Masennus - Lääkitys (masennuslääkkeet)

Masennuksen farmakologinen hoito

Masennuslääkkeiden tehokkuus vakavassa masennuksessa on osoitettu lukuisissa lumekontrolloiduissa tutkimuksissa, joihin on osallistunut kymmeniätuhansia potilaita. Masennuslääkkeet tehoavat keskimäärin 55–65 %:lla potilaista. Viimeisen vuosikymmenen aikana masennuksen hoitoon tarkoitettujen lääkkeiden valikoima on laajentunut merkittävästi. Merkittävää edistystä on tapahtunut uusien, turvallisempien ja siedettävämpien lääkkeiden kehittämisessä.

Lue myös: 8 asiaa, jotka sinun on tiedettävä masennuslääkkeistä

1900-luvun alussa vakavan masennuksen pääasiallinen hoitomuoto oli "sokkihoito", jossa annettiin insuliinia, joka aiheutti hypoglykemiaa, eli hevosen seerumia. 1930-luvulla otettiin käyttöön sähköhoito (ECT), joka oli merkittävä edistysaskel tällä alalla. Sähköhoitoa pidetään edelleen erittäin tehokkaana ja turvallisena hoitona vakavaan masennukseen. Muiden menetelmien ohella tätä menetelmää käytetään vaikeaan masennukseen, psykoottisiin oireisiin liittyvään masennukseen, kaksisuuntaisen mielialahäiriön sekamuotoisiin jaksoihin ja silloin, kun itsemurha-aikeen tai syömisen tai juomisen kieltäytymisen vuoksi on välitön hengenvaara.

1940- ja 1950-luvuilla psykostimulantteja (esim. D-amfetamiinia ja metyylifenidaattia) käytettiin masennuslääkkeinä, mutta niiden käyttöä rajoittivat sivuvaikutukset. Psykostimulantteja käytetään edelleen adjuvantteina (masennuslääkkeiden vaikutuksen tehostamiseksi) ja joskus monoterapiana iäkkäillä tai somaattisesti heikentyneillä potilailla, vaikka niiden tehokkuutta ei ole osoitettu kontrolloiduissa tutkimuksissa. Merkittävä läpimurto vakavan masennuksen lääkehoidossa tapahtui 1950-luvun puolivälissä, kun tuberkuloosin hoitoon käytetyllä monoamiinioksidaasin (MAOI) estäjällä iproniatsidilla havaittiin vahingossa mielialaa kohottavia ominaisuuksia. Samanlaisia ominaisuuksia havaittiin imipramiinilla, joka kehitettiin neurolepti klooripromatsiinin vaihtoehdoksi. Lääkkeellä ei kuitenkaan osoittautunut olevan antipsykoottisia ominaisuuksia, mutta sitä voidaan käyttää masennuslääkkeenä. Imipramiini tuotiin Yhdysvaltoihin masennuksen hoitoon vuonna 1988. Seuraavien vuosien aikana markkinoille ilmestyi sarja uusia trisyklisiä masennuslääkkeitä (TCA), joilla oli samanlaisia farmakologisia ja kliinisiä vaikutuksia. Sekundääriset amiinit, trisykliset masennuslääkkeet (kuten desipramiini, imipramiinin metaboliitti, tai nortriptyliini, amitriptyliinin metaboliitti) olivat turvallisempia kuin tertiääriset amiinit, mutta ne saattoivat silti aiheuttaa useita vakavia sivuvaikutuksia. Trazodoni otettiin kliiniseen käytäntöön vuonna 1982, ja sitä käytettiin laajalti, kunnes ensimmäinen selektiivinen serotoniinin takaisinoton estäjä, fluoksetiini (Prozac), ilmestyi vuonna 1988. Fluoksetiini oli ensimmäinen FDA:n hyväksymä SSRI-lääke masennuksen hoitoon. Viisi vuotta aiemmin Sveitsissä oli kuitenkin otettu käyttöön toinen SSRI-lääke, fluvoksamiini (Luvox). SSRI-lääkkeet mullistivat vakavan masennuksen hoidon, koska ne aiheuttivat huomattavasti vähemmän sivuvaikutuksia ja olivat kätevämpiä käyttää, eivätkä vaatineet yhtä pitkää annostitrausta kuin trisykliset masennuslääkkeet ja MAO-estäjät.

SSRI-lääkkeiden merkitys on ylittänyt lääketieteen rajat ja niistä on tullut olennainen osa amerikkalaista kulttuuria, mikä herättää kysymyksiä niiden käytöstä. Nämä lääkkeet ovat lisänneet yleistä tietoisuutta siitä, että vakavilla mielenterveysongelmilla on biologiset juuret, ja ne ovat vähentäneet psykiatrisen diagnoosin ja psykiatrisen hoidon tarpeen leimautumista. Samaan aikaan on herännyt kysymyksiä siitä, määrätäänkö masennuslääkkeitä liikaa ja syrjäyttääkö lääkehoito muita tehokkaita hoitoja mielenterveyshäiriöihin.

Vuonna 1993, neljä vuotta fluoksetiinin jälkeen, FDA hyväksyi sertraliinin (Zoloft) ja sen jälkeen paroksetiinin (Paxil) käytettäväksi vakavan masennuksen hoidossa. Myöhemmin FDA hyväksyi näiden kahden lääkkeen käytön paniikkihäiriön ja pakko-oireisen häiriön (OCD) hoitoon. Fluvoksamiini hyväksyttiin käytettäväksi Yhdysvalloissa vain pakko-oireisen häiriön hoitoon, mutta sitä käytetään myös monissa maissa masennuksen hoitoon. Hieman myöhemmin toinen SSRI-lääke, sitalopraami (cipramil), tuli laajalti käyttöön.

Viime aikoina kliiniseen käytäntöön on otettu käyttöön niin sanottuja epätyypillisiä masennuslääkkeitä, jotka eroavat vaikutusmekanismiltaan SSRI-lääkkeistä. Bupropioni (Wellbutrin), monosyklinen aminoketoni, ilmestyi ensimmäisen kerran lääkemarkkinoille vuonna 1989. Sen vaikutusmekanismi on kuitenkin edelleen epäselvä. Venlafaksiini (Effexor), kaksoisreseptorin (sekä serotoniinin että noradrenaliinin) takaisinoton estäjä, on vaikutusmekanismiltaan samanlainen kuin trisykliset masennuslääkkeet, mutta toisin kuin ne, sillä ei ole useita vakavia sivuvaikutuksia, mukaan lukien sydämeen kohdistuvien toksisten vaikutusten puuttuminen. Nefatsodoni (Serzone), tratsodonin farmakologisesti sukua oleva lääke, on heikko serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjä ja voimakas 5-HT2-reseptorin antagonisti. Viimeksi hyväksytty masennuslääke on mirtatsapiini (Re-meron), 5-HT2- ja 5-HT3-reseptorin antagonisti ja alfa2-adrenergisen reseptorin agonisti. Monet maat (mutta eivät Yhdysvallat) käyttävät reversiibelit monoamiinioksidaasin estäjät, kuten moklobemidi, jotka, toisin kuin perinteiset reversiibelit MAO-estäjät, eivät vaadi ruokavaliorajoituksia.

