Krooninen tulehduksellinen demyelinoiva polyneuropatia

Krooninen tulehduksellinen demyelinoiva polyneuropatia (CIDP) on symmetrinen polyneuropatia eli polyradikuloneuropatia, joka ilmenee lihasheikkoutena, heikentyneenä tuntoherkkyytenä ja parestesiana.

Krooninen tulehduksellinen demyelinoiva polyneuropatia on lapsuusiässä suhteellisen harvinainen. Eräässä tutkimuksessa kuvattiin 13 1,5–16-vuotiasta potilasta, joista 3:lla (23 %) oli yksivaiheinen kulku, 4:llä (30 %) yksi jakso ja 6:lla (46 %) useita pahenemisvaiheita. Lapsilla oireiden alkamista edeltää harvoin infektio, oireiden alkaminen on usein asteittaista, ja ensimmäinen ilmentymä on usein kävelyn muutokset.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Synnyssä

Kuten Guillain-Barrén oireyhtymässä, hermojuurten ja proksimaalisten hermojen tulehdus ja myeliinin vaurioituminen viittaavat siihen, että taudin kulku ja patologiset muutokset selittyvät parhaiten useiden immuuniprosessien kautta. Tässä suhteessa T- ja B-lymfosyytit, spesifiset vasta-aineet hermostollisia antigeenejä vastaan, aktivoituneet makrofagit, sytokiinit (kuten TNF-α) ja komplementtikomponentit voivat olla tärkeitä. Kroonisessa tulehduksellisessa demyelinoivassa polyneuropatiassa immunologinen ketjureaktio on kuitenkin vielä vähemmän tunnettu kuin Guillain-Barrén oireyhtymässä. On erityisen epäselvää, mitkä erityiset immunologiset mekanismit ovat vastuussa pidemmästä taudinkulusta ja pienemmästä spontaanien remissioiden esiintyvyydestä CIDP:ssä kuin Guillain-Barrén oireyhtymässä. Vastauksen etsiminen tähän kysymykseen voi johtaa havaintoon, että Guillain-Barrén oireyhtymä ja krooninen tulehduksellinen demyelinoiva polyneuropatia ovat saman prosessin akuutteja ja kroonisia variantteja, jotka eroavat toisistaan joidenkin erityisten immuunimekanismien osalta.

Kokeellinen allerginen neuriitti (EAN) osoittaa immuunimekanismien merkityksen kroonisen tulehduksellisen demyelinisoivan polyneuropatian patogeneesissä ja mahdollisen yhteyden akuutin ja kroonisen tulehduksellisen demyelinisoivan polyradikuloneuropatian välillä. Kaneille, jotka on immunisoitu kerta-annoksella perifeeristä myeliiniä, kehittyy kokeellinen allerginen neuriitti, jolla on krooninen etenevä tai uusiutuva kulku. Tämän tilan kliiniset, elektrofysiologiset ja patomorfologiset ominaisuudet ovat samanlaisia kuin ihmisillä esiintyvässä CIDP:ssä. Vaikka myeliinivasta-aineita on tunnistettu, niitä vastaan suunnattuja spesifisiä T-soluvasteita ei ole tunnistettu. Myeliinin tai myeliiniproteiinien P2 ja P0 antaminen Lewis-rotille indusoi akuutimman EAN-variantin, joka voidaan siirtää syngeenisiin eläimiin käyttämällä antigeenille (P2 ja P0) spesifisiä T-soluja. Myös humoraalisilla mekanismeilla voi olla jonkin verran merkitystä, jos vasta-aineet pystyvät tunkeutumaan veri-hermosulun läpi. Veri-hermosulun läpi voidaan häiritä kokeellisesti antamalla ovalbumiinispesifisiä aktivoituja T-lymfosyyttejä, minkä jälkeen ovalbumiinia annetaan hermoon. Tätä seuraa endoneuraalinen perivenoosi T-lymfosyyttien ja makrofagien tulehdusinfiltraatio, johon liittyy johtumiskatkos ja lievä myeliinin vaurioituminen, jota voidaan merkittävästi tehostaa antamalla samanaikaisesti myeliinivasta-aineita. Tässä kokeellisessa mallissa T-lymfosyytit kerääntyvät siis ääreishermoihin, muuttavat veri-hermosulun läpäisevyyttä ja yhdessä myeliinivasta-aineiden kanssa aiheuttavat primaarisen demyeliinin vaurioitumisen annoksesta riippuvalla tavalla.

