Luuytimen hematopoieettiset kantasolut ja luuydinsiirto

Solutransplantaatio ei alkanut alkion kantasolujohdannaisilla, vaan luuydinsolujen siirroilla. Ensimmäiset kokeelliset luuydinsiirrot lähes 50 vuotta sitten alkoivat analysoimalla eläinten eloonjäämistä täydellisen sädehoidon aikana, jota seurasi luuytimen hematopoieettisten solujen infuusio. Klinikalla tutkittiin syngeenisen luuydinsiirron tehokkuutta akuutin leukemian hoidossa, joka ei reagoinut radiokemoterapiaan, ja ensimmäistä kertaa tehtiin laajamittainen tutkimus akuutteja leukemiamuotoja sairastavista potilaista, joille tehtiin luuydinsiirto HLA-identtisiltä sukulaisilta luovuttajilta. Jo silloin seitsemässä akuutin myeloblastileukemian ja kuudessa akuutin lymfoblastileukemian tapauksessa luuytimen allotransplantaation seurauksena saavutettiin täydellinen remissio, joka kesti 4,5 vuotta ilman ylläpitohoitoa. Kuudella akuuttia myelooista leukemiaa sairastavalla potilaalla tauditon eloonjääminen yhden luuytimen allotransplantaation jälkeen ylitti 10 vuotta.

Myöhemmin luuytimen allotransplantaation tuloksia analysoitiin retrospektiivisesti toistuvasti. Kalifornian yliopiston Los Angelesissa tekemässä tutkimuksessa verrattiin luuytimen allotransplantaation ja suuren annoksen sytosiini-arabinosidihoidon tehokkuutta akuutissa myelooisessa leukemiassa remissiovaiheessa I (15–45-vuotiaat potilaat). Luuytimen allotransplantaation jälkeen havaittiin alhaisempi uusiutumisprosentti (40 % vs. 71 %), mutta luotettavia ryhmien välisiä eroja uusiutumattomassa ja kokonaiselossaoloajassa ei havaittu. Myöhemmin havaittiin, että taudin vaihe luuytimensiirron aikaan on yksi kriittisistä tekijöistä, jotka vaikuttavat elinsiirron jälkeiseen eloonjäämiseen. Kanadalaisten tutkijoiden tutkimukset osoittivat, että luuytimensiirto kroonisessa vaiheessa antaa paljon parempia tuloksia kuin kroonisen myelooisen leukemian akceleraatiovaiheen tai blastikriisin aikana.

J. Reiffersin ym. (1989) prospektiivisessa satunnaistetussa tutkimuksessa havaittiin ensimmäiset näyttöön perustuvat luuytimen allotransplantaation edut hemoblastoosien hoitoon verrattuna pelkillä kemoterapeuttisilla lääkkeillä - 30 kuukauden uusiutumisvapaa eloonjääminen oli neljä kertaa suurempi allogeenisen luuytimen siirron jälkeen potilaille. Sitten esitettiin tietoja pitkäaikaisesta remissiosta 50 %:lla potilaista, joilla oli akuutti myeloblastileukemia luuytimen allotransplantaation seurauksena ja jotka olivat aiemmin olleet resistenttejä vähintään kahdelle induktiokemoterapiasyklille.

Samaan aikaan lähes kaikissa tutkimuksissa luuytimen allotransplantaation tulokset kroonisen myelooisen leukemian blastikriisivaiheessa olivat negatiivisia. Tällaisilla potilailla luuytimen allotransplantaation jälkeinen uusiutumisvapaa eloonjääminen laski nopeasti ja asteittain ja oli 43, 18 ja 11 % 100 päivän, 1 vuoden ja 3 vuoden kuluessa, kun taas taudin uusiutumisen todennäköisyys kahden vuoden kuluessa oli 73 %. Luuytimen allotransplantaatio antaa kuitenkin potilaalle, vaikkakin pienen, mahdollisuuden elämään, kun taas edes yhdistetty kemoterapia ei täysin pysty takaamaan tämän ryhmän potilaiden pitkäaikaista eloonjäämistä. Myöhemmin osoitettiin, että joskus suorittamalla kemoterapiaa krooniseen myelooiseen leukemiaan lymfaattisen tyypin blastikriisivaiheessa on mahdollista saavuttaa lyhytaikainen remissio. Jos allogeeninen luuydinsiirto suoritetaan tänä aikana, eloonjäämistodennäköisyys elinsiirron jälkeen nousee 44 %:iin.

