Lihavuuden ja diabetes mellituksen yhteys obstruktiiviseen uniapneaoireyhtymään

Artikkelissa esitetään kirjallisuustietoja kliinisistä tutkimuksista, joissa obstruktiivista uniapneaoireyhtymää (OSAS) pidetään hiilihydraattiaineenvaihdunnan häiriöiden, mukaan lukien tyypin 2 diabeteksen, kehittymisen riskitekijänä. Analysoidaan merkittävimpien hiilihydraattiaineenvaihdunnan häiriöiden etenemiseen vaikuttavien tekijöiden välistä suhdetta obstruktiivista uniapneaa sairastavilla potilailla. Analysoidaan tietoja obstruktiivisen uniapnean ja diabeettisen autonomisen neuropatian sekä insuliiniresistenssin välisestä yhteydestä. Tarkasteltiin CPAP-hoidon käyttömahdollisuuksia aineenvaihduntahäiriöiden korjaamiseksi diabetespotilailla.

Tyypin 2 diabetes mellitus (DM) on yleisin krooninen umpierityssairaus. Diabetes Atlasin mukaan maailmassa oli vuonna 2000 151 miljoonaa tyypin 2 diabetesta sairastavaa potilasta. Eri maissa tällaisten potilaiden määrä vaihtelee 3–10 prosentista väestöstä, ja WHO:n ennusteiden mukaan tyypin 2 diabetesta sairastavien potilaiden määrän odotetaan kolminkertaistuvan vuoteen 2025 mennessä.

Tyypin 2 diabeteksen maailmanlaajuisen epidemian vaarallisimmat seuraukset ovat sen systeemiset verisuonikomplikaatiot, jotka johtavat potilaiden vammautumiseen ja ennenaikaiseen kuolemaan. Äskettäin on todettu, että tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla on todennäköisemmin uniapneaa kuin väestöllä yleensä. SHH-tutkimuksessa havaittiin, että tyypin 2 diabeetikoilla oli todennäköisemmin uniapneaa ja vakavampaa hypoksemiaa.

Obstruktiivisen uniapneaoireyhtymän (OSAS) esiintyvyys on 5–7 % koko yli 30-vuotiaasta väestöstä, ja taudin vakavat muodot vaikuttavat noin 1–2 %:iin. Yli 60-vuotiailla obstruktiivista uniapneaa havaitaan 30 %:lla miehistä ja 20 %:lla naisista. Yli 65-vuotiailla taudin ilmaantuvuus voi olla jopa 60 %.

Seuraavia termejä käytetään obstruktiivisen uniapnean kuvaamiseen: apnea - täydellinen hengityksen lakkaaminen vähintään 10 sekunniksi, hypopnea - hengitysvirtauksen väheneminen 50 % tai enemmän ja veren happisaturaation lasku vähintään 4 %; desaturaatio - veren happisaturaation (SaO2) lasku. Mitä korkeampi desaturaatioaste, sitä vakavampi on obstruktiivisen uniapnean kulku. Apneaa pidetään vaikeana, kun SaO2 on < 80 %.

American Academy of Sleep Medicinen ehdottamat obstruktiivisen uniapnean diagnostiset kriteerit ovat:

• A) vaikea päiväaikainen uneliaisuus, jota ei voida selittää muilla syillä;
• B) kaksi tai useampi seuraavista oireista, joita ei voida selittää muilla syillä:
  • tukehtuminen tai hengitysvaikeudet unen aikana;
  • toistuvat heräämisjaksot;
  • "ei-virkistävä" uni;
  • krooninen väsymys;
  • vähentynyt keskittymiskyky.
• C) Polysomnografisessa tutkimuksessa havaitaan viisi tai useampia obstruktiivisen hengitysvaikeuden jaksoja yhden unen aikana. Näihin jaksoihin voi sisältyä mikä tahansa yhdistelmä apnea-, hypopnea- tai tehokkaan hengitystyön (ERE) jaksoja.

Obstruktiivisen uniapnean/hypopneasyndrooman diagnosoimiseksi kriteerin A tai B on oltava läsnä yhdessä kriteerin C kanssa.

Apnea-hypopnea-indeksi (AHI) kuvaa apnea-hypopnea-jaksojen keskimääräistä määrää tunnissa. Tämän indikaattorin arvoa alle 5 pidetään terveellä henkilöllä hyväksyttävänä, vaikka se ei olekaan normi sanan varsinaisessa merkityksessä. American Academy of Sleep Medicinen erityiskomission suositusten mukaan apneasyndrooma jaetaan kolmeen vaikeusasteeseen AHI-arvon perusteella. AHI < 5 on normaali; 5 < AHI < 15 on lievä, 15 < AHI < 30 on keskivaikea ja AHI > 30 on vaikea.

