Lääkkeet ja maksa

Lääkkeiden ja maksan välinen vuorovaikutus voidaan jakaa kolmeen osa-alueeseen:

1. maksasairauden vaikutus lääkeaineenvaihduntaan,
2. lääkkeiden myrkylliset vaikutukset maksaan ja
3. lääkeaineenvaihdunta maksassa. Mahdollisten yhteisvaikutusten määrä on valtava.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Maksasairauden vaikutus lääkeaineenvaihduntaan

Maksasairaudella voi olla monimutkainen vaikutus lääkkeiden eliminaatioon, biotransformaatioon ja farmakokinetiikkaan. Näihin vaikutuksiin liittyy useita patogeneettisiä tekijöitä: imeytyminen suolistossa, plasman proteiineihin sitoutuminen, maksan eliminaationopeus, intrahepaattinen verenkierto ja portosysteeminen sunttitoiminta, sappinesteen eritys, maksan ja enterovaskulaarinen verenkierto ja munuaispuhdistuma. Lääkkeen lopullinen vaikutus on arvaamaton eikä korreloi maksavaurion luonteen, sen vaikeusasteen tai maksan laboratoriokokeiden tulosten kanssa. Siksi ei ole olemassa yleisiä sääntöjä lääkeannoksen muutoksista maksasairautta sairastavilla potilailla.

Kliininen vaikutus voi muuttua lääkkeen biologisesta hyötyosuudesta riippumatta, erityisesti kroonisessa maksasairaudessa; esimerkiksi aivojen herkkyys opiaateille ja rauhoittaville lääkkeille on usein lisääntynyt kroonista maksasairautta sairastavilla potilailla; siksi näiden lääkkeiden suhteellisen pienet annokset voivat kiihdyttää enkefalopatian kehittymistä kirroosipotilailla. Tämän vaikutuksen mekanismi voi johtua aivojen lääkereseptorien muutoksista.

Lääkkeiden aiheuttama maksavaurio

Lääkkeiden aiheuttaman maksavaurion taustalla olevat mekanismit ovat monimutkaisia ja usein huonosti ymmärrettyjä. Jotkut lääkkeet ovat suoraan myrkyllisiä, ja niillä on usein toksisia vaikutuksia, niiden vaikutus alkaa muutaman tunnin kuluessa antamisesta ja toksisuus on annoksesta riippuvaista. Toiset lääkkeet aiheuttavat harvoin ongelmia ja vain herkille henkilöille; maksavaurio ilmenee yleensä muutaman viikon kuluessa antamisesta, mutta joskus se voi viivästyä kuukausia. Nämä vauriot ovat riippumattomia annostuksesta. Tällaiset reaktiot ovat harvoin luonteeltaan allergisia; niitä pidetään tarkemmin sanottuna idiosynkraattisina. Suoran myrkyllisyyden ja idiosynkratian välinen ero ei välttämättä ole aina selvä; esimerkiksi jotkut lääkkeet, joiden toksiset vaikutukset alun perin johtuvat yliherkkyydestä, voivat vahingoittaa solukalvoja välituotteiden metaboliittien suoran toksisen vaikutuksen kautta.

Vaikka lääkkeiden aiheuttamille maksavaurioille ei tällä hetkellä ole luokittelujärjestelmää, voidaan erottaa akuutit reaktiot (maksasolunekroosi), kolestaasi (tulehduksen kanssa tai ilman) ja sekalaiset reaktiot. Jotkut lääkkeet voivat aiheuttaa kroonisen vaurion, joka harvinaisissa tapauksissa johtaa kasvaimen kasvuun.

