Kolestaasi - Oireet

Kolestaasin (sekä akuutin että kroonisen) pääoireita ovat ihon kutina ja imeytymishäiriöt. Krooniselle kolestaasille on ominaista luuvauriot (hepaattinen osteodystrofia), kolesterolikertymät (ksantoomat, ksantelasmat) ja ihon pigmentaatio melaniinin kertymisen vuoksi. Toisin kuin maksasolusairauksia sairastavilla potilailla, heikkous ja väsymys ovat harvinaisia. Lääkärin tutkimuksessa maksa on yleensä suurentunut, sileäreunainen, tiivistynyt ja kivuton. Splenomegalia on harvinaista, ellei kyseessä ole sappirakkokirroosi ja porttilaskimopaine. Uloste on värjäytynyt.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Kutiava iho ja keltaisuus

Ihon kutina ja keltaisuus ilmenevät hepatosyyttien erittymistoiminnan erittäin voimakkaalla häiriöllä.

Kolestaasissa esiintyvän ihon kutinaa aiheuttavat maksassa syntetisoidut pruritogeenit sekä endogeeniset opioidiyhdisteet, jotka vaikuttavat keskushermoston välittäjäainemekanismeihin. Todennäköisesti ihon kutinan ilmenemisessä tietty rooli on sappihappojen kertymisellä vereen ja niiden aiheuttamalla ihon hermopäätteiden ärsytyksellä. Ihon kutinan voimakkuuden ja veren sappihappojen pitoisuuden välillä ei kuitenkaan ole tarkkaa suoraa korrelaatiota. Kolestaasissa esiintyvä ihon kutina voi olla hyvin voimakasta, jopa kivuliasta, tehdä potilaista ärtyneitä, häiritä unta ja aiheuttaa jatkuvaa raapimista. Iholla havaitaan useita naarmuja ja hiertymiä, jotka voivat tulehtua, iho paksuuntuu ja kuivuu (mitä myös rasvaliukoisen A-vitamiinin puutos helpottaa, jonka imeytyminen kolestaasissa heikkenee).

Oletetaan, että kolestaasiin liittyvän ihon kutinan aiheuttavat yhdisteet, jotka normaalisti erittyvät sappeen ja mahdollisesti syntetisoidaan maksassa (tätä tukee kutinan häviäminen maksan vajaatoiminnan loppuvaiheessa). Kolestyramiinin käyttö on tehokasta, mutta lääkkeellä on kyky sitoutua moniin yhdisteisiin, mikä tekee mahdottomaksi eristää spesifisen tekijän, joka on vastuussa kutinan kehittymisestä.

Yhdisteet, jotka voivat aiheuttaa kutinaa vaikuttamalla keskushermoston välittäjäainemekanismeihin, ovat herättäneet yhä enemmän huomiota. Eläinkokeiden ja lääketutkimusten tiedot viittaavat endogeenisten opioidipeptidien rooliin kutinan kehittymisessä. Kolestaasia sairastavilla eläimillä kehittyy kivunlievitystila endogeenisten opioidien kertymisen vuoksi, jotka naloksoni voi poistaa. Naloksonihoito vähentää kolestaasia sairastavien potilaiden kutinan vaikeusastetta. Myös 5-HT3-serotoniinireseptorin antagonisti ondansetroni vähentää kolestaasia sairastavien potilaiden kutinaa. Tarvitaan lisätutkimuksia kutinan patogeneesistä ja tehokkaiden ja turvallisten menetelmien etsimistä tämän kivuliaan ja joskus heikentävän kolestaasin oireen torjumiseksi.

Keltatauti voi ilmetä samanaikaisesti kolestaasin kanssa, ja joskus se liittyy myöhemmin. Keltataudin pääasiallinen syy on bilirubiinin erittymisen ja sen pääsyn vereen häiriintyminen. Liiallinen bilirubiini veressä aiheuttaa vastaavan ihon värjäytymisen. Pitkittyneessä kolestaasioireyhtymässä keltatauti voi saada vihertävän tai tumman oliivinvihreän sävyn. Yleensä ihon ja näkyvien limakalvojen havaittava keltaisuus ilmenee, kun veren bilirubiinipitoisuus on 50 μmol/l tai korkeampi.