Obstruktiivinen uniapnea on anatomisten ja toiminnallisten tekijöiden yhteisvaikutuksen tulos. Anatominen tekijä johtuu ylähengitysteiden (URT) ahtautumisesta, toiminnallinen tekijä liittyy ylähengitysteitä laajentavien lihasten rentoutumiseen unen aikana, johon usein liittyy ylähengitysteiden romahtaminen.

Apnean aiheuttama hengitysteiden tukkeutumisen mekanismi toteutuu seuraavasti. Kun potilas nukahtaa, nielun lihakset rentoutuvat vähitellen ja sen seinämien liikkuvuus lisääntyy. Yksi seuraavista hengityksistä johtaa hengitysteiden täydelliseen romahtamiseen ja keuhkojen ventilaation lakkaamiseen. Samalla hengitysponnistelut säilyvät ja jopa lisääntyvät hypoksemian seurauksena. Kehittyvä hypoksemia ja hyperkapnia stimuloivat aktivaatioreaktioita eli siirtymistä vähemmän syviin unen vaiheisiin, koska pinnallisemmissa unen vaiheissa ylähengitysteiden laajentavien lihasten aktiivisuusaste riittää palauttamaan niiden luumenin. Heti kun hengitys palautuu, uni kuitenkin syvenee jonkin ajan kuluttua uudelleen, laajentavien lihasten sävy laskee ja kaikki toistuu. Akuutti hypoksia johtaa myös stressireaktioon, johon liittyy sympatoadrenaalisen järjestelmän aktivoituminen ja verenpaineen nousu. Tämän seurauksena unen aikana tällaisilla potilailla on olosuhteet kroonisen hypoksemian kehittymiselle, jonka vaikutus määrää kliinisen kuvan monimuotoisuuden.

Yleisin syy hengitysteiden ahtautumiseen nielun tasolla on lihavuus. American National Sleep Foundationin tutkimuksen tiedot osoittivat, että noin 57 prosentilla lihavista ihmisistä on suuri obstruktiivisen uniapnean riski.

Vaikeassa uniapneassa somatotrooppisen hormonin ja testosteronin synteesi häiriintyy, ja näiden erityksen huippuja havaitaan syvissä unen vaiheissa, jotka obstruktiivisessa uniapneassa ovat käytännössä poissa, mikä johtaa näiden hormonien riittämättömään tuotantoon. Kasvuhormonin puutteessa rasvan käyttö häiriintyy ja kehittyy lihavuutta. Lisäksi kaikki laihtumiseen tähtäävät ruokavalio- ja lääketoimet ovat tehottomia. Lisäksi rasvan kertyminen kaulan alueelle johtaa hengitysteiden ahtautumiseen ja obstruktiivisen uniapnean etenemiseen, mikä luo noidankehän, jota on lähes mahdotonta rikkoa ilman erityistä apneasyndrooman hoitoa.

Uniapnea on itsenäinen riskitekijä verenpainetaudille, sydäninfarktille ja aivohalvaukselle. Kohonnutta verenpainetta sairastavilla miehillä tehdyssä tutkimuksessa havaittiin, että obstruktiivisen uniapnean esiintyvyys tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla oli 36 % verrattuna 14,5 %:iin kontrolliryhmässä.

Obasalpaajan esiintyvyys tyypin 2 diabeetikoilla vaihtelee 18 prosentista 36 prosenttiin. SD Westin ym. raportissa uniapnean ilmaantuvuudeksi diabeetikoilla arvioitiin 23 prosenttia verrattuna 6 prosenttiin väestössä yleensä.

Monikeskustutkimuksen tietojen analyysi osoitti erittäin korkean diagnosoimattoman obstruktiivisen uniapnean esiintyvyyden lihavilla tyypin 2 diabetespotilailla. Toisaalta havaittiin, että noin 50 prosentilla apneasyndroomaa sairastavista potilaista on tyypin 2 diabetes tai hiilihydraattiaineenvaihdunnan häiriöitä. Henkilöillä, joilla on vaikea päiväaikainen uneliaisuus, obstruktiivisen uniapnean vaikeusaste korreloi tyypin 2 diabeteksen esiintyvyyden kanssa. Tyypin 2 diabeteksen esiintyvyys hengitysvaikeuksista kärsivillä potilailla kasvaa AHI:n kasvaessa, sillä henkilöillä, joiden AHI oli yli 15 tunnissa, diabeteksen ilmaantuvuus oli 15 % verrattuna 3 %:iin potilailla, joilla ei ollut apneaa. Havaitut suhteet viittasivat siihen, että uniapnea on uusi riskitekijä tyypin 2 diabetekselle ja päinvastoin, että krooninen hyperglykemia voi edistää obstruktiivisen uniapnean kehittymistä.