Masennuslääkkeen valitseminen

Hieman yli puolessa tapauksista sairaus uusiutuu ensimmäisen vakavan masennusjakson jälkeen, mutta sen jatkokulkua on mahdotonta ennustaa masennuksen alkaessa.

Valittaessa lääkettä, jota voidaan määrätä useiden vuosien ajan, on otettava huomioon sen tehokkuus, sivuvaikutukset, mahdolliset yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa, lääkkeen kustannukset ja sen vaikutusmekanismi. Hoidon tavoitteena on palauttaa täydellinen euthymia, ei vain lievittää oireita, joita voidaan pitää vain osittaisena terapeuttisena vaikutuksena. Monoterapian vaikutus ensimmäisellä valitulla lääkkeellä ei välttämättä riitä tavoitteen saavuttamiseen pitkällä aikavälillä, mutta ennen yhdistelmähoitoon siirtymistä on pyrittävä löytämään lääke, jolla olisi haluttu vaikutus monoterapiana.

Masennuslääkkeiden mahdolliset sivuvaikutukset ovat jatkuva huolenaihe sekä potilaalle että lääkärille. Monet niistä voidaan ennustaa tietämällä lääkkeen yhteisvaikutukset erityyppisten reseptorien kanssa.

Joskus sivuvaikutuksilla on kuitenkin positiivinen vaikutus. Esimerkiksi potilaalla, jolla on vaikea masennus ja samanaikainen ärtyvän suolen oireyhtymä, masennuslääkkeen kyky estää M-kolinergisiä reseptoreita on hyödyllinen, mutta iäkkäällä dementiapotilaalla lääkkeen antikolinerginen vaikutus pahentaa kognitiivista heikkenemistä. Ortostaattinen hypotensio on vaarallisempi iäkkäille osteoporoosia sairastaville naisille (koska he voivat murtaa lonkan kaatuessaan) kuin nuoremmille potilaille. Yksi tärkeimmistä ongelmista, jotka liittyvät trisyklisten masennuslääkkeiden pitkäaikaiseen käyttöön, on mahdollinen painonnousu, joka voi olla merkittävää. Nukahtamisvaikeuksista kärsivät potilaat ovat usein taipuvaisia käyttämään voimakkaasti rauhoittavaa masennuslääkettä, mutta on muistettava, että tämä on vain yksi masennuksen ilmentymä, ja siksi sairautta kokonaisuutena on hoidettava, ei sen yksittäisiä oireita. Näin ollen unettomuudesta kärsivälle potilaalle tällainen hoito voi aluksi auttaa, mutta sitten, kun masennus heikkenee, ilmenee aamulla heräämisvaikeuksiin liittyviä ongelmia.

Masennuslääkkeiden ja muiden ryhmien lääkkeiden välillä on mahdollisia lääkeyhteisvaikutuksia. Tämä tapahtuu yleensä estämällä sytokromi P450 -entsyymejä, jotka suorittavat muiden lääkkeiden metabolista hajotusta, ja syrjäyttämällä toisen lääkkeen proteiiniin sitoutumisesta. Lääkeyhteisvaikutuksia käsitellään tarkemmin jäljempänä.

Hoidon kustannukset ovat merkityksellisiä paitsi potilaille, myös lääkäreille ja terveydenhuoltojärjestelmälle. Geneeriset trisykliset masennuslääkkeet ovat paljon halvempia (tablettia kohden) kuin uuden sukupolven masennuslääkkeet. On kuitenkin otettava huomioon, että lääkkeen hinta on vain 4–6 % avohoidon kustannuksista, ja nykyaikaisempien, turvallisempien ja potilaiden hoitoon sitoutumista parantavien lääkkeiden käyttö johtaa lopulta alhaisempiin hoitokustannuksiin.

Vaikean masennuksen hoidossa on useita vaiheita. Kupferin (1991) mukaan erotetaan akuutti, jatkuva ja ylläpitohoitovaihe. Akuutti vaihe on hoidon alku taudin oireisessa vaiheessa. Siihen kuuluu diagnoosi, lääkkeiden määrääminen ja annoksen titraus. Tämän vaiheen kesto mitataan yleensä viikoissa. Heti kun merkittävää paranemista tai remissiota on saavutettu, alkaa jatkuva vaihe, joka kestää 4–9 kuukautta. Tässä vaiheessa kehittyvää masennusjaksoa pidetään uusiutumisena ja sitä arvioidaan yleensä saman jakson jatkona, jonka vuoksi hoito aloitettiin akuutissa vaiheessa. Tämän vaiheen loppuun mennessä potilas on remissiossa tämän masennusjakson päättymisen jälkeen. Ylläpitohoitoa annetaan potilaille, jotka tarvitsevat jatkuvaa hoitoa. Sen kestoa ei ole rajoitettu, tavoitteena on estää uuden jakson kehittyminen. Ylläpitohoito on tarkoitettu toistuvaan vaikeaan masennukseen, erityisesti tapauksissa, joissa potilas on jo kärsinyt kolmesta tai useammasta masennusjaksosta vaikeusasteeltaan tai vähintään kahdesta vakavasta jaksosta. Jos oireet pahenevat ylläpitohoidon aikana, sitä pidetään uutena masennusjaksona, ei vanhan uusiutumisena.

Masennuslääkkeiden nimeäminen. Masennuslääkkeiden ryhmät on nimetty niiden vaikutusmekanismin (esim. MAO-estäjät tai SSRI-lääkkeet) tai kemiallisen rakenteen (esim. TCA-lääkkeet tai heterosykliset masennuslääkkeet) mukaan. Useimpien masennuslääkkeiden vaikutus liittyy noradrenergisiin, serotonergisiin tai dopaminergisiin järjestelmiin kohdistuvaan vaikutukseen. Masennuslääkkeet eroavat toisistaan eri monoamiinien takaisinoton eston voimakkuuden suhteen.