Harvinaisissa tapauksissa, niin sanotussa dissosioituneessa kolestaasissa, bilirubiinin eritys ei välttämättä ole heikentynyt ja keltaisuutta ei esiinny.

Ihon ksantomat

Ihossa olevat ksantoomat ovat melko yleinen ja tyypillinen kolestaasin merkki. Ksantoomat ovat litteitä tai hieman koholla olevia keltaisia pehmeitä muodostumia ihon yläpuolella. Ne sijaitsevat yleensä silmien ympärillä (yläluomen alueella - ksantelasma), kämmenpoimuissa, rintarauhasten alla, kaulassa, rinnassa ja selässä. Ksantoomat voivat sijaita suurten nivelten ojennuspinnalla ja pakaroissa. Ne voivat jopa vaurioittaa hermoja, jännetuppeja ja luita. Ksantoomat johtuvat rasva-aineiden kertymisestä elimistöön, hyperlipidemiasta ja rasva-aineiden kertymisestä ihoon. Ksantoomat ilmaantuvat yleensä, kun hyperkolesterolemia on yli 11 mmol/l ja se on kestänyt 3 kuukautta tai kauemmin. Kun kolestaasin syy on poistettu ja kolesterolitasot normalisoituvat, ksantoomat voivat hävitä.

Ihossa esiintyvät ksantoomat kehittyvät suhteessa seerumin lipidipitoisuuteen. Ksantooman ilmaantumista edeltää pitkäaikainen (yli 3 kuukautta) seerumin kolesterolipitoisuuden nousu yli 11,7 μmol/l (450 mg%). Ksantoomat häviävät kolestaasin hävitessä ja kolesterolipitoisuuden normalisoituessa tai maksan vajaatoiminnan loppuvaiheessa.

Acholia-ulosteet ja steatorrhea

Kolestaasioireyhtymässä uloste värjäytyy valkoiseksi (akolia), mikä johtuu sterkobilinogeenin puutteesta, jota ei muodostu paksusuolessa, koska sappinestettä ei pääse pohjukaissuoleen. Samalla rasvojen imeytyminen ohutsuolessa häiriintyy (sappihappojen puutteen vuoksi), mikä johtaa steatorreaan ("rasvaiseen" ulosteeseen).

Steatorrrea johtuu sappisuolojen riittämättömästä määrästä suoliston luumenissa, jotka ovat välttämättömiä rasvojen ja rasvaliukoisten A-, D-, K- ja E-vitamiinien imeytymiselle, ja se vastaa keltataudin vaikeusastetta. Lipidien miselliliukeneminen ei ole riittävää. Uloste muuttuu nestemäiseksi, heikosti värilliseksi, runsaaksi ja pahanhajuiseksi. Ulosteen värin perusteella voidaan arvioida sappitietukoksen dynamiikkaa (täydellinen, ajoittainen, häviävä).

Vakava ja pitkäaikainen rasvan imeytymisen heikentyminen edistää painonpudotuksen kehittymistä.

[ 6 ], [ 7 ]

Rasvaliukoisten vitamiinien puutos

Kolestaasioireyhtymässä rasvaliukoisten A-, D-, E- ja K-vitamiinien imeytyminen häiriintyy ja ilmenee vastaavan hypovitaminoosin kliinisiä oireita.

D-vitamiinin puutos johtaa niin sanotun maksan osteodystrofian kehittymiseen. Tätä edistää myös samanaikainen kalsiumin imeytymisen häiriintyminen suolistossa. Maksan osteodystrofia ilmenee luuvaurioina, diffuusina osteoporoosina, jolle on ominaista kipu luissa, selkärangassa, helposti esiintyvät luunmurtumat, erityisesti kylkiluissa, sekä selkärangan puristusmurtumat.