Kroonisen tulehduksellisen demyelinoivan polyneuropatian kehittymiseen johtavat immuunihyökkäyksen elementit ihmisillä eivät ole yhtä hyvin tunnettuja kuin Guillain-Barrén oireyhtymässä tai kokeellisissa malleissa. CIDP-potilaiden surhermobiopsioissa CD3 ⁺ T-lymfosyyttien infiltraatiota havaittiin 10:ssä 13 tapauksesta, ja T-soluja löydettiin epineuriumista 11:ssä 13 tapauksesta. Lisäksi CD68 ⁺ makrofagien endoneuriaalisia perivaskulaarisia kertymiä havaitaan usein. Toisin kuin Guillain-Barrén oireyhtymässä, kroonisessa tulehduksellisessa demyelinoivassa polyneuropatiassa aivo-selkäydinnesteen sytokiinitaso ja seerumin TNF-α-tasot eivät ole koholla.

Kroonisessa tulehduksellisessa demyelinoivassa polyneuropatiassa vallitsevan vasta-aineryhmän esiintymistä ja roolia on tutkittu vähemmän kuin Guillain-Barrén oireyhtymässä. GM1-gangliosidin vasta-aineita, jotka kuuluvat IgM:ään, havaitaan vain 15 %:lla CIDP-potilaista, eikä GM1:n IgG-vasta-aineita havaittu kenelläkään potilaalla. Lisäksi vain 10 %:lla CIDP-potilaista on serologisia todisteita C. jejuni -infektiosta. Muiden gangliosidien, kondroitiinisulfaatin, sulfatidejen tai myeliiniproteiinien IgG- ja IgM-vasta-aineita havaittiin alle 10 %:ssa tapauksista. Ihmisen aivojen tubuliiniin sitoutuneita monoklonaalisia IgM-vasta-aineita havaittiin useilla potilailla, joilla oli hitaasti etenevä tauti ja elektrofysiologisia todisteita demyelinisaatiosta. Laajemmassa CIDP-potilassarjassa beeta-tubuliinille vasta-aineita havaittiin immunoblottauksella vain 10,5 %:ssa tapauksista. Toisin kuin Guillain-Barrén oireyhtymässä, krooniseen tulehdukselliseen demyelinoivaan polyneuropatiaan ei liity erityisiä infektioita tai kohonneita vasta-ainepitoisuuksia myeliiniautoantigeeneille tai glukokonjugaateille. Lisätutkimuksia tarvitaan kroonisen tulehduksellisen demyelinoivan polyneuropatian kehittymistä provosoivien tekijöiden tunnistamiseksi ja taudin kehittymiseen johtavien patogeneettisten reaktioiden järjestyksen määrittämiseksi.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Oireet krooninen tulehduksellinen demyelinoiva polyneuropatia

Tyypillisesti oireet lisääntyvät vähintään kahden kuukauden aikana, ja oireet voivat vaihdella tasaisesti, vähitellen tai uusiutuvina. Joillakin potilailla oireet voivat lisääntyä kuolemaan asti, kun taas toisilla oireet vaihtelevat useiden pahenemisvaiheiden ja remissioiden kera pitkän ajan kuluessa. Sekä proksimaalisissa että distaalisissa lihaksissa voi esiintyä heikkoutta. Jännehermot heikkenevät tai häviävät. Aivohermojen, kuten silmän liikehermon, troklean ja loitontajahermon, vaurioituminen on harvinaista, mutta mahdollista.

Yhdessä tutkimuksessa, johon osallistui 67 potilasta, jotka täyttivät kroonisen tulehduksellisen demyelinoivan polyneuropatian kliiniset ja elektrofysiologiset kriteerit, 51 prosentilla heistä oli joitakin poikkeamia kroonisen tulehduksellisen demyelinoivan polyneuropatian klassisesta kuvasta, mukaan lukien 10 prosentilla puhtaasti motorisia häiriöitä, 12 prosentilla sensorista ataksiaoireyhtymää, 9 prosentilla multippeli mononeuriitti, 4 prosentilla paraplegiaoireyhtymää ja 16 prosentilla uusiutuvaa kulkua toistuvine Guillain-Barrén oireyhtymää muistuttavine jaksoineen. Samassa sarjassa 42 prosentilla potilaista oli kipuoireyhtymää, joka on yleisempää kuin aiemmissa havainnoissa. Diabetes mellitusta sairastavilla potilailla voi kehittyä etenevä, kohtalainen, pääasiassa motorinen alaraajoihin ulottuva polyneuropatia, joka täyttää sekä kroonisen tulehduksellisen demyelinoivan polyneuropatian elektrofysiologiset että kliiniset kriteerit.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Diagnostiikka krooninen tulehduksellinen demyelinoiva polyneuropatia