Masennuslääkkeiden vaikutusten suhde serotoniinin (5-HT) ja noradrenaliinin (NA) takaisinottoon logaritmisessa muodossa ilmaistuna (in vitro -tietojen mukaan). Mitä pidempi palkki, sitä selektiivisemmin lääke vaikuttaa serotoniinin takaisinottoon; mitä lyhyempi palkki, sitä selektiivisemmin lääke vaikuttaa noradrenaliinin takaisinottoon.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Trisykliset masennuslääkkeet

Viimeisten kolmenkymmenen vuoden aikana trisyklisten masennuslääkkeiden tehokkuus on toistuvasti vahvistettu lumekontrolloiduissa tutkimuksissa. Ennen uudempien sukupolvien masennuslääkkeiden tuloa trisykliset masennuslääkkeet olivat ensisijaisia lääkkeitä, ja lääkkeitä, kuten imipramiinia tai amitriptyliinia, pidetään edelleen monissa tutkimuksissa hoidon "kultaisena standardina". Trisyklisten masennuslääkkeiden pääasiallisen vaikutusmekanismin oletetaan olevan noradrenaliinin takaisinoton esto aivojen presynaptisissa päätteissä, vaikka tämän ryhmän lääkkeet estävät myös serotoniinin takaisinottoa. Poikkeuksena on klomipramiini (Anafranil), joka on tehokkaampi ja selektiivisempi serotoniinin takaisinoton estäjä kuin muut trisykliset masennuslääkkeet. Klomipramiinia käytetään Yhdysvalloissa pääasiassa pakko-oireisen häiriön hoitoon, mutta Euroopan maissa sitä on käytetty myös masennuslääkkeenä jo vuosia. Trisykliset masennuslääkkeet, jotka ovat sekundaarisia amiineja, estävät noradrenaliinin takaisinottoa selektiivisemmin kuin niiden tertiääriset esiasteet. On ehdotettu, että noradrenaliinin takaisinoton esto on syynä käyttäytymisen aktivoitumiseen ja valtimoverenpainetautiin joillakin trisyklisiä masennuslääkkeitä käyttävillä potilailla.

Trisykliset masennuslääkkeet ovat ainoa masennuslääkkeiden luokka, jolla on havaittu yhteys seerumin lääkepitoisuuksien ja masennuslääkkeen vaikutuksen välillä. Imipramiinin terapeuttinen plasmapitoisuus on yli 200 ng/ml (mukaan lukien imipramiini ja desipramiini). Sitä vastoin nortriptyliinin terapeuttinen ikkuna on 50–150 ng/ml; näiden pitoisuuksien ylä- tai alapuolella sen masennuslääkkeen vaikutus heikkenee.

Trisyklisten masennuslääkkeiden sivuvaikutukset saattavat rajoittaa niiden käyttöä joillakin potilailla. Joitakin näistä voidaan lievittää aloittamalla hoito pienellä annoksella ja lisäämällä sitä vähitellen. Sedatiivinen vaikutus yleensä häviää pitkäaikaisessa käytössä, kun taas ortostaattinen hypotensio ei yleensä parane ajan myötä. Trisyklisten masennuslääkkeiden äkillistä lopettamista tulisi välttää antikolinergisen vaikutuksen loppumisesta johtuvan rebound-vaikutuksen riskin vuoksi, joka ilmenee unettomuudena ja ripulina. Vakavampi ongelma on, että verrattuna moniin uudemman sukupolven masennuslääkkeisiin, trisyklisillä masennuslääkkeillä on alhainen terapeuttinen indeksi ja haittavaikutuksia sydämeen. Yliannostus kerta-annoksella 7–10 päivän aikana voi olla kohtalokas. Yliannostuksen kardiotoksisuus johtuu nopeiden natriumkanavien salpautumisesta, mikä on tyypillistä tyypin 1a rytmihäiriölääkkeille.

Hoito aloitetaan yleensä 25–50 mg/vrk amitriptyliiniä, desipramiinia tai imipramiinia tai 10–25 mg/vrk nortriptyliiniä. Jos potilaalla on myös paniikkihäiriö, tulee noudattaa ilmoitettua annosväliä, koska tällaiset potilaat ovat hyvin herkkiä sivuvaikutuksille. Annosta suurennetaan vähitellen 7–14 päivän aikana pienempään terapeuttiseen annokseen. 2–3 viikon kuluttua annosta voidaan suurentaa edelleen. Lapsilla ja yli 40-vuotiailla henkilöillä on tehtävä EKG ennen trisyklisten masennuslääkkeiden määräämistä. Monet lääkärit kuitenkin tekevät EKG:n kaikille potilaille, joille harkitaan trisyklisten masennuslääkkeiden käyttöä.

Trisyklisten masennuslääkkeiden annostelusta ylläpitohoidossa ja niiden tehokkuudesta toistuvassa masennuksessa on kertynyt huomattavasti tietoa. Toisin kuin akuutissa vaiheessa käytetään suhteellisen suuria annoksia ja ylläpitovaiheessa pienempiä annoksia, trisyklisillä masennuslääkkeillä tehdyt tutkimukset osoittavat, että akuutissa vaiheessa tehokkaaksi osoittautunut annos tulisi myöhemmin säilyttää sekä jatkuvassa että ylläpitohoidossa. Pitkäaikaisen trisyklisten masennuslääkkeiden hoidon on osoitettu olevan tehokasta toistuvassa masennuksessa. Yhdessä tutkimuksessa valittiin potilaita, joilla oli keskimäärin 4,2 vakavia masennusjaksoja, joista kaksi oli ollut viimeisen neljän vuoden aikana. Kaikille tutkittaville määrättiin terapeuttisia annoksia imipramiinia. Potilaat, joilla oli hyvä hoitovaste, satunnaistettiin. Kahdeksankymmenellä prosentilla potilaista, jotka jatkoivat imipramiinin ottamista alkuperäisellä terapeuttisella annoksella satunnaistamisen jälkeen, ei ollut relapseja kolmen vuoden aikana. Samassa ryhmässä, jossa potilaat saivat lumelääkettä satunnaistamisen jälkeen, 90 prosentilla heistä kehittyi relapseja tai uusia masennusjaksoja.

Vaikka amoksapiini ja maprotiliini ovat tetrasyklisiä masennuslääkkeitä, ne muistuttavat monella tapaa trisyklisiä masennuslääkkeitä. Maprotiliini on noradrenaliinin takaisinoton estäjä. Amoksapiini metaboloituu neuroleptiksi loksapiiniksi, joten se voi samanaikaisesti vaikuttaa sekä affektiivisiin että psykoottisiin häiriöihin. Koska se on kuitenkin eräänlainen masennuslääkkeen ja antipsykoottisen lääkkeen yhdistelmä, jonka aktiivisuuksien suhde on kiinteä, se ei yleensä ole ensisijainen lääke, koska antipsykoottista aktiivisuutta omaavan metaboliitin annosta ei voida säätää yksilöllisesti. Lisäksi pitkäaikaisessa amoksapiinihoidossa on olemassa tardiivin dyskinesian kehittymisen riski.

Klomipramiini on trisyklinen masennuslääke, jolla on ainutlaatuinen farmakologinen vaikutus. Toisin kuin muut trisykliset masennuslääkkeet, klomipramiini on selektiivisempi serotoniinin takaisinoton estäjä (noin viisi kertaa voimakkaampi kuin noradrenaliini). Monet pitävät sitä "sekalaisena takaisinoton estäjänä", jolla on joitakin etuja vakavimpien masennustapausten hoidossa. Kaikki eivät kuitenkaan ole samaa mieltä. Tanskan yliopiston masennuslääkkeiden tutkimusryhmä vertasi klomipramiinin tehoa paroksetiinin tai sitalopraamin tehoon kahdessa eri tutkimuksessa. Näiden tutkimusten tulosten mukaan klomipramiini, sekalainen takaisinoton estäjä, oli parempi kuin molemmat SSRI-lääkkeet. Toisessa tutkimuksessa, jossa verrattiin imipramiinin ja paroksetiinin tehoa, ei havaittu merkittäviä eroja, vaikka imipramiinin keskimääräinen annos (150 mg/vrk) saattoi olla liian pieni. Sairaalassa tehty fluoksetiinin ja imipramiinin tehon vertailu ei osoittanut eroja.