Osteoporoosin kehittymiseen osallistuvat paitsi D-vitamiinin puutos ja heikentynyt kalsiumin imeytyminen suolistossa, myös tekijät, kuten lisäkilpirauhashormonin liikatuotanto, kalsitoniinin riittämätön eritys ja osteoblastien lisääntymisen väheneminen liiallisen bilirubiinin vaikutuksesta.

K-vitamiinin puutos ilmenee veren protrombiinin määrän vähenemisenä ja verenvuototautioireyhtymänä.

E-vitamiinin puutos ilmenee pikkuaivojen toimintahäiriöinä (pikkuaivoataksia), perifeerisenä polyneuropatiana (puutumisena, polttavana tunteena jaloissa, jalkojen lihasten heikkoutena, tuntoherkkyyden ja jännerefleksien heikkenemisenä) ja verkkokalvon rappeutumisena.

E-vitamiinin puutoksen kliinisiä oireita havaitaan useimmiten lapsilla ja paljon harvemmin aikuisilla.

A-vitamiinin puutos ilmenee kuivana ja hilseilevänä ihona (etenkin kämmenten ihossa) ja näön heikkenemisenä pimeässä (heikentynyt pimeään sopeutuminen – "yösokeus").

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Kivien muodostuminen sappitiehyissä

Sappitiehyiden kivien muodostumista voidaan havaita pitkittyneen kolestaasin yhteydessä. Kliininen ja instrumentaalinen diagnostiikka. Sappikivitautiin voi liittyä bakteeriperäinen sappitietulehdus, jonka pääoireita ovat kipu oikeassa hypokondriumissa, kuume vilunväristyksineen ja maksan suureneminen.

Maksan osteodystrofia

Luuvaurio on kroonisten maksasairauksien, erityisesti kolestaattisten, komplikaatio, joissa sitä on tutkittu yksityiskohtaisimmin. Luukipua ja murtumia havaitaan. Osteomalasia ja osteoporoosi ovat todennäköisiä syitä. Primaarista biliaarikirroosia ja primaarista sklerosoivaa sappitietulehdusta koskevat tutkimukset ovat osoittaneet, että useimmissa tapauksissa luuvaurio johtuu osteoporoosista, vaikka osteomalasiallakin on tietty rooli.

Luuvauriot ilmenevät selkäkipuna (yleensä rinta- tai lannerangassa), nikamien pituuden pienenemisenä, nikamien puristumisena ja minimaalisesti loukkaantuneina murtumina, erityisesti kylkiluiden murtumina. Selkärangan röntgenkuvat voivat paljastaa nikamien tiheyden pienenemisen ja puristusmurtumia.

Luun mineraalitiheys voidaan määrittää kaksoisabsorptiofotometrialla. 123 primaarista biliaarikirroosia sairastavasta naisesta 31 %:lla havaittiin tällä menetelmällä vakava luuvaurio. Myöhemmin murtumia havaittiin 7 %:lla. Myös luun mineraalitiheyden laskua havaittiin potilailla, joilla oli pitkälle edennyt primaarinen sklerosoiva kolangiitti ja kohonneet bilirubiinitasot.