Uniapnean riskiä lisääviä tekijöitä ovat miespuolinen sukupuoli, lihavuus, ikä ja etninen tausta. S. Suranin ym. tutkimus osoitti, että obstruktiivista uniapneaa sairastavalla espanjalaisella väestöllä oli erittäin korkea diabeteksen esiintyvyys verrattuna muihin eurooppalaisiin.

Lihavuus on yleinen obstruktiivisen uniapnean ja insuliiniresistenssin (IR) riskitekijä, ja viskeraalisen rasvan jakautuminen on erityisen tärkeää. Noin kaksi kolmasosaa kaikista apneasyndroomaa sairastavista potilaista on lihavia, ja sen vaikutus obstruktiivisen uniapnean ennustajana on neljä kertaa suurempi kuin ikä ja kaksi kertaa suurempi kuin miespuolinen sukupuoli. Tämä käy ilmi diabeetikkojen ja lihavien potilaiden kyselytutkimuksen tuloksista, joissa 86 %:lla diagnosoitiin uniapnea, mikä vastaa 30,5 %:a keskivaikeasta ja 22,6 %:a vaikeasta obstruktiivisesta uniapneasta, ja apnean vaikeusaste korreloi painoindeksin (BMI) nousuun.

Edellä mainittujen tekijöiden lisäksi unen fragmentoituminen, lisääntynyt sympaattinen aktiivisuus ja hypoksia ovat merkittävässä roolissa obstruktiivisen uniapnean IR:n ja aineenvaihduntahäiriöiden kehittymisessä.

Poikkileikkaustutkimuksissa on havaittu yhteys uniapnean vaikeusasteen lisääntymisen ja glukoosiaineenvaihdunnan poikkeavuuksien välillä sekä lisääntyneen diabeteksen kehittymisen riskin välillä. Ainoa prospektiivisessa neljä vuotta kestäneessä tutkimuksessa ei havaittu yhteyttä alkuperäisen vaikeusasteen ja diabeteksen puhkeamisen välillä. Äskettäin tehdyn laajan, yli 1 000 potilaan väestöpohjaisen tutkimuksen tiedot viittaavat siihen, että uniapnea liittyy diabeteksen puhkeamiseen ja että uniapnean vaikeusasteen lisääntyminen liittyy lisääntyneeseen diabeteksen kehittymisen riskiin.

Normaalipainoisilla potilailla (BMI < 25 kg/m2), joilla ei siten ollut merkittävää diabetes mellituksen kehittymisen riskitekijää, tiheät kuorsausjaksot liittyivät heikentyneeseen glukoosinsietoon ja korkeampiin HbA1c-arvoihin.

Terveillä miehillä AHI:n ja yöllisen happisaturaation asteen havaittiin liittyvän heikentyneeseen glukoosinsietoon ja insuliiniresistenssiin (IR), riippumatta lihavuudesta. Lopuksi, SHH-tutkimus tarjosi erityistä näyttöä. 2656 koehenkilön populaatiossa AHI ja keskimääräinen happisaturaatio unen aikana liittyivät kohonneisiin paastoverensokeriarvoihin ja kaksi tuntia oraalisen glukoosirasituskokeen (OGTT) jälkeen. Uniapnean vaikeusaste korreloi insuliiniresistenssin asteen kanssa riippumatta painoindeksistä ja vyötärön ympärysmitasta.

On näyttöä siitä, että pitkittynyt ajoittainen hypoksia ja unen fragmentoituminen lisäävät sympaattisen hermoston aktiivisuutta, mikä puolestaan johtaa glukoosiaineenvaihdunnan häiriöihin. AC Peltierin ym. äskettäisessä tutkimuksessa havaittiin, että 79,2 prosentilla obstruktiivista uniapneaa sairastavista potilaista oli heikentynyt glukoosinsieto ja 25 prosentilla oli äskettäin diagnosoitu diabetes mellitus.

Polysomnografian ja OGTT:n tulosten perusteella havaittiin, että diabetes mellitusta esiintyi 30,1 %:lla obstruktiivista uniapneaa sairastavista potilaista ja 13,9 %:lla henkilöistä, joilla ei ollut hengitysvaikeuksia. Apnean vaikeusasteen kasvaessa iästä ja painoindeksistä riippumatta paasto- ja aterianjälkeiset verensokeritasot nousivat ja insuliiniherkkyys heikkeni.

Patofysiologiset mekanismit, jotka johtavat glukoosiaineenvaihdunnan muutoksiin obstruktiivista uniapneaoireyhtymää sairastavilla potilailla

Todennäköisesti on useita patofysiologisia mekanismeja, jotka johtavat muutoksiin glukoosiaineenvaihdunnassa uniapneaa sairastavilla potilailla.

Hypoksia ja unen fragmentoituminen voivat johtaa hypotalamus-aivolisäke-akselin (HPO) aktivoitumiseen ja kortisolitasojen nousuun, mikä vaikuttaa negatiivisesti insuliiniherkkyyteen ja -eritykseen.