Trisyklisillä masennuslääkkeillä on joitakin etuja uudempiin masennuslääkkeisiin verrattuna, mukaan lukien hyvin todistettu teho, yli 35 vuoden käyttöikä, alhaisemmat kustannukset per pilleri ja mahdollisuus ottaa lääke kerran päivässä. Ne ovat kuitenkin merkittävästi huonompia sivuvaikutusten ja suhteellisen alhaisen turvallisuuden vuoksi. Trisyklisillä masennuslääkkeillä on edelleen tärkeä rooli vakavan masennuksen hoidossa, vaikka ne eivät olekaan ensilinjan lääkkeitä.

Monoamiinioksidaasin estäjät

Yhdysvalloissa käytetään tällä hetkellä pääasiassa irreversiibelisti toimimattomia epäselektiivisiä MAO-estäjiä, jotka estävät sekä MAO-A:n että MAO-B:n toimintaa. Muissa maissa käytetään reversiibelisti vaikuttavia ja selektiivisempiä lääkkeitä, kuten moklobemidia. Koska nämä lääkkeet vaikuttavat selektiivisesti vain yhteen entsyymin isoformiin, niiden käyttö ei vaadi ruokavaliorajoituksia, jotka olivat välttämättömiä käytettäessä aiempia tämän ryhmän lääkkeitä. Yhdysvaltain lääkemarkkinoilla MAO-estäjiä edustaa tällä hetkellä kolme lääkettä: feneltsiini (Nardil), tranyylisypromiini (Parnate) ja isokarboksatsidi (Marplan). Kaikki ne estävät MAO-A:ta, joka metaboloi noradrenaliinia, serotoniinia ja adrenaliinia, sekä MAO-B:tä, joka metaboloi fenyylietyyliamiinia, fenyylietanoliamiinia, tyramiinia ja bentsyyliamiinia. Dopamiini on substraatti molemmille entsyymin isoformeille, mutta keskushermostossa se metaboloituu pääasiassa MAO-B:n vaikutuksesta.

MAO-estäjien terapeuttinen vaikutus on verrannollinen niiden kykyyn estää verihiutaleiden MAO-aktiivisuutta. Feneltsiinin terapeuttinen annos on yleensä 45–90 mg/vrk, tranyylisypromiinin 10–30 mg/vrk ja isokarboksatsidin 30–50 mg/vrk. Feneltsiinihoito aloitetaan usein annoksella 15 mg/vrk 2–4 päivän ajan, minkä jälkeen annosta suurennetaan 30 mg:aan/vrk ja lopuksi 15 mg viikossa. Tranyylisypromiinihoito aloitetaan yleensä annoksella 10 mg/vrk 2–4 päivän ajan, minkä jälkeen annosta suurennetaan 20 mg:aan/vrk, ja 7 päivän kuluttua annosta voidaan suurentaa edelleen. Isokarboksatsidin aloitusannos on yleensä 10 mg/vrk, minkä jälkeen annosta suurennetaan 30–50 mg:aan/vrk.

MAO-estäjien sivuvaikutuksia ovat ortostaattinen hypotensio, uneliaisuus, unettomuus, turvotus, takykardia, sydämentykytys, seksuaalinen toimintahäiriö ja painonnousu. Painonnousu ja turvotus ovat voimakkaampia hydratsiiniryhmään kuuluvan MAO-estäjä feneltsiinin kuin tranyylisypromiinin käytön yhteydessä. Ortostaattisen hypotension korjaamiseksi suositellaan veden ja suolan saannin lisäämistä, joustavien sukkien käyttöä sekä fludrohydrokortisonin (florinef) tai pienten kofeiiniannosten määräämistä.

Koska MAO-estäjillä on potentiaalisia haitallisia yhteisvaikutuksia tyramiinia sisältävien ruokien ja joidenkin vilustumislääkkeiden kanssa, ne eivät ole ensisijainen valinta masennuksen hoitoon. MAO-estäjiä käytettäessä tulisi välttää tyramiinipitoisia ruokia. Siksi pitkään kypsytetyt ja fermentoidut ruoat (esim. monet juustot, savustetut ruoat, suolakurkut, hiiva sekä monet viinit ja oluet), useimmat vilustumislääkkeet, dekstrometorfaani, meperidiini ja adrenaliini, joita usein käytetään paikallispuudutteiden kanssa, ovat vasta-aiheisia. Jotkut potilaat voivat rikkoa ruokavaliotaan ilman vakavia seurauksia, mutta heitä on muistutettava, että jopa yhden juustopalan tyramiinipitoisuus voi vaihdella suuresti ja että mahdollisiin seurauksiin kuuluu lisääntynyt aivohalvauksen ja sydäninfarktin riski. Monet lääkärit määräävät potilaille etukäteen nifedipiiniä (10 mg) tai klooripromatsiinia (100 mg), joita potilaan tulisi ottaa, kun ilmenee voimakasta päänsärkyä, ja hakeutua sen jälkeen välittömästi lääkärin hoitoon.

MAO-estäjät ovat tehokkaita masennuslääkkeitä. Niiden teho on osoitettu vaikeassa masennuksessa, epätyypillisissä oireissa esiintyvässä masennuksessa, kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä esiintyvässä masennuksessa sekä kahdessa ahdistuneisuushäiriössä – paniikkihäiriössä ja sosiaalisessa fobiassa.

Tratsodoni. Tratsodoni on triatsolopyridiini ja eroaa muista masennuslääkkeistä kemiallisten ominaisuuksiensa ja vaikutusmekanisminsa osalta. Toisin kuin trisykliset masennuslääkkeet, tratsodonilla ei ole käytännössä lainkaan antikolinergisiä tai rytmihäiriöitä estäviä ominaisuuksia, minkä vuoksi se on houkutteleva masennuksen hoitoon. Masennuksen hoitoon tarvitaan yleensä 400–600 mg/vrk annoksia, mutta tätä annosta käytettäessä monilla potilailla esiintyy vaikeaa ortostaattista hypotensiota ja sedaatiota, mikä rajoittaa lääkkeen käyttöä. Hoito aloitetaan yleensä annoksella 50–150 mg/vrk, minkä jälkeen annosta nostetaan 400–600 mg/vrk (vuorokausiannos jaetaan useisiin annoksiin).