Yleisiä reaktioita maksatoksisiin lääkkeisiin

Valmistelu	Reaktio
Parasetamoli	Akuutti suora maksasolutoksisuus; krooninen toksisuus
Allopurinoli	Erilaisia akuutteja reaktioita
Valkoinen kärpässieni (Amanita)	Akuutti suora maksasolutoksisuus
Aminosalisyylihappo	Erilaisia akuutteja reaktioita
Amiodaroni	Krooninen myrkyllisyys
Antibiootit	Erilaisia akuutteja reaktioita
Kasvainten vastaiset lääkkeet	Sekalaiset akuutit reaktiot
Arseenijohdannaiset	Krooninen myrkyllisyys
Aspiriini	Erilaisia akuutteja reaktioita
C-17-alkyloidut steroidit	Akuutti kolestaasi, steroidityyppi
Klooripropamidi	Akuutti kolestaasi, fenotiatsiinityyppi
Diklofenaakki	Akuutti idiosynkraattinen maksasolutoksisuus
Erytromysiiniestolaatti	Akuutti kolestaasi, fenotiatsiinityyppi
Halotaani (puudutusaine)	Akuutti idiosynkraattinen maksasolutoksisuus
Maksan kasvainten vastaiset aineet valtimoon annettavaksi	Krooninen myrkyllisyys
HMGCoA-reduktaasin estäjät	Erilaisia akuutteja reaktioita
Hiilihydraatit	Akuutti suora maksasolutoksisuus
Indometasiini	Akuutti idiosynkraattinen maksasolutoksisuus
Rauta	Akuutti suora maksasolutoksisuus
Isoniatsidi	Akuutti idiosynkraattinen maksasolutoksisuus; krooninen toksisuus
Metotreksaatti	Krooninen myrkyllisyys
Metyylidopa	Akuutti idiosynkraattinen maksasolutoksisuus; krooninen toksisuus
Metyylitestosteroni	Akuutti kolestaasi, steroidityyppi
Monoamiinioksidaasin estäjät	Akuutti idiosynkraattinen maksasolutoksisuus; krooninen toksisuus
Nikotiinihappo	Krooninen myrkyllisyys
Nitrofurantoiini	Krooninen myrkyllisyys
Fenotiatsiinit (esim. klooripromatsiini)	Akuutti kolestaasi, fenotiatsiinityyppi; krooninen myrkyllisyys
Fenyylibutatsoni	Akuutti kolestaasi, fenotiatsiinityyppi
Fenytoiini	Akuutti idiosynkraattinen maksasolutoksisuus
Fosfori	Akuutti suora maksasolutoksisuus
Propyylitiourasiili	Akuutti idiosynkraattinen maksasolutoksisuus
Kinidiini	Sekalaiset akuutit reaktiot
Sulfonamidit	Sekalaiset akuutit reaktiot
Tetrasykliini, suuret annokset laskimoon	Akuutti suora maksasolutoksisuus
Trisykliset masennuslääkkeet	Akuutti kolestaasi, fenotiatsiinityyppi
Valproaatti	Erilaisia akuutteja reaktioita
A-vitamiini	Krooninen myrkyllisyys
Suun kautta otettavat ehkäisyvälineet	Akuutti kolestaasi, steroidityyppi

Maksasolunekroosi

Kehitysmekanismin mukaan maksasolunekroosi voi liittyä suoraan toksiseen vaikutukseen ja idiosynkrasiaan, vaikka tämä erottelu onkin jossain määrin keinotekoinen. Tärkein oire on aminotransferaasien määrän nousu, usein erittäin korkeisiin arvoihin. Lievää tai kohtalaista maksasolunekroosia sairastavilla potilailla voi kehittyä hepatiitin kliinisiä ilmenemismuotoja (esim. keltaisuutta, huonovointisuutta). Vaikea nekroosi voi ilmetä fulminanttina hepatiittina (esim. maksan vajaatoiminta, portosysteeminen enkefalopatia).

Suora myrkyllisyys. Useimmat suoraan maksatoksisesti vaikuttavat lääkkeet aiheuttavat annoksesta riippuvaa maksanekroosia; usein myös muut elimet (esim. munuaiset) kärsivät.

Määrättyjen lääkkeiden aiheuttamaa suoraa maksatoksisuutta voidaan ehkäistä tai minimoida noudattamalla tarkasti suositeltuja enimmäisannostuksia ja seuraamalla potilaan tilaa. Myrkytys suorilla maksatoksiineilla (esim. parasetamoli, rautavalmisteet, kuolemanmyrkytys) johtaa usein gastroenteriittiin muutamassa tunnissa. Maksavauriot eivät kuitenkaan välttämättä ilmene ennen kuin 1–4 päivää myöhemmin. Kokaiinin käyttö aiheuttaa toisinaan akuuttia maksasolunekroosia, todennäköisesti maksasoluiskemian kehittymisen seurauksena.