Ajoittainen hypoksia

Korkealla merenpinnasta tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että pitkittynyt hypoksia vaikuttaa negatiivisesti glukoosinsietoon ja insuliiniherkkyyteen. Akuutti pitkittynyt hypoksia johti heikentyneeseen glukoosinsietoon terveillä miehillä. Eräässä tutkimuksessa havaittiin myös, että terveillä ihmisillä 20 minuuttia ajoittaista hypoksiaa aiheutti sympaattisen hermoston pitkittynyttä aktivoitumista.

Unen pirstoutuminen

Obstruktiiviseen uniapneaan liittyy lyhentynyt kokonaisunen aika ja unen fragmentoituminen. On huomattavaa näyttöä siitä, että lyhyt uni ja/tai unen fragmentoituminen ilman hengitysvaikeuksia vaikuttaa negatiivisesti glukoosiaineenvaihduntaan. Useat prospektiiviset epidemiologiset tutkimukset tukevat unen fragmentoitumisen roolia diabeteksen kehittymisessä. Tulokset olivat yhdenmukaisia diabeteksen kehittymisriskin lisääntymisen kanssa henkilöillä, joilla ei ollut diabetesta lähtötilanteessa mutta jotka kärsivät unettomuudesta. Toisessa tutkimuksessa raportoitiin, että lyhyt uni ja tiheä kuorsaus liittyivät diabeteksen korkeampaan esiintyvyyteen.

Tehdyissä tutkimuksissa on osoitettu riippumaton yhteys uniapnean ja useiden metabolisen oireyhtymän osatekijöiden, erityisesti insuliiniresistenssin ja rasva-aineenvaihdunnan häiriöiden, välillä.

Obstruktiivisen uniapnean ja obstruktiivisen uniapnean välistä yhteyttä ei tunneta hyvin, ja tulokset ovat ristiriitaisia. Home Oxygen Management Association Indexillä (HOMA-IR) arvioidun obstruktiivisen uniapnean on havaittu liittyvän itsenäisesti apnean vaikeusasteeseen. Useissa tutkimuksissa on kuitenkin raportoitu negatiivisia tuloksia. Vuonna 1994 Davies ym. eivät osoittaneet merkittävää insuliinitasojen nousua pienellä määrällä apneasyndroomaa sairastavia potilaita verrattuna iän, painoindeksin ja tupakointihistorian suhteen sovitettuihin verrokkeihin. Lisäksi kahdessa vuonna 2006 julkaistussa tapaus-verrokkitutkimuksessa, joihin osallistui suurempi määrä potilaita, ei havaittu yhteyttä obstruktiivisen uniapnean ja obstruktiivisen uniapnean välillä.

Vgontzas ym. ehdottivat, että obstruktiivinen uniapnea on uniapnean riskitekijä voimakkaampi kuin painoindeksi ja plasman testosteronitasot premenopausaalisilla naisilla. Myöhemmin terveillä lievästi lihavilla miehillä tehdyssä tutkimuksessa havaittiin, että uniapnean aste korreloi paasto- ja 2 tuntia glukoosin jälkeisten insuliinitasojen kanssa. Myös obstruktiivisen uniapnean havaittiin kaksinkertaistuneen potilailla, joiden AHI oli > 65, kun painoindeksi ja kehon rasvaprosentti oli kontrolloitu. Havaittiin, että obstruktiivista uniapneaa sairastavilla potilailla AHI ja minimaalinen happisaturaatio (SpO2) olivat riippumattomia obstruktiivisen uniapnean määrääviä tekijöitä (unipuntareen aste kasvoi 0,5 % jokaista AHI:n tunnin välein tapahtuvaa nousua kohden).

Toistuviin uniapneajaksoihin liittyy katekoliamiinien vapautumista, joiden kohonneet pitoisuudet päivän aikana voivat nostaa kortisolin määrää. Katekoliamiinit altistavat hyperinsulinemian kehittymiselle stimuloimalla glykogenolyysiä, glukoneogeneesiä ja glukagonin eritystä, ja kohonneet kortisolipitoisuudet voivat johtaa heikentyneeseen glukoosinsietoon, insuliiniresistenssiin (IR) ja hyperinsulinemiaan. Korkeat veren insuliinipitoisuudet insuliiniresistenssiä sairastavilla potilailla voivat käynnistää tiettyjen kudoskasvutekijöiden toimintaa vuorovaikutuksessa insuliinin kaltaisen tekijän reseptori-efektorijärjestelmän kanssa. Tällaiset löydökset viittaavat mekanismiin obstruktiivisen uniapnean ja insuliiniherkkyyden väliselle suhteelle, joka perustuu tekijöihin, kuten unen keskeytymiseen ja hypoksemiaan.