Harvinainen mutta vakava sivuvaikutus on priapismi, jota esiintyy keskimäärin yhdellä miehellä 6 000:sta. Kaikki erektiohäiriön ilmenemismuodot, kuten liian kauan kestävä erektio tai sopimattomassa tilanteessa tapahtuva erektio, on tutkittava viipymättä. Tällä hetkellä trazodonia käytetään rauhoittavien ominaisuuksiensa vuoksi usein yhdessä SSRI-lääkkeiden kanssa jatkuvaan unettomuuteen. Tähän tarkoitukseen määrätään yleensä 25–100 mg trazodonia 30–60 minuuttia ennen nukkumaanmenoa.

Bupropioni. Bupropioni on aminoketoniryhmään kuuluva yhdiste, joka on heikko dopamiinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjä, mutta ei vaikuta serotoniinin takaisinottoon. Sitä otetaan yleensä kolme kertaa päivässä tai kaksi kertaa päivässä, kun käytetään äskettäin markkinoille tullutta depotmuotoa. Toisin kuin muut masennuslääkkeet, erityisesti SSRI-lääkkeet, bupropioni ei vaikuta seksuaaliseen toimintaan, mikä on sen suuri etu. Lisäksi bupropionilla ei ole antikolinergistä vaikutusta, ja painonnousu on hyvin harvinaista sitä käytettäessä. On näyttöä siitä, että bupropioni aiheuttaa harvemmin siirtymistä masennuksesta maniaan kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavilla potilailla.

Bupropioni vedettiin pois Yhdysvaltain lääkemarkkinoilta useiden epileptisten kohtausten jälkeen bulimiapotilailla, jotka käyttivät lääkettä. Kun bupropionin standardimuotoa otetaan enintään 450 mg/vrk annoksella, kohtausten kehittymisen todennäköisyys on 0,33–0,44 % (vertailun vuoksi: 100 mg/vrk trisyklisiä masennuslääkkeitä käytettäessä se on 0,1 % ja 200 mg/vrk trisyklisiä masennuslääkkeitä käytettäessä 0,6–0,9 %). Hoito bupropionin standardimuodolla aloitetaan annoksella 75–100 mg/vrk, minkä jälkeen annosta nostetaan 150–450 mg:aan/vrk. Kouristusriskin vähentämiseksi bupropionin standardimuotoa käytettäessä on suositeltavaa ottaa yli 150 mg kerrallaan, ja annosten välisen ajan tulisi olla vähintään 4 tuntia. Hitaasti vapautuvaa muotoa määrätään yleensä 150 mg kaksi kertaa päivässä. Kouristusriski on tätä muotoa käytettäessä pienempi, mahdollisesti johtuen lääkkeen alhaisemmasta huippupitoisuudesta. FDA hyväksyi äskettäin bupropionin nikotiiniriippuvuuden hoitoon, ja sitä markkinoidaan nyt kauppanimellä Zyban.

Selektiiviset takaisinoton estäjät

Tällä hetkellä käytössä on viisi SSRI-lääkettä: fluoksetiini, sertraliini, paroksetiini, fluvoksamiini ja sitalopraami. Kaikki ovat tehokkaita masennuksen hoidossa. Joidenkin on osoitettu olevan tehokkaita myös dysthymiassa, kaksisuuntaisen mielialahäiriön vakavassa masennusjaksossa, myöhäisen luteaalivaiheen dysforisessa häiriössä (premenstruaalioireyhtymässä), paniikkihäiriössä, traumaperäisessä stressihäiriössä, pakko-oireisessa häiriössä ja sosiaalisessa fobiassa. Kaikkien uskotaan vaikuttavan estämällä serotoniinin takaisinottoa presynaptisissa päätteissä. Vaikka kaikilla SSRI-lääkkeillä on enemmän yhtäläisyyksiä kuin eroja ja niillä näyttää olevan sama vaikutusmekanismi, ne eroavat toisistaan sivuvaikutusten, lääkeyhteisvaikutusten ja farmakokinetiikan suhteen. Yhden masennuslääkkeen tehottomuus tässä ryhmässä ei sulje pois toisen tehoa. Monissa ohjeissa kuitenkin suositellaan vaihtamista toisen farmakologisen ryhmän masennuslääkkeeseen, jos hoito ei tehoa.

Fluoksetiini. Fluoksetiini on yksi nykyään käytetyimmistä masennuslääkkeistä. Sen käyttöönotto vuonna 1988 johti merkittäviin muutoksiin masennuksen hoitokäytännöissä. Fluoksetiini on tällä hetkellä hyväksytty käytettäväksi vakavassa masennuksessa, pakko-oireisessa häiriössä ja bulimiassa. Lisäksi kontrolloitujen tutkimusten mukaan se on tehokas useissa muissa mieliala- ja ahdistuneisuushäiriöissä, mukaan lukien myöhäisen luteaalivaiheen dysforinen häiriö (premenstruaalinen oireyhtymä) ja paniikkihäiriö.

Toisin kuin trisyklisillä masennuslääkkeillä, joilla on melko jyrkkä annos-vaikutuskäyrä, fluoksetiinilla on tasainen annos-vaikutuskäyrä 5–80 mg/vrk -alueella. Tämän suhteen tulkinnassa on tiettyjä vaikeuksia fluoksetiinin ja sen päämetaboliitin, norfluoksetiinin, pitkän puoliintumisajan vuoksi. Norfluoksetiinilla tämä aika on 1–3 päivää (hoidon alussa) ja 4–6 päivää (pitkäaikaisessa käytössä). Norfluoksetiinin puoliintumisaika on käytön kestosta riippumatta 4–16 päivää.

Lumekontrolloidut tutkimukset ja vertailututkimukset muiden masennuslääkkeiden kanssa, joihin osallistui tuhansia masennuspotilaita, ovat osoittaneet johdonmukaisesti fluoksetiinin edut. Fluoksetiini ei aiheuta sivuvaikutuksia sydän- ja verisuonijärjestelmässä, joten se on turvallisempi kuin trisykliset masennuslääkkeet. Fluoksetiinilla ei ole kliinisesti merkittävää vaikutusta M-kolinergisiin reseptoreihin, histamiini H1 -reseptoreihin, alfa1-adrenergisiin reseptoreihin eikä serotoniini 5-HT1- ja 5-HT2-reseptoreihin, mikä selittää suotuisamman sivuvaikutuskirjon trisyklisiin masennuslääkkeisiin verrattuna. Fluoksetiinin yleisimpiä sivuvaikutuksia ovat päänsärky, ärtyneisyys, unettomuus, uneliaisuus, ahdistuneisuus ja vapina. Akatisia (sisäisen levottomuuden tunne, joka vähenee motorisen aktiivisuuden myötä) ja dystonia, joita esiintyy usein neuroleptien käytön yhteydessä, ovat harvinaisia. Ruoansulatuskanavan sivuvaikutukset ovat yleisiä: pahoinvointi, ripuli, suun kuivuminen, ruokahaluttomuus, dyspepsia. Lääkkeen käyttöönoton jälkeen kävi ilmi, ettei se aiheuta pahoinvointia niin usein kuin rekisteröintitutkimuksissa havaittiin. Lisäksi pahoinvointia voidaan minimoida, jos lääke otetaan aterioiden aikana tai niiden jälkeen ja alkuannosta pienennetään potilailla, jotka ovat erityisen herkkiä sille. Yleensä pahoinvointi on ohimenevää.

Päinvastoin, seksuaalisen toimintahäiriön esiintyvyys rekisteröintitutkimuksissa oli pienempi kuin käytännössä osoittautui. Tämä voi johtua siitä, että varhaisissa tutkimuksissa potilailta ei kysytty tällaisista häiriöistä. SSRI-lääkkeet voivat aiheuttaa viivästynyttä orgasmin alkamista tai anorgasmiaa ja heikentynyttä libidoa. Tämän sivuvaikutuksen korjaamiseksi on ehdotettu useita toimenpiteitä: annoksen pienentämistä, lääketaukoja (lääkkeille, joilla on suhteellisen lyhyt puoliintumisaika) ja buspironin, johimbiinin, amantadiinin, syproheptadiinin tai bupropionin lisäantoa.

Fluoksetiinin suositeltu aloitusannos on 20 mg/vrk, vaikka potilaat, jotka ovat yliherkkiä sen sivuvaikutuksille, voivat aloittaa pienemmällä annoksella. Monilla masennusta tai dysthymiaa sairastavilla potilailla 20 mg/vrk annos palauttaa euthymian, mutta toiset potilaat tarvitsevat suurempia annoksia. Annosta tulee titrata hyvin hitaasti, koska vakaa tila jokaisen annoksen lisäyksen jälkeen saavutetaan 40–80 päivän kuluttua. Jos masennuslääkevaikutus heikkenee pitkäaikaisen SSRI-hoidon aikana, sitä voidaan usein tehostaa lisäämällä tai pienentämällä annosta. Pakko-oireisen häiriön hoidossa tarvitaan usein suurempia fluoksetiiniannoksia kuin vaikeassa masennuksessa.

Sertraliini. Oli toinen SSRI-lääke, jota käytettiin Yhdysvalloissa masennuksen hoitoon. Se hyväksyttiin myös pakko-oireisen häiriön ja paniikkihäiriön hoitoon. Sertraliini ei metaboloidu muodostamaan aktiivisia yhdisteitä, joilla olisi terapeuttisia vaikutuksia.

Sertraliinin on osoitettu olevan tehokas vaikeassa masennuksessa useissa kliinisissä tutkimuksissa. Pienessä tutkimuksessa havaittiin, että sertraliini oli fluvoksamiinia tehokkaampi uusiutuvien masennusjaksojen ehkäisyssä. Laajemmassa tutkimuksessa havaittiin, että sertraliini keskimääräisellä annoksella 139,6 ± 58,5 mg/vrk vastasi imipramiinia annoksella 198,8 ± 91,2 mg/vrk dysthymian hoidossa.

Sertraliinin yleisimmät sivuvaikutukset ovat ruoansulatuskanavan häiriöt, kuten pahoinvointi, ripuli ja dyspepsia. Lisäksi se aiheuttaa usein vapinaa, huimausta, unettomuutta, uneliaisuutta, hikoilua, suun kuivumista ja seksuaalista toimintahäiriötä.

Hoito suositellaan aloitettavaksi annoksella 50 mg/vrk. Monet potilaat sietävät kuitenkin pienempää aloitusannosta paremmin: 25 mg/vrk 4 päivän ajan, sitten 50 mg/vrk 5 päivän ajan ja lopuksi 100 mg/vrk. Kontrolloidussa, sokkoutetussa, joustavaa annosta käyttävässä tutkimuksessa masennuspotilailla keskimääräinen tehokas annos ylitti 100 mg/vrk, ja monet potilaat tarvitsivat annoksen 100–200 mg/vrk.

Paroksetiini. Sitä on käytetty Yhdysvalloissa masennuksen hoitoon vuodesta 1993 lähtien. Myöhemmin rekisteröitiin muita käyttöaiheita: pakko-oireinen häiriö ja paniikkihäiriö. Paroksetiinin tehokkuus vakavassa masennuksessa on vakuuttavasti osoitettu useissa kaksoissokkoutetuissa, lumekontrolloiduissa tutkimuksissa. Eri annosten tehokkuuden vertailu vakavassa masennuksessa osoitti, että paroksetiinilla on tasainen annos-vaikutuskäyrä - annosalueella 20-50 mg/vrk. Joillakin potilailla annoksen nostaminen johtaa kuitenkin vaikutuksen lisääntymiseen. Avohoitopotilailla tehdyt vertailevat tutkimukset ovat osoittaneet, että paroksetiini ei ole teholtaan huonompi kuin imipramiini, klomipramiini, nefatsodoni ja fluoksetiini. Kaksi sairaalaympäristössä tehtyä vertailevaa tutkimusta ovat osoittaneet, että paroksetiini ei ole teholtaan huonompi kuin imipramiini ja amitriptyliini. Toisessa sairaalaympäristössä tehdyssä vertailevassa tutkimuksessa paroksetiini oli kuitenkin teholtaan huonompi kuin klomipramiini. Kaikissa vertailevissa tutkimuksissa paroksetiini aiheutti vähemmän sivuvaikutuksia kuin trisykliset masennuslääkkeet. 12 kuukautta kestäneessä tutkimuksessa paroksetiinin pysyvä vaikutus oli verrattavissa imipramiinin vaikutukseen, mutta trisyklisten masennuslääkkeiden käytön keskeyttämisiä sietämättömien sivuvaikutusten vuoksi oli kaksinkertainen määrä kuin paroksetiinin.

Paroksetiinin yleisimmät sivuvaikutukset ovat pahoinvointi, suun kuivuminen, päänsärky, voimattomuus, ummetus, huimaus, unettomuus, ripuli ja seksuaalinen toimintahäiriö. On huomattava, että päänsärky oli myös hyvin yleistä lumelääkettä saaneilla potilailla. Kuten muidenkin SSRI-lääkkeiden kanssa, paroksetiinihoidon aikana esiintyvää pahoinvointia voidaan vähentää ottamalla lääke aterioiden aikana tai niiden jälkeen. Useimmilla potilailla pahoinvointi on ohimenevää. Paroksetiinin suositeltu aloitusannos on 20 mg/vrk. Potilailla, jotka ovat erityisen herkkiä sen sivuvaikutuksille, on parempi aloittaa hoito pienemmällä annoksella 10 mg/vrk, ja 4 päivän kuluttua sitä voidaan suurentaa 20 mg:aan/vrk. Kontrolloidut kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että pienin tehokas annos on 20 mg/vrk. Jos tarvitaan suurempaa annosta, sitä suurennetaan 1 viikon välein.

Fluvoksamiini. Yhdysvalloissa sitä käytetään pakko-oireisen häiriön hoitoon. Mutta kuten muutkin SSRI-lääkkeet, fluvoksamiini on tehokas myös vakavassa masennuksessa. Terapeuttinen annos vaihtelee yleensä 100–250 mg/vrk.

