Kystisen fibroosin diagnoosi

Tällä hetkellä kystisen fibroosin diagnoosi perustuu seuraaviin di Sanl'Agnesen ehdottamiin kriteereihin.

• krooninen keuhkoputkien ja keuhkojen prosessi;
• tyypillinen suoliston oireyhtymä;
• lisääntynyt elektrolyyttipitoisuus hiessä;
• sukututkimus (kystistä fibroosia sairastavien sisarusten ja sisarten kanssa).

Minkä tahansa kahden oireen yhdistelmä riittää. Kystisen fibroosin diagnostiikkaan on kehitetty ja ehdotettu uusia kriteerejä, jotka sisältävät kaksi lohkoa:

• yksi tyypillisistä kliinisistä oireista tai kystisen fibroosin esiintyminen suvussa tai positiivinen tulos vastasyntyneiden immunoreaktiivisen trypsiinin seulonnassa;
• kohonnut hien kloridipitoisuus (>60 mmol/l) tai 2 tunnistettua mutaatiota tai nenän potentiaalieroarvo välillä -40–-90 mV.

Diagnoosi katsotaan vahvistetuksi, jos jokaisesta lohkosta täyttyy vähintään yksi kriteeri.

Kystisen fibroosin diagnosoinnissa käytetään useita menetelmiä, jotka eroavat toisistaan tiedonsisällön ja työvoimavaltaisuuden suhteen. Näitä ovat natrium- ja klooripitoisuuksien määritys hiestä, koprologinen tutkimus, DNA-diagnostiikka, nenän potentiaalieron mittaus ja elastaasi-1-aktiivisuuden määritys ulosteesta.

Kystisen fibroosin diagnoosin perustana on pääsääntöisesti taudin tyypilliset kliiniset ilmenemismuodot yhdistettynä korkeaan natriumkloridipitoisuuteen hikirauhasten eritteissä.

Anamneesi

Kystisen fibroosin diagnosoinnissa sukututkimukselle on suuri merkitys, ja sen keräämisen aikana on tarpeen selventää seuraavien esiintymistä:

• sisaruksilla todettu kystinen fibroosi tai sen oireet;
• samankaltaisia kliinisiä ilmentymiä lähisukulaisilla;
• lasten kuolemat ensimmäisenä elinvuotena.

Lääkärintarkastus

Potilaiden perusteellisessa tutkimuksessa voi ilmetä nopea hengitys, rintakehän anteroposteriorisen koon suureneminen ja alempien kylkivälilihasten lievä mutta jatkuva vetäytyminen. Auskultaatiossa voi näkyä kuivia ja kosteita, hienoja ja suuria kuplivia rahinaa. Usein patologisia muutoksia ei voida havaita keuhkojen auskultaatiossa.

Laboratoriotutkimus

Hikitesti

Hikitesti on tarkin kystisen fibroosin diagnostinen testi. Standardimenetelmän mukaan hikinäyte otetaan tutkittavalle ihoalueelle alustavan iontoforeesin jälkeen pilokarpiinilla. Hikirauhasten eritteen natriumkloridipitoisuus ei normaalisti ylitä 40 mmol/l. Hikitestin tulosta pidetään positiivisena, jos näytteen natriumkloridipitoisuus ylittää 60 mmol/l. Hikitesti tulee toistaa, jos ensimmäinen hikitesti:

• positiivinen;
• kyseenalainen;
• negatiivinen, mutta kliiniset ilmentymät antavat meille mahdollisuuden olettaa kystisen fibroosin esiintymisen suurella todennäköisyydellä.

Lopullisen diagnoosin tekemiseksi on saatava positiivinen tulos 2–3 hikitestistä. Vääriä negatiivisia hikitestituloksia yhdistetään useimmiten:

• hikitestin suorittaminen vastasyntyneille;
• lääkintähenkilöstön testin aikana tekemät tekniset virheet - huolimattomuus hien keräämisessä ja kuljettamisessa, ihon puhdistuksessa, elektrolyyttien punnitsemisessa ja pitoisuuden määrittämisessä (useimmiten tällaisia virheitä esiintyy laboratorioissa, jotka harvoin suorittavat hikitestianalyysiä);
• hikinäytteiden ottaminen potilailta, joilla on hypoproteineminen turvotus tai hypoproteinemia (kystistä fibroosia sairastavilla potilailla hikitesti muuttuu positiiviseksi turvotuksen häviämisen jälkeen);
• testin suorittaminen potilasta kloksasilliinihoidolla.

