriötä on tunnistettu.

Autosomaaliset hallitsevat häiriöt. Dominantit sairaudet ovat perinnöllisiä sairauksia, jotka ilmenevät heterotsygoottisessa tilassa, eli vain yhden epänormaalin geenin (mutantti alleli) läsnäollessa. Autosomaalisen hallitsevan perinnöllisen sairauden taustalla on seuraavat ominaispiirteet.

• Jokainen vaikutti johonkin vanhempaan (lukuun ottamatta mutaatioita, jotka syntyivät de novo ).
• Sairaalassa, joka on naimisissa terveen puolison kanssa, keskimäärin puolet lapsista on sairas, ja toinen puolet on terve.
• Terveillä lapsilla on omat lapset ja lapsenlapset ovat terveitä.
• Samat taajuudet vaikuttavat miehiin ja naisiin.
• Tauti ilmenee joka sukupolvessa.

Autosomaaliset resessiiviset häiriöt ilmenevät kliinisesti vain homotsygoottisessa tilassa eli siinä tapauksessa, että geneettisen lokuksen molemmissa alleeleissa on mutaatio. Sairauksille, joilla on autosomaalinen resessiivinen perintötyyppi, seuraavat ominaisuudet ovat ominaisia.

• Syntymän sairaan lapsen fenotyypiltään normaalien vanhempien tarkoittaa, että isä ja äiti ovat heterotsygoottisia epänormaaleja geeniä [neljännes heidän lapsensa on hämmästynyt (homotsygoottinen epänormaali geeni), kolme neljäsosaa - Health (kaksi neljännestä heterotsygoottien, homotsygoottisia neljännes normaali geeni)].
• Kun henkilö tulee avioliittoon recessive-taudilla ja henkilöllä, jolla on normaali genotyyppi, kaikki lapset ovat fenotyyppisesti terveitä, mutta heterotsygoottisia patologiselle geenille.
• Kun potilas ja heterotsygootti kantaja menevät naimisiin, puolet heidän lapsistaan on sairas, puoli terve, mutta heterotsygoottinen patologiselle geenille.
• Kun kaksi potilasta, joilla on sama lamaantunut sairaus, menevät naimisiin, kaikki lapset sairastuvat.
• Samat taajuudet vaikuttavat miehiin ja naisiin.
• Heterotsygoottiset yksilöt ovat fenotyyppisesti normaaleja, mutta ovat yhden kopion mutantti-geenin kantajia.

X-sidotut häiriöt. Koska vialliset geenit sijaitsevat kromosomissa X, taudin kliiniset oireet ja vakavuus ovat erilaisia miehillä ja naisilla. Naisilla on kaksi kromosomia X, joten ne voivat olla homo- tai homotsygoottisia mutantti-geenille, joten todennäköisyys kehittää tauti niihin riippuu sen leikkauksesta / dominanssista. Ihmisillä vain yksi kromosomi X, joten he ovat perineet patologisen geenitaudin kaikissa tapauksissa, riippumatta puutteellisen geenin heikosta tai hallitsevuudesta.

X-sidotun hallitsevan perinnöllisen ominaisuuden ominaispiirteet ovat seuraavat.

• Vaikuttavat miehet välittävät tautia kaikille tyttärillensä, mutta ei heidän poikaansa.
• Heterotsygoottiset naiset lähettävät taudin puoleen lapsistaan riippumatta sukupuolestaan.
• Homotsygoottiset naiset lähettävät tautia kaikille lapsilleen.

X-kytkeytyneelle resessiiviselle perinnölle ominaispiirteet ovat seuraavat.

• Lähes yksinomaan miehet ovat sairaita.
• Mutaatio lähetetään aina heterotsygoottisen äidin kautta, joka on fenotyyppisesti terve.
• Sairaava mies ei koskaan välitä sairautta poikiensa puolesta.
• Kaikki sairaan miehen tyttäret ovat heterotsygoottisia kantajia.
• Naaraskantaja siirtää taudin puoleen poikiensa puolesta, mikään hänen tyttäriään ei ole sairas, mutta puolet heistä on kantoja.

Monogeenisten perinnöllisten sairauksien diagnosointiin käytetään suoran ja epäsuoran DNA-diagnostiikan menetelmiä. Suorien diagnostisten menetelmien käyttö on mahdollista vain kloonatuille geeneille, joilla on tunnettua nukleotidisekvenssiä täyspitkän koodin DNA: sta. Käytettäessä suoria menetelmiä (DNA-koettimet, PCR) molekyylianalyysin kohde on itse geeni, tarkemmin sanottuna tämän geenin mutaatio, jonka tunnistaminen on tärkein tutkimustehtävä. Tämän lähestymistavan käyttö on erityisen tehokasta, kun läsnä on tarkkoja tietoja vastaavien geenien tavallisimmista (taajuuden hallitsevista) mutaatioista luonteesta, taajuudesta ja lokalisoinnista. Suoran menetelmän suurin etu on diagnoosin korkea, jopa 100-prosenttinen tarkkuus.

Kuitenkin on olemassa valtava määrä monogeenisiä perinnöllisiä sairauksia, joille ei ole osoitettu mutaatioita tai merkittäviä (suuria, yleisimpiä) mutaatioita tutkituissa populaatioissa ei ole löydetty. Lisäksi lähes kaikissa monogeenisissä sairauksissa on merkittävien mutaatioiden lisäksi lukuisia pieniä (harvinaisia) mutaatioita. Lopuksi on aina mahdollista, että potilaalla on tuntemattomia mutaatioita, mikä ei salli suorien menetelmien käyttöä. Tällaisissa tapauksissa käytetään molekyylidiagnostiikan epäsuoria (epäsuoria) menetelmiä. Epäsuora lähestymistapa perustuu tunnistamiseen geenin sidottu polymorfisten markkereiden, jotka antavat vaikutus kromosomien tunnistamiseksi mutanttia geeniä kantava perheissä, joilla on suuri riski, eli vanhemmat potilaan ja hänen perheenjäseniään.

Useimmat tavallisimmista monogeenisistä vikoista ilmenevät aineenvaihdunnan häiriöistä. Tämän vuoksi kehitettiin seuraava luokitus monogeenisistä perinnöllisistä aineenvaihduntasairauksista ja suositellaan käytettäväksi WHO: n tieteelliselle ryhmälle.

• Perinnölliset aminohappometabolian häiriöt.
• Perinnölliset hiilihydraattiaineenvaihdunnan häiriöt.
• Perinnölliset lipidimetabolian häiriöt.
• Perinnölliset steroidivaihtelut.
• Perinnölliset häiriöt puriinien ja pyrimidiinien vaihdossa.
• Sidekudosten vaihdon perinnölliset häiriöt.
• Hemen ja porfyriinien perinnölliset häiriöt.
• Perinnölliset metaboliset häiriöt erytrosyytteissä.
• Perinnölliset aineenvaihduntahäiriöt.
• Bilirubiinin metabolian perinnölliset häiriöt.
• Perinnölliset imeytymishäiriöt ruoansulatuskanavassa.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],