Myös päiväaikaisesta uneliaisuudesta ja unenpuutteesta johtuva fyysinen passiivisuus voivat olla tärkeitä myötävaikuttavia tekijöitä. Päiväaikaisen uneliaisuuden on osoitettu liittyvän lisääntyneeseen insuliiniresistenssiin (Ion). Apneasyndroomaa ja vaikeaa päiväaikaista uneliaisuutta sairastavilla potilailla oli korkeammat plasman glukoosi- ja insuliinitasot kuin tutkittavilla, jotka eivät raportoineet päiväaikaisesta uneliaisuudesta tutkimushetkellä.

Obstruktiiviselle uniapnealle on ominaista myös tulehdusta edistävä tila ja kohonneet sytokiinitasot, kuten tuumorinekroositekijä-a:n (TNF-a), jotka voivat johtaa obstruktiiviseen uniapneaan. TNF-a:n pitoisuus on tyypillisesti koholla henkilöillä, joilla on lihavuudesta johtuva obstruktiivinen uniapnea. Tutkijat olettivat, että uniapneaa sairastavilla henkilöillä oli korkeammat IL-6:n ja TNF-a:n pitoisuudet kuin lihavilla henkilöillä, joilla ei ollut obstruktiivista uniapneaa.

Myös lisääntynyt lipolyysi ja rasvahappojen läsnäolo aiheuttavat insuliiniresistenssin (IR). Apneisiin episodeihin liittyvä hermoston toimintojen aktivaatio lisää vapaiden rasvahappojen kiertoa stimuloimalla lipolyysiä ja siten edistää insuliiniresistenssin kehittymistä.

Leptiinin, IL-6:n ja tulehdusvälittäjäaineiden on myös havaittu olevan osallisina insuliiniresistenssin ja muiden metabolisen oireyhtymän osatekijöiden patogeneesissä. Leptiinitasojen on osoitettu olevan koholla yli normaalin uniapneapotilailla ja adipokiinitasojen olevan alentuneet.

Obstruktiivista uniapneaa sairastavilla potilailla esiintyvä syklinen hypoksia-reoksigenaatioilmiö on myös oksidatiivisen stressin muoto, joka johtaa reaktiivisten happilajien muodostumisen lisääntymiseen reoksigenaation aikana. Tämä oksidatiivinen stressi aktivoi adaptiivisia reittejä, mukaan lukien typpioksidin biologisen hyötyosuuden lasku ja lipidiperoksidaation lisääntyminen. Lisääntyneiden oksidatiivisten prosessien on osoitettu olevan tärkeä mekanismi insuliiniresistenssin ja diabeteksen kehittymisessä.

Lukuisien tutkimusten tulokset osoittavat siis, että obstruktiivinen uniapnea liittyy diabeteksen kehittymiseen ja etenemiseen riippumatta muista riskitekijöistä, kuten iästä, sukupuolesta ja painoindeksistä. Obstruktiivisen uniapnean vaikeusasteen lisääntyminen liittyy lisääntyneeseen diabeteksen kehittymisen riskiin, mikä voidaan selittää kroonisella hypoksialla ja tiheillä mikroheräämisillä. Toisin sanoen on melko paljon potilaita, joiden hiilihydraattiaineenvaihdunnan häiriöitä voidaan pitää apneasyndrooman komplikaatioina. Hoidettavana tilana obstruktiivinen uniapnea on siten muokattavissa oleva riskitekijä tyypin 2 diabeteksen kehittymiselle.

Käänteinen syy-yhteys voi myös olla mahdollinen, sillä diabeettisen autonomisen neuropatian (DAN) on osoitettu heikentävän pallean liikkeen hallintaa. Jotkut tutkijat ovat ehdottaneet, että insuliiniresistenssi ja krooninen hypoksemia voivat puolestaan johtaa obstruktiivisen uniapnean kehittymiseen.

Diabeettinen neuropatia

Viimeisen vuosikymmenen aikana on kertynyt kliinistä ja kokeellista näyttöä obstruktiivisen uniapnean ja obstruktiivisen uniapnean välisestä yhteydestä ei-lihavilla diabeetikoilla, joilla on AON. Laboratoriopohjainen tutkimus on osoittanut, että tällaisilla potilailla on todennäköisemmin obstruktiivinen ja sentraalinen uniapnea kuin diabeetikoilla, joilla ei ole AON:a.

DAN-potilailla on korkea äkillisen kuoleman esiintyvyys, erityisesti unen aikana. Useita tutkimuksia on tehty unenaikaisten hengityshäiriöiden mahdollisen roolin selvittämiseksi ja hengitysvajauksen arvioimiseksi näillä potilailla. Diabetes mellitusta ja autonomista neuropatiaa sairastavilla potilailla, joilla ei ole anatomisia muutoksia ja/tai lihavuutta, toiminnalliset tekijät näyttävät olevan kriittisen tärkeitä. Tätä tukee se, että sydän- ja verisuonitapahtumia esiintyi useammin unen REM-vaiheessa, jolloin ylähengitysteitä laajentavien lihasten tooninen ja vaiheellinen aktiivisuus on merkittävästi heikentynyt, jopa henkilöillä, joilla ei ole apneaa.

JH Ficker ym. arvioivat obstruktiivisen uniapnean (AHI 6–10) esiintyvyyttä diabeetikoilla, joilla oli ja ei ollut diabeettinen anemia (DAN). He havaitsivat, että apneasyndrooman esiintyvyys oli 26 % diabeettinen anemia diabeetikoilla, kun taas potilaat, joilla ei ollut DANia, eivät kärsineet obstruktiivisesta uniapneasta. Toisessa tutkimuksessa uniapnean esiintyvyys DAN-potilailla oli 25–30 % riippumatta heidän autonomisen neuropatiansa vakavuudesta.

S. Neumann ym. osoittivat läheisen korrelaation yöllisen desaturaation ja DAN:n esiintymisen välillä. DAN-potilailla esiintyvän obstruktiivisen uniapnean kliinisten oireiden tutkimus osoitti, että tällä potilasryhmällä oli voimakkaampaa päiväaikaista uneliaisuutta Epfortin uneliaisuusasteikolla arvioituna.

Viimeaikaisten tutkimusten tiedot osoittavat siis, että DAN itsessään voi vaikuttaa uniapnean kehittymiseen diabetes mellitusta sairastavilla potilailla. Lisäksi nämä tulokset osoittavat tarpeen arvioida ylähengitysteiden refleksejä DAN-potilailla ja yleisesti vahvistavat sen roolin obstruktiivisen uniapnean patogeneesissä.

Apneasyndrooman ja diabeteksen vaikutusta endoteelin toimintaan arvioitaessa havaittiin, että molemmat sairaudet heikensivät yhtä lailla endoteelista riippuvaa olkavarren valtimon vasodilataatiota. Eristetyssä obstruktiivisessa uniapneassa, toisin kuin diabeteksessa, ei havaittu vaurioita mikrovaskulaarisessa kerroksessa.

Verisuonten seinämään kohdistuvien vaikutusten lisäksi obstruktiivisen uniapnean on osoitettu pahentavan diabeettista retinopatiaa. Isossa-Britanniassa tehdyssä äskettäisessä tutkimuksessa havaittiin, että yli puolella diabetesta ja uniapneaa sairastavista potilaista diagnosoitiin diabeettinen retinopatia, kun taas diabeetikoilla, joilla ei ollut apneaa, näin diagnosoitiin 30 %:lla. Löydökset olivat riippumattomia iästä, painoindeksistä, diabeteksen kestosta, glykeemisestä kontrollista ja verenpaineesta. Uniapnea ennusti diabeettista retinopatiaa paremmin kuin glykoitunut hemoglobiini tai verenpaine. CPAP-hoito paransi silmänpohjan kuvaa.

Näin ollen syntyy noidankehä, jossa diabeteksen komplikaatiot myötävaikuttavat obstruktiivisen uniapnean kehittymiseen ja obstruktiiviset unihengityshäiriöt puolestaan provosoivat uniapneaa ja heikentynyttä glukoosinsietoa. Tässä yhteydessä ja ottaen huomioon obstruktiivisen uniapnean todistetun negatiivisen vaikutuksen beetasolujen toimintaan ja uniapneaan, Kansainvälinen diabetesliitto julkaisi kliiniset ohjeet, joissa lääkäreitä kehotettiin tutkimaan diabetesta sairastavat potilaat obstruktiivisen uniapnean varalta ja päinvastoin. Tällaisten potilaiden uniapnean korjaaminen on olennainen osa riittävää diabeteshoitoa.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

CPAP-hoidon vaikutus glukoosiaineenvaihduntaan ja insuliiniresistenssiin

Jatkuva positiivinen hengitystiepaine (CPAP) on yksi tehokkaimmista hoitomuodoista keskivaikeaa tai vaikeaa obstruktiivista uniapneaa sairastaville potilaille. Sen on osoitettu olevan tehokas poistamaan obstruktiivisia hengitystapahtumia unen aikana ja päiväaikaista uneliaisuutta, parantaen unen rakennetta ja elämänlaatua. CPAP-laitetta käytetään yleisesti obstruktiivisen uniapnean hoitoon, sillä se tarjoaa jatkuvaa painetta sisään- ja uloshengityksen aikana hengitysteiden tilan ylläpitämiseksi unen aikana. Laite koostuu generaattorista, joka tarjoaa jatkuvan ilmavirran potilaalle maskin ja letkujärjestelmän kautta.