Kroonisessa tulehduksellisessa demyelinoivassa polyneuropatiassa, kuten Guillain-Barrén oireyhtymässä, EMG:llä, hermon johtumisnopeuden mittauksella ja aivo-selkäydinnesteen tutkimuksella on suuri diagnostinen arvo. Biokemialliset verikokeet auttavat sulkemaan pois metaboliset polyneuropatiat, joilla voi olla samanlaisia oireita (esimerkiksi polyneuropatiat diabeteksessa, uremiassa, maksavauriossa ja kilpirauhasen vajaatoiminnassa). On myös tärkeää sulkea pois HIV-infektioon ja Lymen tautiin liittyvät polyneuropatiat. Proteiinielektroforeesi auttaa sulkemaan pois monoklonaalisen gammopatian, jota voi esiintyä myeloomassa tai tuntemattoman alkuperän omaavassa monoklonaalisessa gammopatiassa. Monoklonaalisen gammopatian havaitseminen on indikaatio osteoskleroottisen myelooman tai eristetyn plasmasytooman etsimiseen luuröntgenkuvauksella. Lisäksi tässä tapauksessa on tarpeen testata virtsasta monoklonaalinen proteiini ja joskus tehdä luuydintutkimus.

EMG paljastaa denervaatiolle tyypillisiä muutoksia motorisissa yksikköpotentiaaleissa ja vaihtelevaa fibrillaation astetta leesion kestosta ja vakavuudesta riippuen. Ylä- ja alaraajojen motoristen ja sensoristen hermosyiden johtumisnopeus hidastuu yleensä yli 20 % (jos demyelinaatioprosessi ei rajoitu selkäydinhermojen juuriin ja proksimaalisiin hermoihin). Voidaan havaita eriasteisia johtumiskatkoksia ja kokonaislihaksen aktiopotentiaalin tai hermosyiden aktiopotentiaalien ajallista hajontaa. Distaaliset latenssit ovat tässä sairaudessa yleensä pitkittyneitä. Johtumisnopeus proksimaalisissa hermosegmenteissä hidastuu enemmän kuin distaalisegmenteissä. Kroonisen tulehduksellisen demyelinisoivan polyneuropatian osittaisen johtumiskatkoksen elektrofysiologinen kriteeri on yli 20 %:n lasku kokonaislihaksen aktiopotentiaalin amplitudissa proksimaalisen hermostimulaation aikana verrattuna distaaliseen stimulaatioon (esim. kyynärpäässä ja kädessä). Multifokaalista motorista neuropatiaa pidetään erillisenä sairautena, joka ei liity CIDP:hen. Osittaisten johtumiskatkosten esiintyminen motorisissa hermosyissä kroonisessa tulehduksellisessa demyelinoivassa polyneuropatiassa viittaa kuitenkin tiettyyn kliinisten ja elektrofysiologisten tietojen päällekkäisyyteen multifokaalisen motorisen neuropatian ja kroonisen tulehduksellisen demyelinoivan polyneuropatian yhteydessä.

Aivo-selkäydinnestettä tutkittaessa proteiinitaso on yleensä yli 0,6 g/l, ja sytoosi pysyy normaalina (enintään 5 solua). Paikallinen IgG-synteesi voi lisääntyä. Myös Q-albumiinitason nousu on mahdollinen, mikä viittaa hematoneuraalisen tai hematoenkefaalisen esteen vaurioitumiseen.

Suraalihermon koepalalla voi olla jonkin verran diagnostista arvoa, sillä se paljastaa tulehduksen ja myeliinin vaurioitumisen merkkejä ja joskus merkittävää myeliinitupen turvotusta. Hermosäikeiden tutkimus voi paljastaa merkkejä segmentaalisesta myeliinin vaurioitumisesta, mutta joissakin tapauksissa aksonien rappeutuminen on vallitsevaa.

