Krooninen hepatiitti B: hoito

Potilaan tarttuvuus on tutkittava. Tämä on erityisen tärkeää, jos hän on HBeAg-positiivinen. Potilaan perhe ja seksikumppani on tutkittava erikseen HBsAg:n ja anti-HBc:n esiintymisen varalta; jos testitulos on negatiivinen, heille suositellaan hepatiitti B -rokotteen ottamista.

Vuodelepo ei ole välttämätöntä. Fyysistä aktiivisuutta tulee annostella. Normaali ravitsemus. Alkoholin käyttöä tulee välttää, sillä se parantaa HBsAg-kantajien ennustetta. 1–2 lasillista viiniä tai olutta päivässä on kuitenkin hyväksyttävää, jos se on osa potilaan elämäntapaa.

Useimmat kroonista B-hepatiittia sairastavat potilaat elävät normaalia elämää. Psykologista tukea tarvitaan estämään "sairauteen pakeneminen".

On tarpeen selvittää potilaan tarttuvuus, oireiden vakavuus tai maksan vajaatoiminta. Maksan biopsia edeltää yleensä hoidon määräämistä. Vaikea krooninen hepatiitti ja kirroosi edellyttävät ilmeisesti kiireellistä hoitoa. Lähestymistapa on erilainen replikaatiovaiheessa olevien korkean tarttuvuusasteen omaavien potilaiden ja viruksen integraatiovaiheessa olevien matalan tarttuvuusasteen omaavien potilaiden kohdalla.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

HBeAg- ja HBV-DNA-positiiviset potilaat

Kroonisen virushepatiitti B:n hoidon tavoitteena on tarttuvuuden tukahduttaminen, viruksen tuhoaminen sekä maksakirroosin ja mahdollisesti maksasolusyövän kehittymisen estäminen. Mikään hoitomenetelmä ei poista potilasta viruksesta, mutta onnistunut antiviraalinen hoito voi vähentää prosessin vakavuutta ja siitä johtuvaa maksasolujen nekroosia.

Interferoni-a

Interferoni-α:n (IFN-α), sekä lymfoblastoidisen että rekombinantin, käyttöä tulisi harkita. Interferoni parantaa HLA-luokan I proteiinien ilmentymistä ja voi lisätä interleukiini-2:n (IL-2) aktiivisuutta ja siten tuhota sairaita maksasoluja.

Interferoni HBeAg-positiivisten potilaiden hoidossa: meta-analyysi (15 tutkimusta)

	Katoaminen, %
	HBsAg	HBeAg
IFN:n hoidossa	7.8	33
Spontaani	1.8	12

Interferoni-a:ta käytetään vain potilailla, joilla on replikoituva HBV, joka määritetään positiivisilla HBeAg- ja HBV-DNA-testeillä ja tarvittaessa HBeAg-testeillä maksasoluissa.

Yhdysvalloissa hoito-ohjelmassa annetaan 5 miljoonaa IU päivittäin tai 10 miljoonaa IU kolme kertaa viikossa ihon alle 16 viikon ajan. Nämä annokset ovat suurempia kuin Euroopassa käytetyt annokset ja aiheuttavat monia sivuvaikutuksia, minkä vuoksi hoidon keskeytymistiheys on korkea. Hoidon keston pidentäminen tai lääkeannosten suurempien käyttö ei vaikuta hoidon tehoon.

Varhaiset systeemiset haittavaikutukset ovat yleensä ohimeneviä, ilmenevät hoidon ensimmäisen viikon aikana 4–8 tuntia injektion jälkeen, ja parasetamoli lievittää niitä. Myöhäiset komplikaatiot, mielenterveyshäiriöt, erityisesti ennestään olemassa olevan mielenterveyssairauden taustalla, ovat osoitus interferonihoidon lopettamisesta. Mielenterveyshäiriöiden historia on vasta-aihe interferonin annolle. Autoimmuunimuutokset kehittyvät 4–6 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta, ja niihin kuuluu antinukleaaristen, antimitokondriaalisten ja antityreoidisten vasta-aineiden ilmaantuminen. Kilpirauhasmikrosomien vasta-aineiden esiintyminen ennen hoidon aloittamista on vasta-aihe interferonin annolle. Bakteeri-infektio on myös mahdollinen, erityisesti maksakirroosissa.

