Metioniiniaineenvaihdunnan häiriö

Useat metioniinin aineenvaihdunnan häiriöt johtavat homokysteiinin (ja sen dimeerin, homokystiinin) kertymiseen, jolla on haittavaikutuksia, kuten taipumus tromboosiin, linssin sijoiltaanmeno sekä hermoston ja luuston häiriöt.

Homokysteiini on metioniinin välituotemetaboliitti; se joko metyloituu uudelleen metioniiniksi tai yhdistyy seriinin kanssa transsulfuraatiokaskadissa muodostaen kystationiinia ja sitten kysteiiniä. Kysteiini metaboloituu sitten sulfiitiksi, tauriiniksi ja glutationiksi. Erilaiset uudelleenmetylaation tai transsulfuraation häiriöt voivat johtaa homokysteiinin kertymiseen, mikä on sairauksien aiheuttaja.

Metioniinin aineenvaihdunnan ensimmäinen vaihe on sen muuntuminen adenosyylimetioniiniksi; tämä vaatii metioniiniadenosyylitransferaasientsyymiä. Tämän entsyymin puutos johtaa kohonneisiin metioniinipitoisuuksiin, jotka eivät ole kliinisesti merkittäviä, paitsi että ne aiheuttavat vääriä positiivisia tuloksia vastasyntyneiden homokystinurian seulonnassa.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Klassinen homokystinuria

Homokystinuria on sairaus, joka johtuu kystationiini beeta-syntetaasin puutteesta. Tämä katalysoi kystationin muodostumista homokysteiinistä ja seriinistä, ja se periytyy autosomaalisesti peittyvästi. Homokysteiini kertyy ja dimeroituu muodostaen homokysteiinidisulfidia, joka erittyy virtsaan. Koska remetylaatio ei häiriydy, osa ylimääräisestä homokysteiinistä muuttuu metioniiniksi, joka kertyy vereen. Liiallinen homokysteiini altistaa tromboosille ja vaikuttaa negatiivisesti sidekudokseen (todennäköisesti vaikuttamalla fibrilliiniin), erityisesti silmiin ja luustoon. Hermostoon kohdistuvia negatiivisia vaikutuksia voi esiintyä tromboosin ja suoran altistuksen seurauksena.

Valtimo- ja laskimotromboembolia voi esiintyä missä iässä tahansa. Monilla on ectopia lentis (linssin subluksaatio), kehitysvammaisuus ja osteoporoosi. Potilailla voi olla Marfanin kaltainen fenotyyppi, vaikka he eivät yleensä ole pitkiä.

Diagnoosi tehdään vastasyntyneiden seulonnalla kohonneen seerumin metioniinipitoisuuden varalta; kohonnut plasman homokysteiinipitoisuus vahvistaa diagnoosin. Käytetään myös entsyymimäärityksiä ihon fibroblasteista. Hoitoon kuuluu vähämetioniininen ruokavalio sekä suuri annos pyridoksiinia (kystationiinisyntetaasin kofaktori) 100–500 mg suun kautta kerran vuorokaudessa. Koska noin puolet potilaista reagoi suureen pyridoksiiniannokseen yksinään, jotkut lääkärit eivät rajoita metioniinin käyttöä näillä potilailla. Betaiini (trimetyyliglysiini), joka tehostaa remetylaatiota, voi myös auttaa alentamaan homokysteiinipitoisuutta; annos on 100–120 mg/kg suun kautta kahdesti vuorokaudessa. Myös foolihappoa annetaan 500–1000 mikrog kerran vuorokaudessa. Älyllinen kehitys on normaalia tai lähes normaalia, kun hoito aloitetaan varhain.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Muita homokystinurian muotoja

Useat uudelleenmetylaatioprosessin häiriöt voivat johtaa homokystinuriaan. Häiriöitä ovat metioniinisyntaasin (MS) ja MC-reduktaasin (MCP) puutos, riittämätön metyylikobalamiinin ja adenosyylikobalamiinin saanti sekä metyleenitetrahydrofolaattireduktaasin (MTHFR, jota tarvitaan 5-metyleenitetrahydrofolaatin muodostumiseen, joka on välttämätön metioniinisyntaasin toiminnalle) puutos. Koska metioniinipitoisuus ei ole koholla näissä homokystinurian muodoissa, niitä ei havaita vastasyntyneiden seulonnassa.

Oireet ovat samanlaisia kuin muissa homokystinurian muodoissa. Lisäksi MS-taudin ja MCP-puutoksen yhteydessä esiintyy neurologista heikkenemistä ja megaloblastista anemiaa. MTHFR-puutoksen kliiniset ilmenemismuodot vaihtelevat, mukaan lukien kehitysvammaisuus, psykoosi, heikkous, ataksia ja spastisuus.

MS-taudin ja MSR-puutoksen diagnoosi vahvistetaan homokystinurian ja megaloblastisen anemian perusteella, ja se vahvistetaan DNA-testillä. Kobalamiinivirheiden yhteydessä havaitaan alueiden välistä anemiaa ja metyylimalonihappoverenkiertoa. MTHFR-puutos diagnosoidaan DNA-testillä.

Korvaushoito suoritetaan hydroksikobalamiinilla 1 mg lihaksensisäisesti kerran päivässä (potilailla, joilla on MS-, MCP- ja kobalamiinivika) ja foolihapolla annoksina kuten klassisessa homokystinuriassa.

Kystationinuria

Tämä sairaus johtuu kystationaasin puutteesta, joka muuntaa kystationiinin kystiiniksi. Kystationiinin kertyminen johtaa lisääntyneeseen erittymiseen virtsaan, mutta kliinisiä oireita ei ole.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Sulfiittioksidaasin puutos

Sulfiittioksidaasi muuntaa sulfiitin sulfaatiksi kysteiinin ja metioniinin hajoamisen viimeisessä vaiheessa; tämä vaatii kofaktori molybdeeniä. Sekä entsyymin että kofaktorin puutos aiheuttaa samanlaisia kliinisiä oireita; molemmat periytyvät autosomaalisesti peittyvästi. Vaikeimmissa muodoissa kliiniset oireet kehittyvät vastasyntyneellä ja niihin kuuluvat kouristukset, hypotonia ja myoklonus, jotka etenevät varhaiseen kuolemaan. Lievemmässä muodossa potilailla voi kehittyä CP-vammaa muistuttavia kliinisiä oireita ja heillä voi olla koreamuotoisia liikkeitä. Diagnoosi ehdotetaan kohonneella virtsan sulfiittipitoisuudella, ja se vahvistetaan mittaamalla entsyymitasot fibroblasteista ja kofaktoritasot maksakudoksesta. Hoito on tukevaa.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]