Tutkimus kroonista myelooista leukemiaa sairastavien potilaiden eloonjäämiseen ja uusiutumisasteeseen vaikuttavista tekijöistä allogeenisen luuydinsiirron jälkeen kroonisessa vaiheessa on johtanut siihen tulokseen, että parhaat tulokset saavutetaan alle 30-vuotiailla potilailla, kahden vuoden kuluessa diagnoosista tehdyillä luuydinsiirroilla sekä naispuolisilla potilailla ja luovuttajilla. Näillä siirtoa edeltävillä ominaisuuksilla 6–8 vuoden uusiutumisvapaa eloonjääminen saavuttaa 75–80 %, eikä taudin uusiutumisen todennäköisyys ylitä 10–20 %. Kiihtyvyysvaiheen aikana tehdyssä luuydinallosiirteessä potilaiden elinsiirtoajanjakso laskee kuitenkin jyrkästi, mikä liittyy sekä uusiutumisasteen että kuolleisuuden lisääntymiseen, joka ei johdu hemoblastoosin uusiutumisesta.

Seuraava melko laaja satunnaistettu prospektiivinen tutkimus tehtiin vuonna 1995 EORTC- ja GIMEMA-ryhmien toimesta. Vertailuanalyysin kohteena olivat luuytimen allotransplantaation ja sytosiiniarabinosidilla ja daunorubisiinilla tehdyn suuren annoksen kemoterapian yhdistämisen tulokset. Ennen luuytimensiirtoa tehtiin myeloablatiivinen hoito kahdessa variantissa: syklofosfamidi + täydellinen sädehoito ja busulfaani + syklofosfamidi. Neljän vuoden uusiutumisvapaa eloonjääminen luuytimen allotransplantaation jälkeen oli 55 %, autotransplantaation jälkeen 48 % ja suuren annoksen kemoterapian jälkeen 30 %. Taudin uusiutumisen riski oli merkittävästi pienempi luuytimen allotransplantaation jälkeen – sekä suhteessa autotransplantaatioon että kemoterapiaan verrattuna (24 %, 41 % ja 57 %). Kokonaiselossaoloajassa ei ollut merkittäviä ryhmien välisiä eroja, koska kaikissa kemoterapian jälkeisissä uusiutumistapauksissa suoritettiin intensiivinen uusiutumisen estohoito, ja remission II saavuttamisen jälkeen suoritettiin luuytimen solujen autotransplantaatio.

Hemoblastoosien hoitomenetelmien parantaminen jatkui. A. Mitus ym. (1995) raportoivat tuloksista akuuttia myeloblastista leukemiaa sairastavien aikuispotilaiden hoidossa, joille tehtiin remission induktio ja vakauttaminen suurilla sytosiini-arabinosidiannoksilla ja sitten luuytimen allo- tai autotransplantaatio. Transplantaation tyypistä riippumatta neljän vuoden uusiutumisvapaa eloonjääminen oli 62%. Samaan aikaan uusiutumisten esiintymistiheys oli merkittävästi suurempi potilailla, joille tehtiin luuytimen autotransplantaatio.

Myös uusiutumisen vastaisen hoidon mahdollisuudet laajenivat vähitellen. Luuytimen luovuttajien lymfosyyteillä tehdyn adoptiivisen immunoterapian tulosten yleistäminen osoitti sen korkean tehokkuuden kroonisessa myelooisessa leukemiassa. Adoptiivisen immunoterapian käyttö sytogeneettisen uusiutumisen taustalla johti täydelliseen remissioon 88 %:lla potilaista, ja luuytimen luovuttajien lymfosyyttien infuusion jälkeen hematologisen uusiutumisen taustalla täydellinen remissio indusoitiin 72 %:lla potilaista. Viiden vuoden eloonjäämistodennäköisyys adoptiivisen hoidon tapauksessa oli 79 % ja 55 %.