Luuvaurioiden patogeneesiä ei ole täysin selvitetty. Useiden tekijöiden oletetaan olevan osallisina. Luukudoksen normaali rakenne säilyy kahden vastakkaisesti suuntautuvan prosessin tasapainon ansiosta: luun resorptio osteoklastien toimesta ja uuden luun muodostuminen osteoblastien toimesta. Luukudoksen uudelleenmuodostuminen alkaa solujen määrän vähenemisellä inaktiivisissa luuvyöhykkeissä. Luuta resorboiva osteoklasti muodostaa aukkopaikkoja. Nämä solut korvautuvat myöhemmin osteoblasteilla, jotka täyttävät aukot uudella luulla (osteoidi), kollageenilla ja muilla matriisiproteiineilla. Tämän jälkeen tapahtuu kalsiumista ja siten D-vitamiinista riippuvainen osteoidien mineralisaatioprosessi. Metabolisiin luustosairauksiin kuuluu kaksi pääasiallista muotoa: osteomalasia ja osteoporoosi. Osteoporoosissa havaitaan luukudoksen (matriisi- ja mineraalielementtien) menetystä. Osteomalasiassa osteoidien mineralisaatio on heikentynyt. Kroonisessa kolestaasissa esiintyvien luustosairauksien varmistuminen tehtiin biopsialla ja luukudostutkimuksella erityistekniikoita käyttäen.

Tutkimukset ovat osoittaneet, että useimmissa tapauksissa maksan osteodystrofia ilmenee osteoporoosina. Kroonisissa kolestaattisissa sairauksissa on havaittu sekä uuden luun muodostumisen vähenemistä että luun resorption lisääntymistä. On ehdotettu, että leesion varhaisessa, prekroottisessa vaiheessa luunmuodostusprosessi häiriintyy, kun taas kirroosissa resorptio lisääntyy. Naisilla, joilla ei ole maksasairautta, uuden luun muodostumisen ja luun resorption prosessit tehostuvat vaihdevuosien aikana, jälkimmäisen ollessa vallitseva. Tällä voi olla merkitystä luuvaurioissa primaarisessa sappirarkroosissa vaihdevuosien aikana olevilla naisilla.

Kroonisissa kolestaattisissa maksasairauksissa esiintyvän osteoporoosin syytä ei ole lopullisesti vahvistettu. Monilla luuaineenvaihduntaan osallistuvilla tekijöillä voi olla patogeneettinen merkitys: D-vitamiini, kalsitoniini, lisäkilpirauhashormoni, kasvuhormoni, sukupuolihormonit. Kroonista kolestaasia sairastavien potilaiden luuston kuntoon vaikuttavat sellaiset ulkoiset tekijät, kuten rajoittunut liikkuvuus, huono ravitsemus ja vähentynyt lihasmassa. D-vitamiinitasot laskevat heikentyneen imeytymisen, riittämättömän ravinnonsaannin ja riittämättömän auringonvalolle altistumisen vuoksi. D-vitamiinihoito ei kuitenkaan vaikuta luukudoksen tilaan. D-vitamiinin aktivaatioprosessit maksassa (25-hydroksylaatio) ja munuaisissa (1-hydroksylaatio) eivät heikkene.

Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet osteoblastien proliferaation vähenemistä vasteena keltatautipotilaiden plasmalle; konjugoimattomalla bilirubiinilla, mutta ei sappihapoilla, oli estävä vaikutus |451. Nämä tiedot voivat auttaa selittämään luunmuodostuksen häiriöitä kroonisessa kolestaasissa, mutta ne vaativat lisävahvistusta.

Ursodeoksikolihappohoito ei pysäytä luukatoa primaarista biliaarikirroosia sairastavilla potilailla. Maksansiirron jälkeen luuntiheys lisääntyy vasta 1–5 vuoden kuluttua. Ensimmäisen vuoden aikana spontaaneja murtumia esiintyy yleisesti 35 %:lla primaarista sklerosoivaa kolangiittia sairastavista potilaista. Yksi syy korkeaan murtumariskiin voi olla kortikosteroidien käyttö immuunivasteen heikkenemiseen. D-vitamiinitasot eivät palaa normaaleiksi useisiin kuukausiin elinsiirron jälkeen. Siksi suositellaan korvaushoitoa.

D-vitamiinipitoisuuksien määrittäminen kroonista kolestaasia sairastavilla potilailla on erittäin tärkeää, koska osteomalasia on harvinaisuudestaan huolimatta helposti hoidettavissa. Seerumin alkalisen fosfataasin isoentsyymejä tutkittaessa entsyymin luuosuus voi maksafraktion lisäksi olla koholla. Luumuutosten kehittymistä on mahdotonta ennustaa seerumin kalsium- ja fosforipitoisuuksien perusteella. Radiografia paljastaa osteomalasialle tyypillisiä muutoksia: pseudomurtumia, löysempiä vyöhykkeitä. Käsien röntgenkuvaus paljastaa luukudoksen harvennuksen. Luukoepipsia paljastaa trabekuloiden ympärillä laajoja, kalkkeutumattomia osteoidimassoja. D-vitamiinipitoisuuksien laskuun on monia syitä. Kroonista kolestaasia sairastavat potilaat eivät vietä tarpeeksi aikaa ulkona auringossa ja noudattavat riittämätöntä ruokavaliota. Kolestyramiinin pitkäaikainen käyttö voi pahentaa steatorreaa ja imeytymishäiriöitä.

Toinen luupatologian ilmentymä on nilkkojen ja ranteiden kivulias osteoartropatia - kroonisen maksasairauden epäspesifinen komplikaatio.

Kuparin aineenvaihdunnan häiriö

Noin 80 % imeytyneestä kuparista erittyy normaalisti sappeen ja poistuu ulosteiden mukana. Kaikissa kolestaasin muodoissa, mutta erityisesti kroonisissa muodoissa (esim. primaarinen biliaarinen kirroosi, primaarinen sklerosoiva kolangiitti, sappitieatresia), kupari kertyy maksaan Wilsonin taudille tyypillisinä pitoisuuksina tai jopa niitä suurempina. Harvinaisissa tapauksissa sarveiskalvossa voidaan havaita pigmentoitunut rengas, joka muistuttaa Kayser-Fleischer-rengasta.

Kuparikertymät maksassa havaitaan histokemiallisesti (rodaniinivärjäyksellä) ja ne voidaan kvantifioida biopsialla. Kuparia sitova proteiini havaitaan orseiinivärjäyksellä. Nämä menetelmät vahvistavat epäsuorasti kolestaasin diagnoosin. Kolestaasiin kertynyt kupari ei näytä olevan maksatoksinen. Elektronimikroskopia havaitsee kuparia elektronitiheissä lysosomeissa, mutta Wilsonin taudille tyypillisiä sytosoliseen kupariin liittyviä organellimuutoksia ei havaita. Kolestaasissa kupari kertyy maksasoluihin myrkyttömässä muodossa.

Maksasolujen vajaatoiminnan kehittyminen

Maksan vajaatoiminta kehittyy hitaasti, ja maksan toiminta kolestaasissa pysyy normaalina pitkään. Maksan vajaatoiminta ilmenee, kun keltatauti kestää 3–5 vuotta; tämä ilmenee keltaisuuden nopeana lisääntymisenä, askiteksen ilmaantumisena, turvotuksena ja seerumin albumiinipitoisuuden laskuna. Ihon kutina vähenee, eikä verenvuoto reagoi parenteraaliseen K-vitamiinin antoon. Terminaalivaiheessa kehittyy maksaenkefalopatia.

Lääkkeiden mikrosomaalinen hapettuminen. Potilailla, joilla on intrahepaattinen kolestaasi, sytokromi P450 -tasojen lasku havaitaan suhteessa kolestaasin vaikeusasteeseen.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Kolestaasin ekstrahepaattiset oireet

Sellaisten ilmeisten oireiden kuin keltaisuuden ja kutinan lisäksi kolestaasiin liittyy muita, vähemmän havaittavia oireita, joita on tutkittu pääasiassa sappitiehyiden tukkeutumisen yhteydessä. Vakavia komplikaatioita voi esiintyä, jos potilas on heikentynyt (nestehukka, verenhukka, leikkaukset, lääketieteelliset ja diagnostiset manipulaatiot). Sydän- ja verisuonijärjestelmän toiminta muuttuu, verisuonireaktiot valtimoiden hypotension (vasokonstriktion) seurauksena heikkenevät. Munuaisten herkkyys valtimoiden hypotension ja hypoksian haitallisille vaikutuksille lisääntyy. Kehon puolustuskyky heikkenee sepsiksen ja haavan paranemisen yhteydessä. Protrombiiniajan pidentyminen korjataan K-vitamiinin käyttöönotolla, mutta verihiutaleiden toimintahäiriö voi olla hyytymishäiriöiden syynä. Mahan limakalvo muuttuu alttiimmaksi haavaumille. Tällaisten muutosten syyt ovat moninaiset. Sappihapot ja bilirubiini häiritsevät aineenvaihduntaa ja solujen toimintaa. Seerumin lipidien koostumuksen muutokset vaikuttavat kalvojen rakenteeseen ja toimintaan. Endotoksemialla voi olla haitallinen vaikutus. Siten kolestaasia ja vaikeaa keltaisuutta sairastavien potilaiden aineenvaihdunta- ja toiminnalliset häiriöt tietyissä olosuhteissa (leikkaukset, terapeuttiset ja diagnostiset manipulaatiot) voivat johtaa akuutin munuaisten vajaatoiminnan, verenvuodon kehittymiseen, joihin liittyy heikko haavan paraneminen ja suuri sepsisriski.

Harvinaisia perinnöllisiä kolestaasin muotoja ovat Summerskill-oireyhtymä ja Bylerin tauti (oireyhtymä).

Summerskill-oireyhtymä on hyvänlaatuinen, toistuva perinnöllinen kolestaasi, jolle on ominaista toistuvat kolestaattisen keltaisuuden jaksot, jotka alkavat varhaislapsuudessa ja etenevät suotuisasti (ilman maksakirroosia).

Bylerin tauti (oireyhtymä) on progressiivinen intrahepaattinen familiaalinen kolestaasi, jonka aiheuttaa kromosomissa XVIII olevan geenin patologia, jolle on ominaista kuolemaan johtava kulku, johon liittyy maksakirroosin varhainen muodostuminen ja kuolemaan johtava lopputulos.

Raskaudenaikainen intrahepaattinen kolestaasi on hyvänlaatuinen sairaus, joka kehittyy raskauden aikana ja ilmenee kolestaasioireyhtymänä.

Taudin patogeneesi johtuu lisääntyneestä progesteronin, estrogeenien, istukan hormonien erityksestä ja korkeasta kolesterolisynteesistä maksassa. On mahdollista, että raskaus altistaa aiemmin olemassa olevien geneettisten vikojen ilmaantumiselle sappinesteen erityksessä. Raskauden aikainen intrahepaattinen kolestaasi kehittyy raskauden viimeisinä kuukausina ja ilmenee keltaisuutena, ihon kutinana ja kolestaasin laboratoriolöydöksinä.

Maksan histologisessa tutkimuksessa havaitaan sentrilobulaarinen kolestaasi ilman maksasolujen nekroosia.

Viime vuosina on keskusteltu "kadonneiden sappitiehyiden" oireyhtymästä. Se sisältää sairauksia, joille on ominaista sappitiehyiden supistuminen:

• maksan primaarinen sappirakkokirroosi;
• primaarinen sklerosoiva kolangiitti;
• autoimmuunikolangiitti (vastaa kliinisten ja morfologisten ilmentymien osalta maksan primaarista sappikirroosia, mutta eroaa siitä antimitokondriaalisten vasta-aineiden puuttuessa);
• tunnetun etiologian kolangiitti (sytomegalovirusinfektion, kryptosporidioosin, immuunipuutostilojen, mukaan lukien AIDS:n, taustalla);
• toistuva bakteeriperäinen sappitiehyentulehdus, joka johtuu maksatiehyiden kystojen infektiosta (Carolin taudissa);
• synnynnäinen sappiteiden atresia tai hypoplasia;
• kolestaasi, kystinen fibroosi ja sarkoidoosi.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]