Venlafaksiini. Estää sekä serotoniinin että noradrenaliinin takaisinottoa. Joidenkin tietojen mukaan sekä noradrenergisen että serotonergisen järjestelmän toimintahäiriöillä on merkitystä masennuksen patogeneesissä. Venlafaksiini vaikuttaa molempiin järjestelmiin, mutta sillä ei ole trisyklisille masennuslääkkeille tyypillisiä sivuvaikutuksia eikä se vaadi rajoituksia muiden lääkkeiden käytössä ja ruokavaliossa, kuten MAO-estäjät. Tässä suhteessa venlafaksiinilla on useita ainutlaatuisia ominaisuuksia, jotka erottavat sen muista masennuslääkkeistä. Toisin kuin SSRI-lääkkeet, masennuksen hoidossa venlafaksiinilla annos-vaikutuskäyrä on lineaarinen, kuten trisyklisillä masennuslääkkeillä.

Avohoitotutkimukset ovat osoittaneet, että venlafaksiini on yhtä tehokas kuin imipramiini ja trazodoni. Sairaalapotilailla tehty kliininen tutkimus osoitti, että venlafaksiini (keskimääräisellä annoksella 200 mg/vrk) oli tehokkaampi kuin fluoksetiini (keskimääräisellä annoksella 40 mg/vrk) 4 ja 6 viikon hoidon jälkeen. Yhdessä tutkimuksessa osoitettiin, että venlafaksiini voi olla hyödyllinen hoitoresistentin masennuksen hoidossa. Tässä tutkimuksessa masennusta pidettiin hoitoresistenttina, jos:

1. kolme erilaista masennuslääkettä, joiden vaikutusta tehostettiin adjuvanteilla, tai
2. ECT ja kaksi eri masennuslääkettä adjuvantteineen. Venlafaksiinihoidon 12. viikolla noin 20 %:lla potilaista havaittiin joko täydellinen vaste (Hamiltonin masennusasteikon pisteet < 9) tai osittainen vaste (Hamiltonin masennusasteikon pistemäärän lasku vähintään 50 %).

Venlafaksiinin sivuvaikutusten kirjo on samanlainen kuin SSRI-lääkkeillä, ja yleisimpiä ovat astenia, hikoilu, pahoinvointi, ummetus, ruokahaluttomuus, oksentelu, uneliaisuus, suun kuivuminen, huimaus, ärtyneisyys, ahdistuneisuus, vapina, akkommodaatiohäiriöt, siemensyöksy-/orgasmihäiriöt ja miehillä potenssin heikkeneminen. Lääkkeen kliininen käyttö on osoittanut, että seksuaalista toimintahäiriötä voi esiintyä myös naisilla. Monet näistä sivuvaikutuksista, erityisesti pahoinvointi, voidaan minimoida aloittamalla hoito pienemmällä annoksella kuin lääkkeen ohjeissa suositellaan. Monet potilaat sietävät venlafaksiinia hyvin, jos aloitusannos on 18,75 mg (puolikas 37,5 mg:n tabletti) kaksi kertaa vuorokaudessa. Kuuden päivän kuluttua annosta nostetaan 37,5 mg:aan kaksi kertaa vuorokaudessa. Venlafaksiinin tehokas annos vaihtelee 75–375 mg:n välillä vuorokaudessa.

Venlafaksiinia on nyt saatavilla pitkävaikutteisena muodossa (effexor XR) kapseleina, jotka sisältävät 37,5 mg, 75 mg ja 150 mg vaikuttavaa ainetta. Hoito tällä lääkkeellä aloitetaan annoksella 37,5 mg/vrk, jota nostetaan viikon kuluttua 75 mg:aan/vrk. Tehokas annosalue on tässä tapauksessa todennäköisesti sama kuin venlafaksiinin tavallisella muodolla, vaikka venlafaksiini XR:ää on testattu kliinisissä tutkimuksissa jopa 225 mg/vrk annoksilla. Pitkävaikutteinen muoto aiheuttaa vähemmän sivuvaikutuksia kuin venlafaksiinin tavallinen muoto.

Nefatsodoni (Serzone) on kemialliselta rakenteeltaan tratsodonin kaltainen masennuslääke. Nefatsodoni on heikko serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjä ja serotoniini 5-HT2-reseptorin antagonisti. Lisäksi nefatsodoni salpaa alfa1-adrenergisiä reseptoreita, mikä aiheuttaa ortostaattista hypotensiota. Ilmeisesti nefatsodonilla ei ole kliinisesti merkittävää vaikutusta alfa1- ja beeta-adrenergisiin reseptoreihin, M-kolinergisiin reseptoreihin, 5-HT1A-reseptoreihin, dopamiinireseptoreihin ja GABA-reseptoreihin. Nefatsodoni metaboloituu muodostaen useita aktiivisia yhdisteitä, mukaan lukien hydroksinefatsodoni (joka on farmakologisilta ominaisuuksiltaan samanlainen kuin kantayhdiste), metakloorifenyylipiperatsiini (mCPP), joka on 5-HT-, β- ja 5-HT1C-reseptoriagonisti ja 5-HT2- ja 5-HT3-reseptorin antagonisti, sekä triatsoledionimetaboliitti, jonka ominaisuuksia ei tunneta hyvin. Plasman nefatsodonin pitoisuudet saavuttavat vakaan tilan 4–5 päivässä, ja nefatsodoni ja hydroksinefatsodoni kertyvät pitoisuuksiksi, jotka ovat 2–4 kertaa suurempia kuin kerta-annoksen jälkeen havaitut pitoisuudet. Nefatsodonin ottaminen ruoan kanssa hidastaa sen imeytymistä, mikä johtaa plasman huippupitoisuuksien 20 %:n laskuun.

Yhdysvalloissa nefatsodoni on saanut FDA:n hyväksynnän lääkkeeksi vakavan masennuksen hoitoon. Sen tehokkuus vakavassa masennuksessa on osoitettu lumekontrolloiduissa tutkimuksissa. Keskimääräinen terapeuttinen annos vakavan masennuksen hoidossa on 400–600 mg/vrk jaettuna kahteen annokseen. Avohoidon suositellaan alkavan annoksella 50 mg kaksi kertaa päivässä, minkä jälkeen annosta suurennetaan 4–7 päivän välein.

Nefatsodonin yleisimpiä sivuvaikutuksia ovat: uneliaisuus, suun kuivuminen, pahoinvointi, huimaus, ummetus, astenia, sekavuus ja akkommodaatiohäiriöt.