Koprologinen tutkimus

Haiman eksokriinisen toiminnan vajaatoiminta, joka ilmenee haiman entsyymien (lipaasi, amylaasi ja trypsiini) erittäin alhaisena aktiivisuutena tai täydellisenä puuttumisena pohjukaissuolessa, on ominaista absoluuttiselle enemmistölle kystistä fibroosia sairastavista potilaista. Tässä tapauksessa yksinkertaisen koprologisen tutkimuksen aikana on mahdollista havaita voimakasta steatorrheaa (jopa neutraalin rasvan pisaroiden havaitsemiseen ulosteessa).

Kystisen fibroosin eksokriinisen haiman vajaatoiminnan asteen määrittämisen "kultaisena standardina", riippumatta haiman entsyymeillä tehtävästä korvaushoidosta, pidetään elastaasi-1:n pitoisuuden määrittämistä ulosteessa. Normaalisti tämän entsyymin pitoisuus on yli 500 μg/g näytettä. Menetelmän spesifisyys on 100 %, herkkyys kystistä fibroosia sairastavien potilaiden eksokriinisen haiman vajaatoiminnan asteen määrittämisessä on 93 % ja kystisen fibroosin diagnosoinnissa 87 %. Elastaasi-1:n pitoisuuden lasku toimii indikaationa entsyymikorvaushoidon määräämiselle kystistä fibroosia sairastaville potilaille ja voi auttaa entsyymiannoksen valinnassa.

Instrumentaalinen tutkimus

Rintakehän röntgenkuvaus

Rintakehän röntgenkuvia analysoitaessa on mahdollista havaita keuhkoputkien seinämien tiivistymistä sekä keuhkokudoksen vaihtelevia tiivistymisasteita tai lisääntynyttä ilmavuutta. Lisäksi on mahdollista havaita merkkejä keuhkojen segmenttien ja lohkojen atelektaasista, ja oikean ylälohkon vaurio on yksi tärkeimmistä kriteereistä kystisen fibroosin diagnosoinnissa.

Ulkoisen hengitystoiminnan tutkimus

FVD on yksi hengityselinten vaurioiden vakavuuden tärkeimmistä kriteereistä. Kystistä fibroosia sairastavilla potilailla sitä käytetään myös varhaisena objektiivisena kriteerinä hoidon tehokkuuden arvioinnissa. Yli 5–8-vuotiailla lapsilla FVD-testillä on huomattavasti suurempi diagnostinen arvo. FVD-testin avulla voimme määrittää keuhkoputkien vasteen keuhkoputkia laajentaville lääkkeille ja tunnistaa potilaat, joille näiden lääkkeiden anto olisi sopivaa.

Kystistä fibroosia sairastavilla lapsilla kehittyy joskus keuhkoputkien hyperreaktiivisuutta. Kun krooninen infektio- ja tulehdusprosessi keuhkoputkikeuhkojärjestelmässä etenee, keuhkojen uloshengitystilavuus sekunnissa, keuhkojen vitaalikapasiteetti ja keuhkojen tehostettu vitaalikapasiteetti pienenevät. Keuhkoparenkyymin tuhoutuminen ja restriktiivisten häiriöiden lisääntyminen johtavat näiden indikaattoreiden jyrkkään laskuun taudin myöhemmissä vaiheissa.

Nenäpotentiaalieron mittaaminen

Tämä on informatiivinen menetelmä kystisen fibroosin lisädiagnostiikkaan yli 6–7-vuotiailla lapsilla ja aikuisilla. Sen tarkoituksena on tunnistaa kystisen fibroosin kehittymisen pääasiallinen aiheuttaja. Menetelmän ydin on mitata nenän limakalvon ja kyynärvarren ihon bioelektrisen potentiaalin ero. Terveillä ihmisillä potentiaaliero vaihtelee -5:stä -40 mV:iin, kystistä fibroosia sairastavilla potilailla -40:stä -90 mV:iin.