European Bone Marrow Transplantation Groupin laajassa tutkimuksessa tutkittiin onkohematologisten sairauksien dynamiikkaa luuytimen allo- ja autotransplantaation jälkeen 1114 aikuispotilaalla. Yleisesti ottaen havaittiin korkeampi uusiutumisvapaa eloonjääminen ja pienempi uusiutumisriski luuytimen allotransplantaation jälkeen. Myöhemmin tehtiin perusteellinen retrospektiivinen analyysi luuydinsolujen auto- ja allotransplantaation tehokkuudesta hemoblastooseissa. Blastisolujen sytogeneettisten poikkeavuuksien perusteella potilaat jaettiin matalan, normaalin ja korkean uusiutumisriskin ryhmiin. Tutkittujen ryhmien potilaiden uusiutumisvapaa eloonjääminen luuytimen allotransplantaation jälkeen oli 67, 57 ja 29 %. Normaalin ja korkean riskin potilaille tehdyn luuytimen autotransplantaation jälkeen uusiutumisvapaa eloonjääminen oli alhaisempi - 48 ja 21 %. Saatujen tietojen perusteella luuytimen allotransplantaatio pidetään tarkoituksenmukaisena remissio I:n aikana normaalin ja korkean riskin potilaille. Samaan aikaan potilailla, joilla on ennusteellisesti suotuisa karyotyyppi, kirjoittaja suosittelee luuydinsiirron lykkäämistä, kunnes uusiutuminen I alkaa tai remissio II saavutetaan.

Luuytimen allotransplantaation tuloksia akuutissa myelooisessa leukemiassa remission I ulkopuolella ei kuitenkaan voida pitää tyydyttävinä. Kolmen vuoden uusiutumisvapaan eloonjäämisen todennäköisyys elinsiirron jälkeen hoitamattoman uusiutumisvaiheen I taustalla on vain 29–30 % ja remission II aikana 22–26 %. Koska remissio kemoterapialla voidaan saavuttaa enintään 59 %:lla akuuttia myelooista leukemiaa sairastavista potilaista, luuytimen allotransplantaatio on sallittua varhaisessa uusiutumisvaiheessa I, koska tämä vaihe voi silti parantaa eloonjäämisastetta. Jotta luuytimen allotransplantaatio voidaan suorittaa uusiutumisen ensimmäisten merkkien ilmetessä, on HLA-tyypitys tehtävä kaikille potilaille välittömästi remission I saavuttamisen jälkeen. Harvemmin luuytimen allotransplantaatiota käytetään remission I vakiinnuttamiseen akuutissa lymfoblastileukemiassa. Allogeenisen luuytimensiirron suorittaminen aikuispotilaille, joilla on akuutti lymfoblastileukemia, jos uusiutumisriski kemoterapian aikana on suuri, voi kuitenkin nostaa kolmen ja viiden vuoden uusiutumisvapaan eloonjäämisen 34 ja 62 prosenttiin.

Jopa niin äärimmäisen epäsuotuisassa hemoblastoosin variantissa kuin Ph-positiivisessa akuutissa lymfaattisessa leukemiassa, jossa indusoidun remission kesto ei ylitä yhtä vuotta, luuytimen allotransplantaation käyttö remission I vahvistamiseksi parantaa merkittävästi hoitotuloksia: kolmen vuoden relapsivapaan eloonjäämisen todennäköisyys kasvaa 60 prosenttiin ja relapsiprosentti laskee 9 prosenttiin. Siksi akuuttia lymfaattista leukemiaa sairastavilla potilailla, joille on ominaista epäsuotuisat ennustearvot, jotka viittaavat suureen relapsiriskiin, on suositeltavaa suorittaa luuytimen allotransplantaatio remission I aikana. Luuytimen allotransplantaation tulokset aikuisilla akuuttia lymfaattista leukemiaa sairastavilla potilailla remission II aikana tai relapsin alkaessa olivat merkittävästi huonompia: kolmen ja viiden vuoden relapsivapaa eloonjääminen oli alle 10 prosenttia ja relapsiprosentti oli 65 prosenttia.

Jos akuutti lymfaattinen leukemia uusiutuu varhaisessa vaiheessa jatkuvan ylläpitokemoterapian aikana tai pian sen lopettamisen jälkeen, potilaille tulee tehdä välittömästi luuytimen allotransplantaatio ilman toisen linjan kemoterapiaa (sytotoksiinien kertymisen vähentämiseksi veressä). Jos akuutti lymfaattinen leukemia uusiutuu pitkittyneen remission I jälkeen, tulisi pyrkiä remission II saavuttamiseen, mikä mahdollistaa myöhempien allotransplantaatioiden tehokkuuden lisäämisen.