Nefatsodoni estää sytokromi P450 3A:n aktiivisuutta ja voi olla vuorovaikutuksessa lääkkeiden kanssa, jotka ovat tämän entsyymin substraatteja. Lisäksi se on vuorovaikutuksessa niiden lääkkeiden kanssa, jotka sitoutuvat plasman proteiineihin. Siksi valmistajat eivät suosittele nefatsodonin yhdistämistä terfenadiinin (seldan), astemitsolin (gismanal) tai sisapridin (propulsid) kanssa. Kun sitä otetaan samanaikaisesti digoksiinin kanssa nuorilla miehillä, nefatsodoni lisää sen maksimi- ja minimipitoisuutta 29 ja 27 %, kun taas pitoisuus-aikakäyrän alle jäävä pinta-ala (AUC) kasvaa 15 %. Triatsolia (halcion) ja alpratsolaamia (xanax) tulee yhdistää nefatsodonin kanssa varoen, koska ne estävät bentsodiatsepiinien metaboliaa. MAO-estäjiä ei voida yhdistää nefatsodonin kanssa. Vaihdettaessa MAO-estäjistä nefatsodoniin (tai päinvastoin) tarvitaan melko pitkä elimistöstä poistumisaika. Nefatsodonia on saatavana 100 mg, 150 mg, 200 mg ja 250 mg tabletteina.

Mirtatsapiini (Remeron) on tetrasyklinen masennuslääke, jolla on piperatsiini-atsepiinirakenne. Mirtatsapiinin terapeuttinen vaikutus selittyy noradrenergisen ja serotonergisen signaloinnin tehostumisella keskushermostossa. Kokeessa mirtatsapiinin osoitettiin salpaavan alfa1-adrenergisiä reseptoreita, mikä johtaa noradrenaliinin ja serotoniinin vapautumisen lisääntymiseen hermopäätteistä. Lisäksi mirtatsapiini on 5-HT2- ja 5-HT3-reseptorien antagonisti, mutta se ei vaikuta 5-HT1A- ja 5-HT1B-reseptoreihin. Histamiini H1 -reseptorien salpaus on todennäköisesti syynä voimakkaaseen sedatiiviseen vaikutukseen, joka ilmenee pienempiä lääkeannoksia käytettäessä. Ortostaattista hypotensiota havaitaan suhteellisen harvoin, ja se voi johtua lääkkeen kohtalaisesta alfa-adrenergisestä salpausvaikutuksesta ääreishermostossa.

Mirtatsapiinin huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan 2–4 tunnissa annon jälkeen. Puoliintumisaika on 20–40 tuntia. Mirtatsapiini metaboloituu demetylaation ja hydroksylaation kautta, joita seuraa glukuronidikonjugaatio. Hydroksylaatiota välittävät sytokromi P450 -isoentsyymit 1A2 ja 2D6, kun taas isoentsyymi 3A katalysoi N-desmetyyli- ja N-oksidimetaboliittien muodostumista. Annoksen ja plasman lääkepitoisuuden välillä on lineaarinen suhde annosalueella 15–80 mg/vrk. Mirtatsapiinin keskimääräinen puoliintumisaika on pidempi naisilla (37 tuntia) kuin miehillä (26 tuntia), vaikka tämän eron kliinistä merkitystä ei ole määritetty.

Mirtatsapiinin tehoa vakavassa masennuksessa on osoitettu neljässä lumekontrolloidussa tutkimuksessa aikuisilla avohoitopotilailla. Keskimääräinen tehokas annos näissä tutkimuksissa vaihteli 21–32 mg/vrk. Mirtatsapiinin yleisimpiä haittavaikutuksia ovat uneliaisuus, ruokahalun lisääntyminen, painonnousu ja huimaus. Viidellätoista prosentilla mirtatsapiinia käyttäneistä potilaista kolesteroli nousi yli 20 % aterioiden jälkeen (normaaliin verrattuna). Rekisteröintitutkimuksissa kahdella 2 796 potilaasta kehittyi agranulosytoosi ja kolmannella potilaalla neutropenia. Martatsapiinia ei tule yhdistää MAO-estäjien kanssa, ja siirryttäessä siitä MAO-estäjiin (tai päinvastoin) tarvitaan melko pitkä lääkkeetön jakso. Mirtatsapiinin kliinisesti merkittävistä yhteisvaikutuksista sytokromi P450 -järjestelmän kanssa ei ole tietoa, eikä tätä asiaa ole tutkittu riittävästi.

Mirtatsapiinia on saatavana 15 mg:n ja 30 mg:n tabletteina. Aloitusannos on yleensä 15 mg/vrk, minkä jälkeen annosta suurennetaan 7–14 päivän välein. Jos 7,5–15 mg:n vuorokausiannoksella havaitaan uneliaisuutta, se usein häviää, kun annosta suurennetaan 30–45 mg:aan/vrk. Iäkkäillä ihmisillä sekä maksa- ja munuaissairauksien yhteydessä mirtatsapiiniannosta tulee pienentää.

Farmakokinetiikka ja lääkeaineiden yhteisvaikutukset

Uuden sukupolven masennuslääkkeet eroavat merkittävästi puoliintumisajan kestosta (se vaihtelee useista tunneista useisiin päiviin) ja plasman proteiineihin sitoutumisasteesta.

Uuden sukupolven masennuslääkkeiden ja muiden lääkkeiden välisten lääkeyhteisvaikutusten mahdollisuus herättää yhä enemmän huomiota. Näiden lääkkeiden välisten yhteisvaikutusten kliinisestä merkityksestä ja esiintymistiheydestä ei kuitenkaan vielä ole riittävästi tietoa. Masennuslääkkeiden kanssa esiintyy erityisen usein kahdenlaisia lääkeyhteisvaikutuksia: muiden lääkkeiden syrjäyttämistä plasman proteiineihin sitoutumisesta ja sytokromi P450 -entsyymien estoa. Masennuslääkkeiden aiheuttama sytokromi P450 -entsyymien induktio on harvinaisempaa. Plasmassa lääkkeet sitoutuvat epäspesifisesti ensisijaisesti albumiiniin tai happamiin alfa1-glykoproteiineihin. Kun aine syrjäytetään proteiiniin sitoutumisesta, vaikuttavan lääkkeen pitoisuus kasvaa, mikä voi johtaa lisääntyneeseen vaikutukseen samalla annoksella. Sytokromi P450 -entsyymien estosta johtuvista lääkeyhteisvaikutuksista on vielä enemmän tietoa.

Lääkkeiden yhteisvaikutukset tulee ottaa huomioon, kun terapeuttisia tai haittavaikutuksia ilmenee tavallista pienemmällä annoksella. Jotkut lääkkeiden yhteisvaikutukset eivät ole kliinisesti ilmeisiä ja jäävät huomaamatta, ennen kuin ne aiheuttavat vakavia komplikaatioita. Lopulta farmakokineettiset yhteisvaikutukset johtavat farmakodynaamisiin tuloksiin.

Sytokromi P450 -entsyymin eston kliininen merkitys riippuu useista tekijöistä. Lääkeyhteisvaikutusten riskitekijöitä ovat useiden eri lääkkeiden käyttö, munuaisten ja maksan vajaatoiminta sekä ikä. Riskitekijöitä ovat myös aktiivisten sytokromi P450 -estäjien, kuten kinidiinin ja ketokonatsolin, käyttö. Mahdollisten lääkeyhteisvaikutusten tunteminen ja niiden huolellinen seuranta on optimaalinen taktiikka hoitotulosten parantamiseksi ja sivuvaikutusten todennäköisyyden vähentämiseksi.