Idiosynkrasia. Lääkkeet voivat aiheuttaa akuutin maksasolunekroosin, jota on vaikea erottaa virushepatiitista edes histologisesti. Sen kehittymismekanismit eivät ole täysin selviä ja ovat todennäköisesti erilaisia eri lääkkeillä. Isoniatsidia ja halotaania on tutkittu perusteellisimmin.

Harvinaisen halotaanin aiheuttaman maksatulehduksen mekanismi on epäselvä, mutta siihen voi liittyä reaktiivisten välituotteiden muodostumista, solujen hypoksiaa, lipidiperoksidaatiota ja autoimmuunivaurioita. Riskitekijöitä ovat lihavuus (mahdollisesti johtuen halotaanin metaboliittien kertymisestä rasvakudokseen) ja toistuvat anestesiat suhteellisen lyhyinä aikoina. Hepatiitti kehittyy yleensä useita päiviä (jopa 2 viikkoa) lääkkeen annon jälkeen, siihen liittyy kuumetta ja se on usein vakava. Joskus esiintyy eosinofiliaa tai ihottumaa. Kuolleisuus on 20–40 %, jos kehittyy vaikea keltatauti, mutta eloonjääneet toipuvat yleensä kokonaan. Metoksifluraani ja enfluraani, halotaanin kaltaiset anesteetit, voivat aiheuttaa saman oireyhtymän.

Kolestaasi

Monet lääkkeet aiheuttavat ensisijaisesti kolestaasireaktion. Patogeneesiä ei täysin ymmärretä, mutta ainakin kliinisesti ja histologisesti erotetaan kaksi kolestaasin muotoa: fenotiatsiini- ja steroidityyppiset. Diagnostiseen tutkimukseen kuuluu yleensä ei-invasiivinen instrumentaalinen tutkimus sappitietukoksen poissulkemiseksi. Lisätutkimukset (esim. magneettikuvauskolangiopankreatografia, ERCP, maksaanibiopsia) ovat tarpeen vain, jos kolestaasi jatkuu lääkkeen lopettamisesta huolimatta.

Fenotiatsiinityyppinen kolestaasi on periportaalinen tulehdusreaktio. Immunologisia mekanismeja tukevat muutokset, kuten ajoittainen eosinofilia tai muut yliherkkyysoireet, mutta myös maksatiehyiden toksinen vaurio on mahdollinen. Tämän tyyppistä kolestaasia esiintyy noin 1 %:lla klooripromatsiinia käyttävistä potilaista ja harvemmin muiden fenotiatsiinien kanssa. Kolestaasi on yleensä akuutti ja siihen liittyy kuumetta sekä korkeita aminotransferaasi- ja alkalisen fosfataasin pitoisuuksia. Kolestaasin ja ekstrahepaattisen tukoksen erotusdiagnoosi voi olla vaikeaa jopa maksaan perustuvan biopsian perusteella. Lääkkeen lopettaminen johtaa yleensä prosessin täydelliseen häviämiseen, vaikka harvinaisissa tapauksissa kroonisen kolestaasin eteneminen fibroosin kanssa on mahdollista. Samankaltaisia kliinisiä oireita aiheuttavaa kolestaasia aiheuttavat trisykliset masennuslääkkeet, klooripropamidi, fenyylibutatsoni, erytromysiiniestolaatti ja monet muut. Kroonisen maksavaurion mahdollisuutta ei kuitenkaan ole täysin selvitetty.

Steroidityyppinen kolestaasi johtuu sukupuolihormonien fysiologisen vaikutuksen tehostumisesta sappinesteen muodostumiseen pikemminkin kuin immunologisesta herkkyydestä tai sytotoksisista vaikutuksista solukalvoihin. Eritystiehyiden vaurioita, mikrofilamenttien toimintahäiriöitä, muutoksia kalvon juoksevuudessa ja geneettisiä tekijöitä voi olla. Maksasolujen tulehdus voi olla lievä tai olematon. Esiintyvyys vaihtelee maittain, mutta on keskimäärin 1–2 % naisilla, jotka käyttävät ehkäisypillereitä. Kolestaasin alkaminen on asteittaista ja oireetonta. Alkalisen fosfataasin pitoisuudet ovat koholla, mutta aminotransferaasitasot eivät yleensä ole kovin korkeita, ja maksaan otettaessa otettaessa näkyy vain sentraalinen sappinesteen staasi, jossa on vain vähän porttilaskimon tai maksasolujen osallisuutta. Useimmissa tapauksissa kolestaasin täydellinen palautuminen tapahtuu lääkkeen lopettamisen jälkeen, mutta pidempiaikainen kulku on mahdollinen.

Raskauden aikainen kolestaasi liittyy läheisesti steroidien aiheuttamaan kolestaasiin. Naisille, joilla on raskaudenaikainen kolestaasi, voi myöhemmin kehittyä kolestaasi ehkäisypillereiden käytön aikana ja päinvastoin.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Erilaisia akuutteja reaktioita

Jotkut lääkkeet aiheuttavat sekamuotoisia maksan toimintahäiriöitä, granulomatoottisia reaktioita (esim. kinidiini, allopurinoli, sulfonamidit) tai erityyppisiä vaikeasti luokiteltavia maksavaurioita. HMG-CoA-reduktaasin estäjät (statiinit) aiheuttavat subkliinistä aminotransferaasien nousua 1–2 %:lla potilaista, vaikka kliinisesti merkittävä maksavaurio on harvinaista. Monet syöpälääkkeet aiheuttavat myös maksavaurioita; maksavaurion mekanismit vaihtelevat.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Krooniset maksasairaudet

Tietyt lääkkeet voivat aiheuttaa kroonista maksasairautta. Isoniatsidi, metyylidopa ja nitrofurantoiini voivat aiheuttaa kroonista hepatiittia. Fibroosin puuttuessa sairaus yleensä korjaantuu. Tauti voi alkaa akuutisti tai salakavalasti. Se voi edetä kirroosiksi. Harvoin on raportoitu histologista kuvaa, joka muistuttaa kroonista hepatiittia ja skleroosia, potilailla, jotka ovat käyttäneet parasetamolia pitkään pieninä annoksina, esim. 3 g päivässä, vaikka yleensä käytetään suurempia annoksia. Alkoholin väärinkäyttäjät ovat alttiimpia krooniselle maksasairaudelle, jonka mahdollisuus on otettava huomioon, kun aminotransferaasiarvot, erityisesti ASAT, havaitaan sattumalta (nousevat yli 300 IU:hun pelkästään alkoholiperäisen maksatulehduksen yhteydessä). Amiodaroni aiheuttaa toisinaan kroonista maksasairautta, johon liittyy Malloryn kappaleita ja histologisia piirteitä, jotka muistuttavat alkoholiperäistä maksasairautta; patogeneesi perustuu solukalvojen fosfolipidoosiin.

Sklerosoivaa sappitietulehdusta muistuttava oireyhtymä voi kehittyä valtimoiden sisäisen maksakemoterapian, erityisesti floksuridiinin, yhteydessä. Pitkäaikaista metotreksaattihoitoa (yleensä psoriaasin tai nivelreuman hoitoon) saavat potilaat voivat salakavalasti kehittää etenevän maksafibroosin, erityisesti alkoholin väärinkäytön tai päivittäisen lääkkeiden käytön yhteydessä. Maksan toimintakokeet ovat usein merkityksettömiä ja maksaan liittyvä biopsia on tarpeen. Vaikka metotreksaatin aiheuttama fibroosi on harvoin kliinisesti ilmeinen, useimmat kirjoittajat suosittelevat maksabiopsiaa, kun lääkkeen kokonaisannos saavuttaa 1,5–2 g ja joskus primaarisen sairauden hoidon päättymisen jälkeen. Ei-kirroottinen maksafibroosi, joka voi johtaa portaalihypertensioon, voi johtua arseenia sisältävien lääkkeiden käytöstä, A-vitamiinin liiallisista annoksista (esim. yli 15 000 IU/vrk useiden kuukausien ajan) tai niasiinista. Monissa trooppisissa ja subtrooppisissa maissa kroonisen maksasairauden ja maksasolukarsinooman uskotaan johtuvan aflatoksiineja sisältävien elintarvikkeiden kulutuksesta.