Allogeenisen luuydinsiirron tehokkuutta voidaan lisätä optimoimalla hoitomenetelmiä. I. Demidova ym. (2003) käyttivät hoitoa, joka perustui busulfaanin peräkkäiseen käyttöön annoksella 8 mg/kg, mikä aiheuttaa riittävän syvän myelosuppression, valmistellessaan leukemiapotilaita luuydinsiirtoon. Kirjoittajien keräämät tiedot osoittavat, että busulfaanin käyttö varmistaa luovuttajan luuytimen onnistuneen kiinnittymisen useimmilla hemoblastoosipotilailla. Siirteen kiinnittymisen puutetta havaittiin vain kahdessa tapauksessa. Ensimmäisessä tapauksessa siirteen hyljintä liittyi pieneen määrään siirrettyjä hematopoieettisia progenitorisoluja (1,2 x 108/kg). Toisessa tapauksessa havaittiin korkea titteri anti-HLA-vasta-aineita. Kaikilla potilailla siirteen kiinnittymisen dynamiikka riippui ensisijaisesti kasvainmassan alkuperäisestä tilavuudesta. Asteittaista siirteen hyljintää havaittiin tapauksissa, joissa vastaanottajan luuytimessä havaittiin yli 20 % blastisoluja.

Uusien lääkkeiden ilmaantuminen, joilla on kyky aiheuttaa merkittävää immunosuppressiota ilman merkittävää hematopoieesin lamautumista (esimerkiksi fludarabiini), mahdollistaa allogeenisen luuydinsiirron terapeuttisen tehon merkittävän lisääntymisen vähentämällä varhaista kuolleisuutta, mikä johtuu usein käytettyjen esisiirtohoitojen korkeasta myrkyllisyydestä.

On korostettava, että luuytimen allotransplantaation tehokkuutta rajoittaa merkittävästi leukemian uusiutumisen kehittyminen, erityisesti potilailla, joilla on taudin myöhäinen vaihe (akuutin leukemian toinen ja sitä seuraavat remissiot, kroonisen myelooisen leukemian kiihtyvyysvaihe). Tässä suhteessa kiinnitetään paljon huomiota tehokkaimpien menetelmien löytämiseen elinsiirron jälkeisten uusiutumisten hoitamiseksi. Ensimmäinen askel allogeenisen luuytimen vastaanottajien varhaisen uusiutumisen hoidossa, edellyttäen, että ei ole vakavaa käänteishyljintäreaktiota, on immunosuppressiivisen hoidon äkillinen lopettaminen lopettamalla siklosporiini A. Joillakin kroonista myelooista leukemiaa ja akuuttia hemoblastoosia sairastavilla potilailla immunosuppression lopettaminen voi parantaa taudin kulkua, koska kehittyvä käänteishyljintäreaktio pysäyttää leukemian etenemisen. Useimmissa tapauksissa taudin uusiutumisen täydellinen kuva sanelee kuitenkin tarpeen välittömälle sytostaattihoidolle. Tässä tapauksessa tärkeä tekijä, joka määrittää kemoterapian tulokset, on luuytimensiirron ja hemoblastoosin uusiutumisen välinen aika.

Intensiivisin yritys hävittää kasvainklooni on toinen luuydinsiirto, joka tehdään leukemian uusiutumisen yhteydessä. Tässäkin tapauksessa hoidon onnistuminen riippuu kuitenkin suuresti ensimmäisen luuydinsiirron ja taudin uusiutumisen oireiden välisestä ajasta. Lisäksi aiemman kemoterapian intensiteetillä, taudin vaiheella ja potilaan yleisellä tilalla on suuri merkitys. Toisella luuydinsiirrolla, joka tehdään alle vuoden kuluttua ensimmäisestä, on korkea kuolleisuus, joka liittyy suoraan siirtoon. Samaan aikaan kolmen vuoden uusiutumisvapaa eloonjäämisaste ei ylitä 20 %. Potilaat, joilla on uusiutuminen syngeenisen tai autologisen luuydinsiirron jälkeen, käyvät joskus onnistuneesti läpi toisen allogeenisen luuydinsiirron HLA-identtiseltä sisarukselta, mutta jopa näissä tapauksissa havaitaan vakavia toksisia komplikaatioita, jotka liittyvät hoito-ohjelmaan.

Tässä suhteessa kehitetään parhaillaan menetelmiä hemoblastoosien relapsien torjumiseksi adoptiivisen immunoterapian käytön perusteella. H. Kolbin ym. (1990) kliinisen tutkimuksen mukaan potilailla, joilla on luuytimen allotransplantaation jälkeen kehittynyt krooninen myelogeeninen leukemia, täydellinen sytogeneettinen remissio voidaan indusoida luovuttajien luuytimen lymfosyyttien verensiirroilla ilman kemoterapiaa tai sädehoitoa. Myös akuutissa leukemiassa on kuvattu luovuttajien luuytimen lymfosyyttien verensiirtojen jälkeistä "siirre versus leukemia" -vaikutusta.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Luuydinsiirtoon vaikuttavat tekijät