Positiiviselle vasteelle on ominaista HBeAg:n ja HBV-DNA:n häviäminen ja seerumin transaminaasi-aktiivisuuden ohimenevä nousu noin 8. viikolla infektoituneiden maksasolujen hajoamisen vuoksi. Maksabiopsia paljastaa tulehduksen ja maksasolunekroosin vähenemisen. HBV:n replikatiiviset muodot häviävät maksasta. Anti-HBe-vasta-aineet ilmestyvät noin 6 kuukauden kuluttua. HBsAg häviää vain 5–10 %:lla potilaista, yleensä silloin, kun hoito aloitetaan hyvin varhaisessa vaiheessa taudin kulkua. HBsAg:n poistuminen elimistöstä voi kestää useita kuukausia.

Interferonin sivuvaikutukset

Varhainen

• Flunssan kaltainen oireyhtymä
• Lihaskivut, yleensä ohimeneviä
• Päänsärky
• Pahoinvointi

Myöhään

• Heikkous
• Lihaskipu
• Ärtyneisyys
• Ahdistus ja masennus
• Painonpudotus
• Ripuli
• Hiustenlähtö
• Myelosuppressio
• Bakteeri-infektiot
• Autoimmuunivasta-aineiden syntyminen
• Näköradan neuropatia
• Lichen planuksen paheneminen

Interferonihoito on epäilemättä tehokas. Interferonin tehoa selvittäneen 15 kontrolloidun tutkimuksen meta-analyysin mukaan HBeAg-positiivisilla potilailla on neljä kertaa suurempi HBsAg-hävikki ja kolme kertaa suurempi HBeAg-hävikki verrattuna kontrolliryhmään.

Dekompensoitunutta kirroosia sairastavat potilaat kärsivät sivuvaikutuksista, erityisesti infektioista, jotka ovat syynä interferonihoidon lopettamiseen tai annoksen pienentämiseen. Lapsiryhmässä A jo pienetkin interferoni-a-annokset (esim. 1 miljoona yksikköä kolme kertaa viikossa) jaettuina annoksina voivat olla tehokkaita, mutta ryhmissä B tai C tulokset ovat heikkoja ja havaitaan monia sivuvaikutuksia.

Interferoni-a-hoidon tehokkuus ilmeni maksasairauden pitkäaikaisena remissiona 8:lla 15:stä kroonista HBV-infektiota ja glomerulonefriittiä sairastavasta potilaasta. Paranemista havaitaan yleensä munuaissairauden aikana.

Nämä tulokset saatiin valkoista rotua edustavilla aikuispotilailla, joilla oli hyvä yleiskunto ja kompensoitu maksasairaus. Kiinalaista alkuperää olevilla potilailla saatiin vähemmän suotuisia tuloksia, joista 25 %:lla havaittiin interferonilla saavutetun remission jälkeisiä pahenemisvaiheita, ja HBV-DNA:ta ei havaittu enää vain 17 %:lla potilaista, joilla HBeAg katosi.

Interferoni voi olla tehokas lapsilla. Kokonaisannos 7,5 miljoonaa U/m2 kolme kertaa viikossa kuuden kuukauden ^ajan johti 30 %:n HBeAg-serokonversioon anti-HBe:ksi.

Alhainen onnistumisprosentti yhdistettynä hoidon korkeisiin kustannuksiin ja sivuvaikutuksiin vaikeuttaa potilaiden valintaa interferonihoitoon. Se on tarkoitettu terveydenhuollon työntekijöille (kirurgeille, hammaslääkäreille, sairaanhoitajille, lääketieteen opiskelijoille, laboratorioteknikoille) ja henkilöille, jotka vaihtavat usein seksikumppaneita. Hoidon suurin teho havaitaan henkilöillä, joilla on ollut akuutti virushepatiitti, joilla on korkea ALAT-aktiivisuus ja matala viremia.