Viime vuosina on julkaistu useita raportteja magneettikuvauksen kyvystä havaita merkkejä meneillään olevasta tulehdusprosessista kroonisessa tulehduksellisessa demyelinoivassa polyneuropatiassa. Olkapunoksen magneettikuvauksessa havaitaan symmetrinen signaalin intensiteetin kasvu T2-painotetuissa kuvissa. Myös cauda equina -juurien jyrkkä paksuuntuminen voidaan havaita lanne-ristiluun alueen magneettikuvauksessa. Lisäksi CIDP:ssä on mahdollista hermorunkojen paksuuntuminen, johon liittyy signaalin intensiteetin kasvu protonitiheys- ja T2-moodissa elektrofysiologisesti määritetyillä demyelinaatiovyöhykkeillä. On mielenkiintoista, että kliinisen tilan parantuessa leesiot lakkaavat keräämästä varjoainetta gadoliniumin annon jälkeen. Tämä viittaa siihen, että fokaaliset johtumishäiriöt voivat vastata tulehdusleesioiden vyöhykkeitä, joissa hematoneuraalinen este on rikkoutunut.

[ 15 ]

Hoito krooninen tulehduksellinen demyelinoiva polyneuropatia

Immunosuppressiivinen hoito on edelleen yksi tärkeimmistä kroonisen tulehduksellisen demyelinoivan polyneuropatian hoitomenetelmistä. Vielä äskettäin kortikosteroideja pidettiin ensisijaisina lääkkeinä. Niiden tehokkuus on osoitettu satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa. Prednisolonihoito aloitetaan yleensä annoksella 60–80 mg/vrk, jonka potilas ottaa kerran aamulla 8 viikon ajan, minkä jälkeen annosta pienennetään hitaasti 10 mg kuukaudessa ja siirrytään lopulta lääkkeen ottamiseen joka toinen päivä. Lihasvoiman lisääntyminen alkaa yleensä useiden kuukausien hoidon jälkeen ja jatkuu 6–8 kuukautta, saavuttaen tähän mennessä maksimiarvonsa. Kun annosta pienennetään tai kortikosteroidihoito lopetetaan, uusiutuminen on mahdollista, ja se vaatii paluuta suurempaan lääkeannokseen tai toisen hoitomenetelmän käyttöä. Kortikosteroidien pitkäaikaisen käytön pääasiallinen ongelma on painonnousu, Cushingin oireyhtymään liittyvien piirteiden ilmaantuminen, valtimoverenpainetauti, heikentynyt glukoosinsieto, agitaatio tai ärtyneisyys, unettomuus, osteoporoosi, reisiluun kaulan aseptinen nekroosi ja kaihi. Nämä sivuvaikutukset voivat olla erittäin merkittävä kliininen ongelma, varsinkin jos lääkettä on otettava suurina annoksina. Joskus ne pakottavat vaihtamaan toiseen hoitomuotoon.