Akuuttia myelooista leukemiaa sairastavien potilaiden luuytimen allotransplantaation tuloksiin vaikuttavista negatiivisista ennustetekijöistä on huomattava potilaan ikä, korkea leukosytoosi taudin diagnosointihetkellä, M4-M6-solujen esiintyminen (FAB-luokituksen varianttien mukaan), pitkä taudin kesto ennen luuytimensiirtoa sekä pitkä remission puuttuminen. Useimpien asiantuntijoiden arvioiden mukaan lupaavin menetelmä siirron jälkeisten relapsien hoitamiseksi on adoptiivinen immunoterapia luuytimen luovuttajien lymfosyyteillä, erityisesti leukemian relapsien tapauksessa ensimmäisen vuoden aikana luuytimensiirron jälkeen, koska tänä aikana intensiiviseen kemoterapiaan liittyy erittäin korkea kuolleisuus.

Potilailla, joilla uusiutuminen tapahtuu yli vuoden kuluttua luuydinsiirrosta, toistuvia remissioita voidaan saada useammin. Näitä hoitotuloksia ei kuitenkaan voida pitää tyydyttävinä saavutettujen remissioiden lyhyen keston vuoksi. European Bone Marrow Transplantation Groupin retrospektiivinen tutkimus osoitti, että standardikemoterapia mahdollistaa toistuvan remission saavuttamisen 40 %:lla akuuttia leukemiaa sairastavista potilaista, mutta sen kesto on enintään 8–14 kuukautta. Vain 3 %:lla potilaista remissiojakso kestää yli 2 vuotta.

Akuuttia leukemiaa sairastavien potilaiden elinsiirron jälkeisissä uusiutumisissa adoptiivisen immunoterapian tulokset myös huononevat - vain 29 %:lla akuuttia myeloblastileukemiaa sairastavista potilaista ja vain 5 %:lla akuuttia lymfoblastileukemiaa sairastavista potilaista on mahdollista saada aikaan remissio luovuttajalymfosyyttien verensiirrolla. Samaan aikaan akuuttia myeloblastileukemiaa sairastavien potilaiden viiden vuoden eloonjäämistodennäköisyys on 15 %, ja akuuttia lymfoblastileukemiaa sairastavilla potilailla tämä hemoblastoosien hoidon tehokkuuden indikaattori ei ylitä 2 vuotta. Remission saavuttaminen on erityisen vaikeaa leukemian uusiutuessa 100 päivän kuluessa luuydinsiirrosta, johon liittyy aina erittäin korkea kuolleisuus, koska kemoterapia aiheuttaa tällaisilla potilailla vakavia toksisia komplikaatioita elinsiirtoa edeltävän ehdollisen hoidon sekä äskettäin siirretyn luuytimen suuren herkkyyden sytostaattisille lääkkeille vuoksi.

Periaatteessa hemoblastoosien hoitostrategian tulisi pyrkiä patologisen kloonin eliminointiin, mikä ei valitettavasti ole aina mahdollista. Kroonisen myelooisen leukemian hoidossa käytetään tällä hetkellä erityisesti kolmea erilaista taktista lähestymistapaa: kemoterapiaa, interferoni- tai gleevec-hoitoa ja luuytimen allotransplantaatiota. Kemoterapia voi vain vähentää kasvaimen tilavuutta. Rekombinantti interferoni ja gleevec voivat merkittävästi rajoittaa leukemiakloonin kokoa (sytogeneettinen paraneminen havaitaan 25–50 %:lla potilaista) ja jopa poistaa patologisen kloonin kokonaan 5–15 %:lla, ja joidenkin tietojen mukaan 30 %:lla potilaista, mikä on vahvistettu sekä sytogeneettisten että molekyylibiologisten tutkimusten tuloksilla. Luuytimen allotransplantaatiota kroonista myelooista leukemiaa sairastavien potilaiden hoidossa käytettiin ensimmäisen kerran 1970-luvulla. Vuonna 1979 A. Fefer ja hänen kanssakirjoittajansa raportoivat syngeenisen luuytimensiirron tulokset neljällä potilaalla kroonisen myelooisen leukemian kroonisessa vaiheessa. Leukemiaklooni eliminoitiin onnistuneesti kaikilta potilailta. Vuonna 1982 A. Fefer toimitti tietoja syngeenisen luuydinsiirron tuloksista 22 potilaalla, joista 12 potilaalle tehtiin siirto taudin kroonisessa vaiheessa. Viisi heistä elossa 17–21 vuotta luuydinsiirron jälkeen ilman kroonisen myelooisen leukemian uusiutumista (tieteellisessä kirjallisuudessa ei kuitenkaan ole tähän mennessä raportoitu heidän kuolemastaan). Yhdellä potilaalla uusiutumaton elinaika oli 17,5 vuotta ensimmäisen ja toisella 8 vuotta toisen luuydinsiirron jälkeen, joka tehtiin taudin uusiutumisen vuoksi.