Nukleosidianalogit

Tällä hetkellä tutkitaan nukleosidianalogien tehoa kroonisen HBV-infektion hoidossa. Adeniiniarabinosidi-5-monofosfaatti (ARA-AMP) on synteettinen puriininukleosidi, jolla on antiviraalinen vaikutus HBV:tä vastaan. Varhaiset havainnot vahvistivat tämän vaikutuksen, mutta lisätutkimuksia ei tehty hoidon aikana havaitun neurotoksisuuden (myalgia, perifeerinen neuropatia) vuoksi. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että ARA-AMP-hoidon seurauksena HBV-DNA häviää verestä 37 %:lla kroonista HBV-infektiota sairastavista potilaista, mutta täydellinen ja pitkäaikainen vaste saavutetaan vain alhaisella HBV-replikaatiotasolla. Myalgia oli syy hoidon lopettamiseen 47 %:lla potilaista.

Nukleosidianalogeilla ei ole luontaista aktiivisuutta hepatiitti B -virusta (HBV) vastaan, ja ne aktivoituvat soluissa olevien entsyymien vaikutuksesta. Nämä entsyymit ovat erittäin spesifisiä isäntälajille (ihminen tai eläin), solutyypille ja solusyklin vaiheelle. Tämä vaikeuttaa kokeellisten tutkimusten, kuten hepadnaviruksilla infektoitujen eläinsoluviljelmien, tietojen vertaamista ihmisillä tehtyihin tutkimuksiin. Lajikohtaiset erot voivat myös aiheuttaa eroja näiden yhdisteiden toksisuudessa.

Uusia oraalisia nukleosidianalogeja ovat fialuridiini, lamivudiini ja famsikloviiri. Toksisuusprofiili määräytyy niiden affiniteetin perusteella mitokondrioiden ja tuman DNA:han. Jos affiniteetti tuman DNA:han on vallitseva, toksisuus ilmenee muutaman viikon kuluessa. Jos affiniteetti mitokondrioiden DNA:han on kuitenkin vallitseva, toksisuusoireet ilmenevät vasta useiden kuukausien hoidon jälkeen. Tämä voidaan selittää mitokondrioiden suurella toiminnallisella reservillä ja suurella DNA-kopioiden määrällä mitokondriota kohden. Toksisen oireyhtymän vakavia ilmenemismuotoja ovat myopatia, neuropatia, haimatulehdus, maksan toimintahäiriö ja maitohappoasidoosi.

Alustava tutkimus osoitti hyviä tuloksia fialuridiinihoidolla, ja HBV-DNA-tasot laskivat merkittävästi. Pitkäaikainen tutkimus kuitenkin keskeytettiin perustellusti vapaaehtoisilla ilmenneen vakavan mitokondriotoksisuuden ja kuolemaan johtaneiden tulosten vuoksi.

Lamivudiini estää käänteiskopioijaentsyymiä, joka on välttämätön HBV-RNA-pregenomin transkriptiolle HBV-DNA:ksi. Hoito annoksilla 100–300 mg/vrk 12 viikon ajan antaa rohkaisevia tuloksia. HBV-DNA häviää. Kontrolloituja tutkimuksia on parhaillaan käynnissä. Erityistä huomiota on kiinnitettävä mahdolliseen mitokondriotoksisuuteen. Lääkkeen lopettamiseen voi liittyä hepatiitin paheneminen.