Kolestaasin lisäksi ehkäisypillereiden käyttö voi toisinaan aiheuttaa hyvänlaatuisten maksakasvainten muodostumista; hyvin harvoin esiintyy maksasolukarsinoomaa. Adenoomat ovat yleensä subkliinisiä, mutta niihin voi liittyä äkillinen vatsaontelonsisäinen repeämä ja verenvuoto, mikä vaatii kiireellistä laparotomiaa. Useimmat adenoomat ovat oireettomia ja diagnosoidaan sattumalta instrumentaalisen tutkimuksen aikana. Koska ehkäisypillereiden käyttö aiheuttaa hyperkoagulaatiota, ne lisäävät maksalaskimotromboosin (Budd-Chiari-oireyhtymä) riskiä. Näiden lääkkeiden käyttö lisää myös sappikivien riskiä, koska sapen litogeenisyys lisääntyy.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Lääkkeiden vaikutusten diagnosointi ja hoito maksaan

Lääkkeen aiheuttamaa maksatoksisuutta voidaan epäillä, jos potilaalla on epätavallisia kliinisiä maksasairauden piirteitä (esim. kolestaasin ja hepatiitin sekamuotoisia tai epätyypillisiä piirteitä); jos hepatiitti tai kolestaasi havaitaan, kun taustalla olevat syyt on suljettu pois; jos potilasta hoidetaan lääkkeellä, jonka tiedetään olevan maksatoksinen, vaikka oireita tai löydöksiä ei olisikaan; tai jos maksaan liittyvässä biopsiassa havaitaan histologisia muutoksia, jotka viittaavat lääkkeen aiheuttamaan etiologiaan. Lääkkeen aiheuttaman hemolyyttisen keltaisuuden kehittyminen voi viitata maksatoksisuuteen, mutta tällaisissa tapauksissa esiintyy epäsuoran bilirubiinin aiheuttamaa hyperbilirubinemiaa ja muut maksan toimintakokeet ovat normaaleja.

Mitkään diagnostiset testit eivät voi vahvistaa, että maksavaurio on lääkkeen aiheuttama. Diagnoosi edellyttää muiden mahdollisten syiden poissulkemista (esim. instrumentaalinen tutkimus sappitietukoksen poissulkemiseksi kolestaasin oireiden tapauksessa; serologinen diagnostiikka hepatiitin tapauksessa) ja lääkkeen ottamisen ja maksatoksisuuden kehittymisen välisen ajallisen yhteyden selvittämistä. Maksatoksisuuden kliinisten oireiden uusiutuminen lääkkeen ottamisen uudelleen aloittamisen jälkeen on tärkein vahvistus, mutta vakavan maksavaurion riskin vuoksi lääkettä ei yleensä anneta uudelleen, jos epäillään maksatoksisuutta. Joskus koepala on tarpeen muiden hoidettavissa olevien sairauksien poissulkemiseksi. Jos diagnoosi on tutkimuksen jälkeen epäselvä, lääke voidaan lopettaa, mikä helpottaa diagnoosia ja antaa terapeuttisen vaikutuksen.

Joidenkin suoraan maksatoksisten lääkkeiden (esim. parasetamoli) pitoisuudet veressä voidaan mitata maksavaurion todennäköisyyden arvioimiseksi. Jos testejä ei kuitenkaan tehdä nopeasti, lääkepitoisuudet voivat olla alhaiset. Lukuisia itsehoitolääkkeitä on yhdistetty maksatoksisuuteen; potilailta, joilla on selittämätön maksavaurio, on selvitettävä tällaisten lääkkeiden käyttöhistoria.

Lääkkeiden aiheuttaman maksavaurion hoito koostuu pääasiassa lääkkeen lopettamisesta ja tukitoimenpiteistä.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]