Kysymys luuydinsiirron ajoituksesta kroonisessa myelooisessa leukemiassa on edelleen paitsi ajankohtainen myös kiistanalainen. Tämä johtuu osittain siitä, että satunnaistettuja tutkimuksia, joissa arvioitaisiin luuydinsiirron tehokkuutta verrattuna kemoterapiaan tai interferoni- ja Gleevec-hoitoon, ei ole tehty. L. Mendeleyeva (2003) toteaa, että kemoterapia tarjoaa lähes kaikille potilaille mukavan elinajan 2–4 vuodeksi. Interferoni- ja Gleevec-hoitoon (pitkäaikainen ja kallis) liittyy tiettyä epämukavuutta (flunssan kaltaiset oireet, masennus jne.). Lisäksi ei ole vielä selvitetty, onko mahdollista lopettaa lääkkeet kokonaan sytogeneettisen vaikutuksen saavuttamisen jälkeen. Luuydinsiirto on myös kallis hoito ja siihen liittyy useita vakavia komplikaatioita. Allogeeninen luuydinsiirto on kuitenkin tällä hetkellä ainoa kroonisen myelooisen leukemian* hoitomenetelmä, jonka avulla on mahdollista saavuttaa biologinen parannuskeino poistamalla patologisten solujen klooni.

Useissa tutkimuksissa on vertailtu allotransplantaation, kemoterapian ja autologisen luuydinsiirron tehokkuutta. Useimmissa tutkimuksissa luuydinsiirron satunnaistaminen määräytyi HLA-identtisen luovuttajan saatavuuden perusteella. Tällaisen luovuttajan puuttuessa potilaat saivat kemoterapiaa tai autologista luuydinsiirtoa. Prospektiivisessa, laajassa tutkimuksessa, jossa tarkasteltiin akuutin lymfaattisen leukemian hoitotuloksia remissio I -vaiheessa, viiden vuoden uusiutumisvapaan eloonjäämisen todennäköisyys luuydin allotransplantaation jälkeen ei eronnut kemoterapiaa tai autologista luuydinsiirtoa saaneilla potilailla. Hoitotulosten erotinanalyysi, jossa otettiin huomioon ennustetekijät (Rh-positiivinen akuutti lymfaattinen leukemia, yli 35 vuoden ikä, leukosytoositaso diagnoosihetkellä ja remission saavuttamiseen tarvittava aika), paljasti kuitenkin merkittäviä eroja viiden vuoden eloonjäämisessä allogeenisen (44 %) tai autologisen (20 %) luuydinsiirron saaneiden potilaiden ja kemoterapiaa saaneiden potilaiden (20 %) välillä.

N. Chaon ym. (1991) työssä luuytimen allotransplantaation suorittamisen kriteereinä akuuttia lymfaattista leukemiaa sairastavilla potilailla remissiovaiheessa I olivat myös leukosytoosi ja ekstramedullaariset leesiot taudin alussa - t (9, 22), t (4, 11), t (8,14), yli 30 vuoden ikä ja lisäksi remission puuttuminen kemoterapian induktiojakson ensimmäisen vaiheen jälkeen. Useimmille potilaille tehtiin luuytimen allotransplantaatio ensimmäisten neljän kuukauden aikana remission saavuttamisen jälkeen. Keskimääräisen lähes yhdeksän vuoden seurantajakson aikana relapsivapaa eloonjääminen elinsiirron jälkeen oli 61 % ja 10 %:lla relapseja.

Allogeeninen luuydinsiirto on siis melko tehokas menetelmä verenkiertoelimistön kasvainsairauksien hoitoon. Eri kirjoittajien mukaan luuydinsiirron läpikäyneiden hemoblastoosipotilaiden pitkäaikainen eloonjääminen on riskiryhmästä riippuen 29–67 %. Tämän tyyppisellä hoidolla ei ole ainoastaan voimakasta sytostaattista (radiomimeettinen) vaikutusta kasvainsoluihin, vaan se aiheuttaa myös "graft versus leukemia" -reaktion kehittymisen, joka perustuu edelleen epäselvään jäännöskasvainkloonin immunologiseen syrjäytymismekanismiin. Viime vuosina tälle ilmiölle on annettu johtava rooli luuydinsiirron kasvaimia estävän vaikutuksen varmistamisessa.

Joidenkin tutkimusten tulokset osoittavat, että luuytimen allotransplantaatio voi parantaa tilaa jopa tapauksissa, joissa remissiota ei voida indusoida kemoterapialla. Erityisesti A. Zander ym. (1988) raportoivat positiivisista hoitotuloksista kolmella yhdeksästä akuuttia myelooista leukemiaa sairastavasta potilaasta, joille tehtiin luuytimen allotransplantaatio epäonnistuneen remission induktion jälkeen. On huomattava, että asenne luuytimen allotransplantaatiota kohtaan akuutissa myelooisessa leukemiassa on muuttunut merkittävästi viime vuosina. Tämä hoitomenetelmä, jota aiemmin käytettiin vain refraktaarista leukemiaa sairastavilla potilailla, on siirtynyt akuutin myelooisen leukemian täydellisen remission intensiivisen vahvistamisen alueelle. 1980-luvun alusta lähtien kaikki julkaistut kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että luuytimen allotransplantaatio on tehokkain hoito akuuttia myelooista leukemiaa sairastaville potilaille remissiossa I (edellyttäen, että on olemassa HLA-identtinen sukua oleva luovuttaja eikä luuytimensiirrolle ole vasta-aiheita). Eri kirjoittajien mukaan vastaanottajien uusiutumisvapaa eloonjääminen yli viiden vuoden ajan luuytimen allotransplantaation jälkeen on 46–62 %, kokonaiseloonjääminen ylittää 50 % ja uusiutumisprosentti on alle 18 %.

Luuytimen allotransplantaation käyttö leukemian täysimittaisen kliinisen kuvan aikana on edelleen ongelmallinen kysymys. Monimuuttuja-analyysiin, jonka tarkoituksena oli löytää ennustetekijöitä luuytimen allotransplantaation kannalta kiihtyvyysvaiheessa, kuuluivat potilaan ikä, taudin kesto, aiemman kemoterapian tyyppi, leukosytoosin esiintyminen taudin alussa, pernan koko diagnoosihetkellä ja ennen luuytimensiirtoa, luovuttajan ja vastaanottajan sukupuoli, hoito-ohjelmat sekä Ph-kromosomin ja muiden sytogeneettisten poikkeavuuksien esiintyminen. Todettiin, että eloonjäämisen lisääntymiseen ja uusiutumattoman kuolleisuuden vähenemiseen vaikuttavia tekijöitä ovat vastaanottajan nuori ikä (enintään 37 vuotta) ja kiihtyvyysvaiheelle tyypillisten hematologisten muutosten puuttuminen (tässä tapauksessa diagnoosi tehtiin lisäsytogeneettisten muutosten perusteella).

Kertynyt kokemus erilaisten leukemiamuotojen, aplastisen anemian ja useiden muiden vakavien verisairauksien hoidosta luuydinsiirroilla osoittaa, että allogeeninen luuydinsiirto mahdollistaa monissa tapauksissa radikaalin parannuksen. Samaan aikaan kliininen transplantologia kohtaa monimutkaisen ongelman HLA-identtisen luuydinluovuttajan valinnassa. Myös uusiutuneen leukemian adoptiivisella immunoterapialla on rajoituksensa, mikä ilmenee luuydinluovuttajien lymfosyyttisiirtojen vaihtelevana tehokkuutena riippuen leukemiasolujen ominaisuuksista.

Lisäksi leukemiasoluilla on erilainen herkkyys sytokiinien, kuten tuumorinekroositekijän, interferonien ja IL-12:n, sytotoksisille vaikutuksille. Sytokiinisynteesiä koodaavien geenien siirtoa in vivo tarkastellaan tällä hetkellä pääasiassa teoreettisesti. Sytokiinipohjaisen hemoblastoosihoidon alalla geenien resistenssi hajoamista ja pakkaamista vastaan, mikä mahdollistaa kohdesolun selektiivisen saavuttamisen, genomiin integroitumisen ja proteiinituotteen ilmentämisen samalla varmistaen turvallisuuden muille kehon soluille, ovat edelleen ongelmallisia. Terapeuttisen geenin säädellyn ilmentämisen menetelmiä kehitetään parhaillaan, erityisesti testataan geenien toimittamista ligandien avulla tiettyihin ainutlaatuisiin reseptoreihin kohdesolun pinnalla, samoin kuin vektorien spesifistä suojaamista inaktivoitumiselta ihmisen veriplasmassa. Luodaan retrovirusvektorirakenteita, jotka ovat stabiileja veressä, kudoskohtaisia ja transduktoivat selektiivisesti jakautuvia tai ei-jakautuvia soluja.

Silti allogeenisen luuydinsiirron pääongelma on HLA-yhteensopivien luovuttajien pula. Huolimatta siitä, että Euroopassa, Amerikassa ja Aasiassa on jo pitkään ollut hematopoieettisten solujen luovuttajien rekistereitä, joissa vuonna 2002 oli yli 7 miljoonaa potentiaalista luuytimen ja napanuoraveren kantasolujen luovuttajaa, HLA-yhteensopivien hematopoieettisten solujen pyyntöihin, jopa verisairauksia sairastavilla lapsilla, vastataan vain 30–60 prosentilla. Lisäksi, jos tällainen luovuttaja on saatavilla amerikkalaisissa tai eurooppalaisissa rekistereissä, luovuttajan luuytimen etsintä ja toimitus elinsiirtokeskukseen maksaa 25 000–50 000 Yhdysvaltain dollaria.

Luuydinsiirtoa matalan hemo- ja immunosuppression (matalan annoksen hoito) jälkeen käytetään laajalti maailmanlaajuisesti erilaisten sairauksien hoidossa hemoblastooseista systeemisiin sidekudossairauksiin. Optimaalisen hoito-ohjelman valintaongelmaa ei kuitenkaan ole vielä ratkaistu. Huolimatta erilaisten immunosuppressiivisten lääkkeiden, kemoterapia-lääkkeiden ja pienten sädehoitoannosten yhdistelmien käytöstä, kysymys siitä, miten saavutetaan riittävä yhdistetty vähätoksisuus ja immunosuppressio siirteen kiinnittymisen varmistamiseksi, on edelleen avoin.

Luuytimen allotransplantaatio on tällä hetkellä tehokkain menetelmä hemoblastoosien hoitoon, mikä johtuu paitsi elinsiirtoa edeltävän ehdollistamisen voimakkaasta kasvaimia estävästä vaikutuksesta, myös "siirre vastaan leukemia" -reaktion voimakkaasta immuunivaikutuksesta. Lukuisat tutkimuskeskukset tutkivat edelleen menetelmiä allogeenisen luuytimen vastaanottajien uusiutumisvapaan eloonjäämisen pidentämiseksi. Käsitellään potilasvalinnan, luuytimensiirron ajoituksen, seurannan ja optimaalisen hoito-ohjelman ongelmia minimaalisen jäännöstaudin hoidossa, joka on leukemian uusiutumisen syy elinsiirron jälkeen. Luuytimensiirrosta on tullut osa monien ei-onkologisten verisairauksien ja joidenkin synnynnäisten sairauksien sekä luuytimen akuuttien sädehoitovammojen hoitoa. Luuytimensiirrolla on usein radikaali vaikutus aplastisen anemian ja muiden myelosuppressiivisten tilojen hoidossa. Euroopassa ja Amerikassa on luotu rekistereitä HLA-tyypitetyistä luovuttajista, jotka ovat halukkaita luovuttamaan luuytimensä vapaaehtoisesti hematopoieettisen kudoksen korvaamista ja/tai palauttamista tarvitsevien potilaiden hoitoon. Huolimatta potentiaalisten luuydinluovuttajien suuresta määrästä, sen käyttöä rajoittavat sytomegalovirusinfektion merkittävä esiintyvyys luovuttajien keskuudessa, oikean luovuttajan etsinnän pituus (keskimäärin 135 päivää) ja korkeat taloudelliset kustannukset. Lisäksi joidenkin etnisten vähemmistöjen kohdalla HLA-identtisen luuytimen valinnan todennäköisyys on vain 40–60 %. Klinikoilla rekisteröidään vuosittain noin 2 800 lasta, joilla on äskettäin diagnosoitu akuutti leukemia, ja 30–60 % heistä tarvitsee luuydinsiirron. Immunologisesti yhteensopiva luovuttaja löytyy kuitenkin vain kolmannekselle tällaisista potilaista. Vakavan käänteishyljintäreaktion esiintyvyys on edelleen korkea sukua olevien luuytimen vastaanottajilla, kun taas ei-sukua olevien luuytimensiirtojen yhteydessä tätä komplikaatiota havaitaan 60–90 %:lla potilaista.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]