CPAP-hoito ei ole ainoastaan obstruktiivisen uniapnean hoito, vaan sillä voi olla myös hyödyllisiä vaikutuksia uniapneaan ja glukoosiaineenvaihduntaan näillä potilailla. On ehdotettu, että CPAP-hoito voi vähentää ajoittaista hypoksiaa ja sympaattista hyperaktiivisuutta. Tämä CPAP-hoidon tarjoama lisäterapeuttinen hyöty on tällä hetkellä huomattavan kiinnostava, mutta asiasta keskustellaan aktiivisesti. Lukuisien tutkimusten tulokset CPAP-hoidon vaikutuksista glukoosiaineenvaihduntaan sekä diabeetikoilla että ei-diabeetikoilla ovat olleet ristiriitaisia.

On näyttöä siitä, että CPAP-hoito voi osittain korjata aineenvaihduntahäiriöitä. Eräässä tällaisessa tutkimuksessa tutkittiin 40 potilasta, joilla ei ollut diabetesta, mutta oli keskivaikea tai vaikea obstruktiivinen uniapnea, käyttäen euglykeemistä-hyperinsuliinipuristintestiä, jota pidetään insuliiniherkkyyden arvioinnin kultaisena standardina. Kirjoittajat osoittivat, että CPAP-hoito paransi insuliiniherkkyyttä merkittävästi kahden päivän hoidon jälkeen, ja tulokset säilyivät kolmen kuukauden seurantajakson ajan ilman merkittäviä muutoksia painossa. Mielenkiintoista on, että parannus oli minimaalinen potilailla, joiden painoindeksi oli > 30 kg/m2. Tämä voi johtua siitä, että henkilöillä, joilla on ilmeistä lihavuutta, insuliiniherkkyys määräytyy suurelta osin liiallisen rasvakudoksen perusteella, ja obstruktiivisen uniapnean esiintyminen tässä tapauksessa voi olla vain vähäinen rooli heikentyneessä insuliiniherkkyydessä.

Kuuden kuukauden CPAP-hoidon jälkeen potilailla, joilla ei ollut diabetesta, aterianjälkeiset verensokeritasot laskivat verrattuna ryhmään, joka ei saanut CPAP-hoitoa. Samankaltaisessa potilasryhmässä ei kuitenkaan havaittu merkittäviä muutoksia insuliiniresistenssissä kudoksissa eikä glukoosiaineenvaihdunnassa.

Dawson ym. käyttivät jatkuvaa glukoosin seurantajärjestelmää polysomnografia-rekisteröinnin aikana 20:llä keskivaikeaa tai vaikeaa obstruktiivista uniapneaa sairastavalla diabetes mellituksella varustetulla potilaalla ennen hoitoa ja sitten 4–12 viikon CPAP-hoidon jälkeen. Lihavilla potilailla yöllinen hyperglykemia väheni ja interstitiaaliset glukoositasot vaihtelivat vähemmän CPAP-hoidon aikana. Keskimääräiset unenaikaiset glukoositasot laskivat 41 päivän CPAP-hoidon jälkeen.

Toisessa tutkimuksessa arvioitiin insuliiniherkkyyttä lihavilla diabetespotilailla kahden päivän ja kolmen kuukauden CPAP-hoidon jälkeen. Merkittävä insuliiniherkkyyden paraneminen havaittiin vasta kolmen kuukauden CPAP-hoidon jälkeen. HbA1c-tasoissa ei kuitenkaan havaittu laskua.

AR Babu ym. mittasivat HbAlc:tä ja suorittivat 72 tunnin verensokerin seurannan diabetes mellitus -potilailla ennen CPAP-hoitoa ja kolmen kuukauden jälkeen. Kirjoittajat havaitsivat, että verensokeritasot laskivat merkittävästi tunnin kuluttua aterioista kolmen kuukauden CPAP-hoidon jälkeen. Myös HbAlc-tasoissa havaittiin merkittävä lasku. Lisäksi HbAlc-tasojen lasku korreloi merkittävästi CPAP-hoidon kestopäivien lukumäärän ja yli neljän tunnin hoitositoutumisen kanssa päivässä.