Geneettinen analyysi

Kaikkien tunnettujen mutaatioiden (yli 1 000 kystistä fibroosia aiheuttavaa mutaatiota on jo löydetty) geneettisten testien tekeminen on epäkäytännöllistä, koska jokainen testi on liian kallis. Lisäksi sulkemalla pois 10 yleisintä mutaatiota tietyllä alueella kystisen fibroosin todennäköisyys tietyllä potilaalla pienenee merkittävästi.

Prenataalinen diagnoosi

Kystistä fibroosia sairastavan lapsen todennäköisyys uudelleen on melko korkea - 25 %. DNA-diagnostiikan avulla tämä sairaus voidaan havaita jo kohdunsisäisessä vaiheessa. Päätöksen raskauden jatkamisesta tai keskeyttämisestä tekee perhe, mutta ennen raskautta DNA-diagnostiikka tulisi tehdä kaikille perheen jäsenille (kystistä fibroosia sairastavalle lapselle sekä molemmille vanhemmille) ja käydä geneetikon konsultaatiossa. Jokaisen uuden raskauden yhteydessä perheen tulisi ottaa yhteyttä synnytyksen diagnostiikkaan viimeistään kahdeksannella raskausviikolla. Sikiön kystisen fibroosin diagnosoimiseksi voidaan suorittaa geneettinen (8.-12. raskausviikolla) tai biokemiallinen (18.-20. raskausviikolla) tutkimus. Negatiiviset testitulokset mahdollistavat 96-100 %:ssa tapauksista terveen lapsen syntymän.

Vastasyntyneiden diagnostiikka

Kystistä fibroosia sairastavien potilaiden vastasyntyneen aika etenee usein oireettomasti (vaikka se myöhemmin kehittyisi vakavasti) tai kliininen kuva on niin epäselvä, ettei lääkäri voi epäillä tätä tautia.

1970-luvulla tutkijat havaitsivat, että kystistä fibroosia sairastavien potilaiden veriplasmassa oli kohonnut immunoreaktiivisen trypsiinin pitoisuus. Tämä löytö mahdollisti vastasyntyneiden kystisen fibroosin massaseulontaohjelman kehittämisen ja toteuttamisen.

Seulonnan ensimmäisessä vaiheessa määritetään immunoreaktiivisen trypsiinin pitoisuus vastasyntyneen kuivatussa veripisarassa. Testi, joka suoritetaan tutkittavan ensimmäisen elinviikon aikana, on erittäin herkkä (85–90 %), mutta epäspesifinen. Siksi toistetaan testi 3.–4. elinviikolla, jotta voidaan sulkea pois ensimmäisen testin väärä positiivinen tulos. Kystisen fibroosin elinikäisen diagnostiikan "kultastandardi" – hikitesti – on vastasyntyneiden seulonnan päävaihe valtaosassa protokollia.

Valitettavasti kystisen fibroosin hoidossa ja diagnosoinnissa on saavutettu merkittäviä edistysaskeleita, kun taudin kliininen kuva kehittyy ensimmäisen elinvuoden aikana, vain kolmasosa kaikista potilaista saa oikea-aikaisen diagnoosin.

Kystisen fibroosin seulontaprotokolla sisältää neljä vaihetta, joista vain kolme ensimmäistä ovat pakollisia:

• immunoreaktiivisen trypsiinin pitoisuuden ensimmäinen määritys;
• immunoreaktiivisen trypsiinin pitoisuuden toistuva määritys;
• hikitestin suorittaminen;
• DNA-diagnostiikka.

Hikitestissä käytetään onnistuneesti kahta hien sähkönjohtavuutta mittaavaa järjestelmää. Macrodact-hienkeräys- ja analysointijärjestelmä yhdessä Vescorin (USA) Sweat-Chek-hikianalysaattorin kanssa mahdollistaa hikitestin suorittamisen laboratorion ulkopuolella; hienkeräysaika on 30 minuuttia; sitä on käytetty onnistuneesti lapsilla ensimmäisistä elinkuukausista lähtien. Vescor kehitti Nanodact-laitteen erityisesti vastasyntyneiden tutkimiseen. Testiin tarvittavan hikinesteen minimaalisen määrän, vain 3–6 µl, ansiosta tämä laite on välttämätön vastasyntyneiden tutkimisessa osana joukkoseulontaa.

Jos hikitestin tulos on positiivinen (alle 40 mmol/l klassisella Gibson-Cook-menetelmällä ja/tai 60 mmol/l hikianalysaattoreilla), lasta tarkkaillaan asuinpaikalla ensimmäisen elinvuoden aikana vastasyntyneen hypertrypsinogeenidiagnoosin kanssa alidiagnosoinnin poissulkemiseksi. Jos hikitestin tulokset ovat rajatapauksia (40–60 mmol/l Gibson-Cook-menetelmällä ja 60–80 mmol/l hikianalysaattoreilla), hikitesti tulee toistaa 2–3 kertaa. Lisäksi diagnoosin varmistamiseksi on tällaisissa tapauksissa suositeltavaa tehdä DNA-diagnostiikka. Jos hikitestin tulos on positiivinen, samoin kuin jos kystisen fibroosin transmembraanisen konduktanssin säätelijägeenissä havaitaan mutaatioita (hikitestin tulos on rajatapaus), lapsella diagnosoidaan kystinen fibroosi. Epäselvissä tapauksissa tulee käyttää lisätutkimusmenetelmiä (ulosteen haiman elastaasi-1-analyysi, mikroskooppinen koprologinen tutkimus, TT- tai rintakehän röntgenkuvaus, nielun irtosoluviljely).

Kystistä fibroosia sairastavien potilaiden, mukaan lukien oireettomien, tilan asianmukaiseen seurantaan tarvitaan kystisen fibroosin keskuksen asiantuntijoiden säännöllistä seurantaa. Alle 3 kuukauden ikäiset vastasyntyneet tulee tutkia kahden viikon välein, kunnes lapsi täyttää 6 kuukautta - kerran kuukaudessa, imeväiväiän loppuun asti - kerran kahdessa kuukaudessa, vanhemmalla iällä - neljännesvuosittain. Säännölliset tutkimukset mahdollistavat painonnousun dynaamisen arvioinnin ja fyysisen kehityksen nopeuden seurannan tarvittavien laboratoriokokeiden tiheydellä:

• koprologinen - vähintään kerran kuukaudessa lapsen ensimmäisen elämän vuoden aikana;
• haiman elastaasi-1:n pitoisuuden määrittäminen ulosteessa - kerran 6 kuukaudessa aluksi normaaleilla tuloksilla;
• suunielun tahrojen mikroskooppinen tutkimus - kerran kolmessa kuukaudessa;
• kliininen verikoe - kerran kolmessa kuukaudessa.

Jos keuhkoissa kehittyy krooninen infektio- ja tulehdusprosessi, tarvitaan perusteellisempi tutkimus (rintakehän röntgen- tai CT-kuvaus, ulosteen lipidogrammi, biokemiallinen verikoe, proteinogrammi jne.).

Kystisen fibroosin erotusdiagnoosi

Kystinen fibroosi on erotettava muista sairauksista, joissa hikitesti voi olla positiivinen:

• pseudohypoaldosteronismi;
• lisämunuaisen kuoren synnynnäinen toimintahäiriö;
• lisämunuaisten vajaatoiminta;
• kilpirauhasen vajaatoiminta;
• hypoparatyreoosi;
• nefrogeeninen diabetes insipidus;
• Mauriacin oireyhtymä;
• kakeksia;
• hermostunut anoreksia;
• tyypin II glykogenoosi;
• glukoosi-6-fosfataasin puutos;
• atooppinen ihottuma;
• ektodermaalinen dysplasia;
• AIDS;
• Downin syndrooma;
• Klinefelterin oireyhtymä;
• perinnöllinen kolestaattinen oireyhtymä;
• fukosidoosi;
• mukopolysakkaridoosi;
• krooninen haimatulehdus;
• hypogammaglobulinemia;
• keliakia.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]