Lamivudiinia ja famsikloviiriä on käytetty ehkäisemään uudelleeninfektiota maksansiirron jälkeen HBV-DNA-positiivisilla maksakirroosipotilailla.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Kortikosteroidit

Kortikosteroidit lisäävät virusten replikaatiota, ja niiden lopettamisen jälkeen havaitaan "immuunirebound" HBV-DNA:n pitoisuuden laskuna. Kortikosteroidien jälkeen määrätään täysi interferonihoitokuuri. Sitä ei kuitenkaan määrätä vakavasti sairaille potilaille, koska immuunivasteen lisääntyminen voi johtaa maksasolujen vajaatoimintaan. Lisäksi kontrolloidussa tutkimuksessa, jossa verrattiin interferonimonoterapiaa prednisolonihoitoon ja sitä seuraavaan interferonihoitoon, ei havaittu yhdistelmähoidon etuja. Kuitenkin potilailla, joiden seerumin transaminaasi-aktiivisuus oli aluksi alle 100 IU/l, prednisolonin lisääminen hoitoon paransi sen tuloksia.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

HBV-mutaatiot

Tietyt mutaatiot ydinproteiinissa häiritsevät T-solujen toimintaa kroonisen HBV-infektion myöhemmissä vaiheissa ja voivat heikentää interferonihoidon tehokkuutta. Nämä mutaatiot kehittyvät taudin aikana ja vaikuttavat isännän immuunijärjestelmän kykyyn tunnistaa isäntä. Joissakin tutkimuksissa on havaittu ristiriitaisia yhteyksiä mutaatioiden ja heikon interferonivasteen välillä, eikä näitä yhteyksiä ole vahvistettu muissa tutkimuksissa. Pre-ydinmutanttien ilmaantuminen hoidon aikana ennustaa yleensä viruksen hävittämisen epäonnistumista, mutta muutokset ydinproteiinissa eivät vaikuta taudin kokonaistulokseen. Pre-ydinmutantit voivat aiheuttaa HBV-infektion vakavia uusiutumisia maksansiirron jälkeen.

Kroonista hepatiitti B:tä sairastavien potilaiden vastetta antiviraaliseen hoitoon määräävät tekijät

• Suotuisa
  • Naissukupuoli
  • Heteroseksuaalisuus
  • Hoidon noudattaminen
  • Lyhyt infektiohistoria
  • Korkea seerumin transaminaasi-aktiivisuus
  • Histologisten aktiivisuusmerkkien esiintyminen
  • Alhainen HBV-DNA-taso
• Epäsuotuisa
  • Homoseksuaalisuus
  • HIV-infektio
  • Pitkäaikainen infektio
  • Itäinen alkuperä

3–7 vuoden seurannassa, jossa 23 potilasta reagoi interferonihoitoon, kolmella havaittiin uusiutuminen, 20 potilasta pysyi HBeAg-negatiivisina ja oireettomina ja 13:sta tuli HBsAg-negatiivisia.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

HBeAg- ja HBV-DNA-negatiiviset potilaat

Näille potilaille on ominaista korkea ikä ja pitkälle edenneessä vaiheessa oleva maksasairaus. Tälle potilasryhmälle ei ole erityistä hoitoa, se on pääasiassa oireenmukaista ja sisältää täyden valikoiman tunnettuja aineita. Ursodeoksikolihappo, turvallinen, myrkytön hydrofiilinen sappihappo, vähentää maksasoluvaurioita sairastavien potilaiden elimistössä olevien myrkyllisten sappihappojen vaikutusta. 500 mg:n vuorokausiannoksella se vähentää seerumin transaminaasien aktiivisuutta kroonista hepatiittia sairastavilla potilailla. Joissakin tapauksissa anti-HBe-vasta-aineita havaitaan, mutta seerumissa on HBV-DNA:ta.

Potilaiden seulonta maksasolukarsinooman varalta

HBsAg-positiivisten kroonista hepatiittia tai kirroosia sairastavien potilaiden, erityisesti yli 45-vuotiaiden miesten, tulisi käydä säännöllisissä ennaltaehkäisevissä tutkimuksissa maksasolusyövän varhaiseksi havaitsemiseksi, kun maksan resektio on mahdollista. Seerumin alfafetoproteiini- ja ultraäänitutkimus tehdään 6 kuukauden välein.