Väestöpohjaisessa tutkimuksessa osoitettiin paastoinsuliinipitoisuuden ja HOMA-indeksin laskua kolmen viikon CPAP-hoidon jälkeen miehillä, joilla on obstruktiivinen uniapnea, verrattuna vastaavaan kontrolliryhmään (AHI < 10), joka ei saanut CPAP-hoitoa. Myös positiivinen vaste CPAP-hoidolle osoitettiin parantuneen insuliiniherkkyyden, paasto- ja aterianjälkeisen glukoosin laskun muodossa sekä diabetesta sairastavilla että ei-diabetesta sairastavilla potilasryhmissä. 31:llä keskivaikeaa/vaikeaa obstruktiivista uniapneaa sairastavalla potilaalla, joille määrättiin CPAP-hoito, insuliiniherkkyys parani verrattuna 30:een verrokkiin, jotka saivat lume-CPAP-hoitoa. Lisäparantumista havaittiin 12 viikon CPAP-hoidon jälkeen potilailla, joiden painoindeksi oli yli 25 kg/m2. Toisessa tutkimuksessa ei kuitenkaan havaittu muutoksia verensokeritasoissa ja insuliinivasteessa, jota arvioitiin HOMA-indeksillä, potilailla, joilla ei ollut diabetesta, kuuden viikon CPAP-hoidon jälkeen. Kirjoittajien mukaan tutkimusjakso oli riittävän lyhyt merkittävämpien muutosten havaitsemiseksi. Viimeaikaiset tulokset viittaavat siihen, että suhteellinen vasteaika CPAP-hoitoon voi vaihdella sydän- ja verisuonitautien ja aineenvaihduntaparametrien osalta. Toisen satunnaistetun tutkimuksen analyysi ei myöskään osoita HbA1c-tasojen ja insuliiniresistenssin paranemista diabetes mellitusta ja obstruktiivista uniapneaa sairastavilla potilailla kolmen kuukauden CPAP-hoidon jälkeen.

L. Czupryniak ym. totesivat, että ei-diabeetikoilla koehenkilöillä havaittiin verensokerin nousua CPAP-hoidon aikana yhtenä yönä, ja paastoinsuliinilla ja insuliiniresistenssillä oli taipumus nousta CPAP-hoidon jälkeen. Tämä vaikutus johtui kasvuhormonitasojen nousuun liittyvistä toissijaisista vaikutuksista. Useissa tutkimuksissa raportoitiin viskeraalisen rasvan vähenemistä CPAP-hoidon jälkeen, kun taas toisessa tutkimuksessa ei havaittu muutosta.

On näyttöä siitä, että CPAP-hoito auttaa vähentämään päiväaikaisesta uneliaisuudesta kärsivillä potilailla obstruktiivisen uniapnean hoitoa, kun taas henkilöillä, jotka eivät raportoi uneliaisuutta, obstruktiivisen uniapnean hoito ei vaikuta tähän indikaattoriin. CPAP-hoidon taustalla havaittiin DS-potilailla kolesterolin, insuliinin ja HOMA-indeksin laskua sekä insuliinin kaltaisen kasvutekijän nousua, kun taas ilman DS-potilailla CPAP-hoito ei vaikuttanut lueteltuihin parametreihin.

Ristiriitaisia tuloksia CPAP-hoidon vaikutuksia koskevissa tutkimuksissa voidaan osittain selittää tutkimuspopulaatioiden eroilla (diabeetikot, lihavat, ei-diabeetikot ja ei-lihavat); ensisijaisilla tulosmuuttujilla; glukoosiaineenvaihdunnan arviointimenetelmillä (paastoverensokeri, HbA1c, hyperinsulineminen glykeeminen puristin jne.); CPAP-hoidon kestolla (vaihteluväli yhdestä yöstä 2,9 vuoteen) ja potilaiden CPAP-hoidon noudattamisella. CPAP-hoidon kestoa jopa 6 kuukautta, edellyttäen, että laitetta käytettiin yli 4 tuntia päivässä, pidettiin riittävänä hoitoon sitoutumisena. Tällä hetkellä ei tiedetä, ovatko pidempi hoidon kesto ja parempi CPAP-hoidon noudattaminen todella välttämättömiä aineenvaihduntahäiriöiden korjaamiseksi.

Viimeaikaiset tutkimukset tukevat yhä enemmän CPAP-hoidon roolia insuliiniherkkyyden parantamisessa. Useita tutkimuksia on parhaillaan käynnissä, ja niiden toivotaan valottavan tätä erittäin tärkeää ja monimutkaista kysymystä.

Siten potilailla, joilla on vaikea obstruktiivinen uniapnea, lihavuus ja diabetes mellitus, CPAP-hoito ilmeisesti parantaa insuliiniherkkyyttä ja glukoosiaineenvaihduntaa ja voi siten vaikuttaa useiden elinten toimintahäiriöihin liittyvien sairauksien ennusteeseen.

Sitä vastoin henkilöillä, joilla on normaali painoindeksi ja lievä tai kohtalainen obstruktiivinen uniapnea, CPAP-hoidon vaikutuksesta hiilihydraattiaineenvaihduntaan ei tällä hetkellä ole vakuuttavaa näyttöä.

Prof. VE Oleynikov, NV Sergatskaya, apulaisprofessori Yu. A. Tomashevskaya. Lihavuuden ja hiilihydraattiaineenvaihdunnan häiriöiden välinen suhde obstruktiiviseen uniapneaoireyhtymään // International Medical Journal - nro 3 - 2012