Plasmafereesin on myös osoitettu olevan tehokas kroonisessa tulehduksellisessa demyelinoivassa polyneuropatiassa. Varhaisessa prospektiivisessa, kaksoissokkoutetussa, kontrolloidussa tutkimuksessa plasmafereesi tuotti merkittävää parannusta noin kolmanneksella CIDP-potilaista. Äskettäisessä kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa 18 aiemmin hoitamatonta potilasta jaettiin satunnaisesti kahteen ryhmään: toinen ryhmä sai 10 plasmafereesikertaa neljän viikon aikana, kun taas toinen ryhmä sai lumetoimenpiteen. Tulokset osoittivat, että plasmafereesi tuotti merkittävää parannusta kaikissa arvioiduissa parametreissä 80 %:lla potilaista. Plasmafereesikuurin jälkeen 66 %:lla potilaista oli uusiutuminen, joka taantui, kun plasmafereesi aloitettiin uudelleen avomenetelmällä. Havaittiin kuitenkin, että immunosuppressiivinen hoito on välttämätöntä vaikutuksen vakauttamiseksi. Prednisoloni oli tehokas potilailla, jotka eivät reagoineet plasmafereesihoitoon. Esitetyt tiedot osoittavat siis plasmafereesin tehokkuuden kroonisessa tulehduksellisessa demyelinoivassa polyneuropatiassa. Tämä on kuitenkin kallis hoitomenetelmä, joka vaatii useita toimenpiteitä yksinään tai yhdessä immunosuppressiivisten aineiden, kuten prednisolonin, kanssa. Koska ei ole olemassa kontrolloituja tutkimuksia, joiden avulla voisimme määrittää optimaalisen plasmafereesikertojen tiheyden yksinään tai yhdessä prednisolonin kanssa, on kehitetty empiirisesti erilaisia hoito-ohjelmia. Jotkut kirjoittajat suosittelevat aluksi 2-3 plasmafereesikerran tekemistä viikossa 6 viikon ajan, toiset suosittelevat 2 plasmafereesikerran viikossa 3 viikon ajan ja sitten 1 kerta viikossa vielä 3 viikon ajan. Kun kliiniset ja elektrofysiologiset tiedot paranevat, hoito voidaan lopettaa ja potilas tulee tutkia 1-2 viikon välein. Joskus on suositeltavaa olla lopettamatta hoitoa, vaan jatkaa plasmafereesikertoja, mutta harvemmin. Jos paranemista saavutetaan, mutta sen ylläpitämiseksi tarvitaan tiheitä plasmafereesikertoja, 50 mg:n prednisolonin lisääminen päivittäin voi vähentää plasmafereesikertojen tarvetta. Myöhemmin plasmafereesikertojen tiheyttä voidaan vähentää ja prednisolonia voidaan antaa joka toinen päivä. Jos plasmafereesi on tehoton, tulee harkita vaihtoehtoisia immunosuppressiivisia aineita.

Kliinisissä tutkimuksissa on osoitettu, että laskimonsisäinen immunoglobuliini kroonisessa tulehduksellisessa demyelinoivassa polyneuropatiassa on yhtä tehokas kuin plasmafereesi. Kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa, prospektiivisessa, vaihtovuoroisessa tutkimuksessa 25 potilaalle annettiin peräkkäin immunoglobuliinia (400 mg/kg) tai lumelääkettä viiden peräkkäisen päivän ajan. Kaikki arvioidut parametrit olivat merkittävästi paremmat immunoglobuliinilla kuin lumelääkkeellä. Havaittiin myös, että immunoglobuliinin vaikutus oli suurempi potilailla, joiden sairauden kesto oli enintään vuoden. Kymmenellä toistuvaa kroonista tulehduksellista demyelinoivaa polyneuropatiaa sairastavalla potilaalla, jotka reagoivat immunoglobuliiniin, näön paraneminen kesti keskimäärin noin 6 viikkoa. Tässä tapauksessa vaikutus säilyi ja vakiintui kaikilla 10 potilaalla, jotka käyttivät pulssihoitoa immunoglobuliinilla, jota annettiin annoksella 1 g/kg. Immunoglobuliinin teho kroonisessa tulehduksellisessa demyelinoivassa polyneuropatiassa on siis suunnilleen sama kuin plasmafereesin. Kuten jo todettiin, immunoglobuliini on kallis lääke, mutta sen sivuvaikutukset ovat suhteellisen lieviä. Eräässä tutkimuksessa yritettiin vertailla kaikkia kolmea hoitomenetelmää 67 CIDP-potilaalla. Se osoitti, että plasmafereesi, laskimonsisäinen immunoglobuliini ja kortikosteroidit tuottivat paranemista suunnilleen samalla taajuudella, mutta plasmafereesillä havaittiin suurempi toiminnallinen paraneminen. Niistä 26 potilaasta, jotka eivät reagoineet alkuperäiseen hoitoon, 9 potilasta (35 %) havaitsi paranemista vaihtoehtoisella hoitomenetelmällä, ja niistä 11 potilaasta, jotka tarvitsivat kolmatta hoitomenetelmää, vain 3 potilasta (27 %) parani. Kaiken kaikkiaan 66 % potilaista tässä sarjassa reagoi positiivisesti yhteen kolmesta kroonisen tulehduksellisen demyelinisoivan polyneuropatian pääasiallisesta hoitomenetelmästä. Kuten Guillain-Barrén oireyhtymän tapauksessa, on tarpeen arvioida kolmen pääasiallisen hoidon eri yhdistelmien tehokkuutta prospektiivisessa kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa.