Kaksisuuntainen mielialahäiriö - Hoito

Kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoito suoritetaan pääasiassa mielialan vakauttajilla, kuten litiumilla, karbamatsepiinilla tai valproiinihapolla.

Mutta joskus he turvautuvat suhteellisen uusiin lääkkeisiin: olantsapiiniin, risperidoniin, lamotrigiiniin, gabapentiiniin, kalsiumkanavan salpaajiin. Hoidossa erotetaan useita jaksoja: "akuutin" stabiloinnin jakso, johon kuuluu maanisen jakson pysäyttäminen, joskus useiden lääkkeiden avulla; stabiloinnin jakso ja pitkäaikaisen ennaltaehkäisevän hoidon jakso uusien jaksojen ehkäisemiseksi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Litiumvalmisteet

Litiumilla on pitkä lääketieteellisen käytön historia, ja sitä on kokeiltu vaihtelevalla menestyksellä monenlaisiin vaivoihin. 1900-luvun alussa litiumia käytettiin usein suosittujen käsikauppalääkkeiden osana. Litiumia sisältäviä valmisteita suositeltiin yleisestä pahoinvoinnista kaikenlaisiin hermoston toimintahäiriöihin. Litiumia käytettiin myös kihdin hoitoon, ja 1940-luvulla sitä käytettiin jopa suolan korvikkeena. Vuonna 1949 Cade käytti litiumia onnistuneesti "psykoottiseksi agitaatioksi" kutsumansa tilan hoitoon. Tämä löytö olisi voinut mullistaa kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoidon, johon tuolloin ei ollut käytännössä mitään hoitoa. FDA hyväksyi litiumin käytön akuutin manian hoidossa vasta vuonna 1970. Lukuisat kaksoissokkoutetut, lumekontrolloidut tutkimukset ovat osoittaneet, että litium on tehokas 70–80 %:lla akuuttia maniaa sairastavista potilaista. Viimeaikaisissa tutkimuksissa litiumin on kuitenkin osoitettu olevan tehottomampi, mikä voi selittyä sillä, että suurempi osa potilaista on resistenttejä hoidolle tai heillä on sekamuotoinen mania, jossa litiummonoterapia on vähemmän tehokasta. Siitä huolimatta litium on edelleen normotymisten lääkkeiden ryhmästä eniten tutkittu lääke.

Litiumia käytetään kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoidossa ja ennaltaehkäisevänä toimenpiteenä. Lumekontrolloidut tutkimukset ovat osoittaneet, että pitkäaikaisen litiumvalmistehoidon aikana affektiivisten jaksojen määrä ja voimakkuus vähenivät noin 70 %:lla potilaista. Noin 50 %:lla potilaista, jotka lopettavat litiumin käytön äkillisesti ennaltaehkäisevästi, oireet uusiutuvat viiden kuukauden kuluessa. Litiumin asteittaisen lopettamisen myötä uusiutumisprosentti laskee 94 %:sta (viiden vuoden aikana) 53 %:iin.

Potilaiden yksilölliset ominaisuudet mahdollistavat litiumin vaikutuksen ennustamisen. Esimerkiksi klassisessa ("puhtaassa") maniassa litiumin teho on merkittävästi suurempi kuin sekamuotoisessa tai dysforisessa maniassa. Toisaalta litium on vähemmän tehokas lyhyiden (nopeiden) syklien läsnä ollessa. Litiumvalmisteet parantavat kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavien potilaiden tilaa 60 %:lla, joilla ei ole lyhyitä syklejä, ja vain 18–25 %:lla potilaista, joilla on tällaisia syklejä. Psykotrooppisten aineiden samanaikainen väärinkäyttö ennustaa litiumin heikkoa tehoa, mutta jos lääkkeet ovat aiemmin olleet tehottomia, se ei tarkoita, että uusi yritys käyttää niitä olisi tehoton.

Vaikka litiumilla on yksi alhaisimmista terapeuttisista indekseistä muiden psykotrooppisten lääkkeiden joukossa, sitä käytetään menestyksekkäästi monilla kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavilla potilailla. Litiumin terapeuttinen pitoisuus plasmassa on yleensä 0,6–1,2 mEq/l, vaikka nuoremmat potilaat tarvitsevat joskus suurempia pitoisuuksia ja vanhemmat potilaat pienempiä. Litiumin yleisimpiä sivuvaikutuksia ovat jano, polyuria, muistinmenetys, vapina, painonnousu, uneliaisuus, väsymys ja ripuli. Seuraavat sivuvaikutukset ovat useimmiten syy lääkkeen lopettamiseen (esiintymistiheyden laskevassa järjestyksessä): muistinmenetys, painonnousu, vapina ja koordinaatiokyvyn menetys, polyuria, uneliaisuus ja väsymys. Kofeiini voi pahentaa litiumin aiheuttamaa vapinaa, mikä tulee kertoa potilaalle. Beetasalpaajat lievittävät vapinaa yleensä hyvin. Litium voi aiheuttaa ruoansulatuskanavan sivuvaikutuksia (kuten pahoinvointia tai löysää ulostetta) ja voi pahentaa psoriaasia tai aknea. Lisäksi litium aiheuttaa usein hyvänlaatuista granulosytoosia. Kilpirauhasen toiminta voi heikentyä litiumhoidon aikana, ja kliinisesti ilmeinen kilpirauhasen vajaatoiminta kehittyy 5 %:lla tapauksista ja kohonneet TSH-tasot 30 %:lla tapauksista. Kohonneita kilpirauhasen vasta-ainepitoisuuksia havaitaan 15–30 %:lla potilaista. Myös hyperparatyreoosi voi kehittyä litiumhoidon aikana, mutta paljon harvemmin kuin kilpirauhasen vajaatoiminta.

Litium vähentää veden takaisinimeytymistä distaalisissa tubuluksissa ja keräyskanavissa, mikä johtaa munuaisten keskittymistoiminnan heikkenemiseen ja polyurian kehittymiseen. Tämä puolestaan aiheuttaa polydipsiaa ja (jos potilaat juovat sokeria sisältäviä hiilihapotettuja juomia tai mehuja) painonnousua. Ei kuitenkaan ole vakuuttavaa näyttöä siitä, että litium terapeuttisina annoksina aiheuttaisi peruuttamatonta munuaisten toimintahäiriötä.

Litiumin vaikutus sydämeen johtaa T-aallon litistymiseen ja kääntymiseen, bradykardiaan ja sinussolmukkeen repolarisaatiojakson pidentymiseen. Koska tällä hetkellä on olemassa muita normotymian hoitoon tarkoitettuja aineita, jotka aiheuttavat vähemmän sivuvaikutuksia sydän- ja verisuonijärjestelmässä, sinusbradykardiaa tai sinussolmukkeen heikkoutta sairastavien potilaiden tulisi pidättäytyä litiumvalmisteiden käytöstä tai käyttää niitä äärimmäisen varoen.

Standardien litiumvalmisteiden (esim. eskaliitti, litonaatti, litotabsit) lisäksi nykyään valmistetaan myös kontrolloidusti vapauttavia (esim. eskaliitti CR) tai hitaasti vapauttavia (litobidi) lääkemuotoja. Nämä valmisteet sisältävät litiumkarbonaattia. Litiumsitraattia valmistetaan kuitenkin myös siirapin muodossa (cibalite S). Tässä tapauksessa 300 mg litiumkarbonaattia tai 5 ml litiumsitraattia sisältää 8 mEq litiumia. Litium imeytyy kokonaan suun kautta otettuna, sen maksimipitoisuus plasmassa saavutetaan 1–1,5 tunnin kuluttua (käytettäessä standardivalmistetta) tai 4–4,5 tunnin kuluttua (käytettäessä kontrolloidusti vapauttavia ja hitaasti vapauttavia muotoja). Litium erittyy pääasiassa munuaisten kautta. Puoliintumisaika on 18–24 tuntia.

Tulehduskipulääkkeet (ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet) voivat lisätä plasman litiumpitoisuuksia, lukuun ottamatta aspiriinia ja sulindakkia. Diureetit ja angiotensiinikonvertaasin estäjät voivat myös lisätä seerumin litiumpitoisuuksia lisäämällä natriumin erittymistä munuaisten kautta ja siten vähentämällä litiumin erittymistä.

Litiumvalmisteiden käyttö akuutissa maniassa

Litiumia käytetään edelleen laajalti manian hoitoon, mutta koska sen vaikutuksen alkaminen kestää 5–10 päivää, tarvitaan usein lisähoitoa. EKG, munuaisten toimintakokeet ja kilpirauhasen toimintakokeet ovat välttämättömiä ennen litiumin määräämistä. Normaalin lisääntymiskyvyn omaavien naisten tulisi myös tehdä raskaustesti, koska litium on teratogeeninen. Litiumhoito aloitetaan yleensä annoksella 600–1 200 mg/vrk, jaettuna useisiin annoksiin. Terapeuttiset plasman litiumpitoisuudet (0,8–1,2 mEq/l) saavutetaan useimmilla potilailla annoksella 1 200–1 800 mg/vrk. Litiumpitoisuudet mitataan 4–5 päivän välein titrauksen aikana. Terapeuttisten seerumipitoisuuksien saavuttamiseksi tarvittavan litiumannoksen määrittämiseksi on kehitetty useita menetelmiä. Yhden menetelmän mukaan seerumin litiumpitoisuus mitataan 24 tuntia hoidon aloittamisen jälkeen, toisen mukaan 12, 24 ja 36 tunnin kuluttua. Kolmannen mukaan on tarpeen ottaa kaksi verinäytettä, virtsanäyte 4 tuntia hoidon aloittamisen jälkeen ja arvioida kreatiniinipuhdistuma. Menetelmien moninaisuudesta huolimatta monet lääkärit valitsevat annoksen edelleen empiirisesti ottaen huomioon terapeuttiset ja sivuvaikutukset. Lääkkeen pitoisuus seerumissa arvioidaan yleensä 12 tuntia viimeisen annoksen jälkeen. Jos potilaan tila pysyy vakaana pitkäaikaisen litiumhoidon taustalla, litiumpitoisuus sekä munuaisten ja kilpirauhasen toiminta tarkistetaan yleensä 6–12 kuukauden välein. Yksi eskaliitti-, litonaatti-, litotabs- ja litobiditabletti sisältää 300 mg lääkettä, yksi eskaliitti CR -tabletti - 450 mg; 5 ml nestemäistä cibalit-S-lääkettä vastaa 300 mg litiumkarbonaattia.

Litiumin toksinen vaikutus voi ilmetä pitoisuuksilla, joita yleensä pidetään terapeuttisina, erityisesti iäkkäillä potilailla. Ensimmäiset myrkytyksen merkit ovat ataksia, laaja vapina ja dysartria. Kohonneet litiumpitoisuudet voivat aiheuttaa vakavampia seurauksia: tajunnan tason muutoksia tai laskua, mukaan lukien kooma, faskikulaatio, myoklonus; myös kuolema on mahdollinen. Seerumin litiumpitoisuuden nousuun vaikuttavia myrkytyksen riskitekijöitä ovat suuren annoksen ottaminen, puhdistuman pieneneminen (munuaisvaurion, yhteisvaikutuksen muiden lääkkeiden kanssa, vähäsuolaisen ruokavalion yhteydessä) ja jakautumistilavuuden pieneneminen (nestehukka). Tekijöitä, jotka lisäävät elimistön alttiutta litiumin toksiselle vaikutukselle, ovat ikääntyminen, somaattiset tai neurologiset sairaudet. Lievien toksisten vaikutusten hoitoon kuuluu lääkkeen lopettaminen ja riittävän nesteytyksen varmistaminen. Vakavammissa tapauksissa käytetään pakotettua diureesia litiumin poistamiseksi ja hengenvaarallisissa tapauksissa hemodialyysiä. Jos epäillään litiumin yliannostusta, sen plasmapitoisuus on määritettävä vähintään kaksi kertaa vähintään 4 tunnin välein, ja toisen mittauksen tulee olla alhaisempi kuin ensimmäisen. Antikolinergistä lääkettä käytettäessä litiumin imeytyminen voi kuitenkin hidastua ruoansulatuskanavan motiliteetin estämisen vuoksi, joten pitoisuus saavuttaa huippunsa jonkin verran viiveellä.

Aiemmin uskottiin, että litiumin käyttö raskauden aikana lisää huomattavasti Ebsteinin anomaliariskiä sikiölle. Viimeaikaiset tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että tämä riski on aiemmin luultua pienempi. Ennen minkään psykotrooppisen lääkkeen määräämistä raskauden aikana mahdolliset hyödyt ja riskit tulee punnita huolellisesti. On huomattava, että litium raskauden aikana näyttää olevan sikiölle turvallisempi kuin karbamatsepiini tai valproiinihappo. Litiumin annosta yleensä suurennetaan raskauden aikana lisääntyneen jakautumistilavuuden vuoksi. Koska synnytykseen liittyy merkittäviä nestetilavuuksien vaihteluita, annoksen asianmukaiset muutokset ovat tarpeen. Monet lääkärit määräävät kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastaville raskaana oleville potilaille profylaktista litiumhoitoa juuri ennen suunniteltua synnytystä, koska uusiutumisen riski on suuri synnytyksen jälkeisenä aikana.

Valproiinihappo

Useat epilepsialääkkeet ovat osoittautuneet tehokkaiksi kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoidossa, mukaan lukien valproiinihappo (Depakote), karbamatsepiini (Tegretol), lamotrigiini (Lamictal), gabapentiini (Neurontin) ja klonatsepaami. Valproiinihappo on tällä hetkellä FDA:n hyväksymä käytettäväksi akuutin manian hoidossa kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä. Ennen kuin Meunier löysi sen epilepsiaa estävät ominaisuudet, valproiinihappoa käytettiin lääkkeiden liuottimena. Kolme vuotta myöhemmin, vuonna 1966, Lambert raportoi ensimmäisen kerran sen tehokkuudesta kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä. Yleisimmin käytetty lääke Yhdysvalloissa kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoitoon on natriumvalproaattia (Depakote), joka sisältää natriumvalproaattia ja valproiinihappoa suhteessa 1:1. Lääke on suljettu enteropäällysteeseen. Valproiinihappoa on saatavana myös puhtaassa muodossa (depakine), mutta tämä lääke aiheuttaa useammin ruoansulatuskanavan sivuvaikutuksia kuin natriumvalproaatti.

Valproiinihappo imeytyy lähes kokonaan suun kautta annon jälkeen. Huippupitoisuudet saavutetaan 1–4 tunnissa valproiinihapon ottamisen jälkeen ja noin 3–4 tunnissa natriumdivalproaatin ottamisen jälkeen. Kun käytetään natriumdivalproaatin kapseleita, joissa on pieniä hiukkasia kuoressa ("sprinkles"), pitoisuus saavuttaa huippunsa noin 1,5 tuntia myöhemmin. Myös ruoan nauttiminen hidastaa valproiinihapon imeytymistä. Seerumin pitoisuudella 40 μg/ml 90 % valproiinihaposta sitoutuu plasman proteiineihin, kun taas pitoisuudella 130 μg/ml vain 82 % aineesta sitoutuu plasman proteiineihin. Valproiinihapon sitoutuminen proteiineihin on vähentynyt kroonista maksasairausta, munuaissairautta sairastavilla ja iäkkäillä henkilöillä. Jotkut lääkkeet (esim. aspiriini) voivat syrjäyttää valproiinihapon proteiineihin sitoutumisesta. Koska lääke metaboloituu pääasiassa maksassa, maksavauriossa valproiinihapon eliminaatio on rajoitettua, mikä vaatii annoksen pienentämistä. Valproiinihapon puoliintumisaika vaihtelee 6–16 tunnista. Valproiinihapon terapeuttinen vaikutus on yhdistetty useisiin mekanismeihin, mukaan lukien lisääntynyt GABAerginen siirto, ionivirran muutokset hermosolujen kalvojen natrium- tai kaliumkanavissa, dopamiinin kierron väheneminen ja ionivirran väheneminen glutamaatti-NMDA-reseptoreihin liittyvien kanavien kautta.

Kontrolloidut tutkimukset ovat osoittaneet, että valproiinihappo on akuutissa maniassa lumelääkettä parempi ja litiumia vastaava (non-inferior). Kolmen viikon mittainen, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus osoitti valproiinihapon tehon akuuttia maniaa sairastavilla potilailla, jotka joko eivät reagoineet litiumiin tai sietivät sitä huonosti. Samanlaisia tuloksia saatiin toisessa kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa, jossa verrattiin valproiinihapon ja litiumin tehoa. Tässä tutkimuksessa sairaalahoidossa oleville maanista häiriötä sairastaville potilaille (Research Diagnostic Criteria -kriteerien mukaisesti) määrättiin lumelääkettä, valproiinihappoa (aloitusannos 250 mg, sitten se nostettiin 2500 mg:aan/vrk) tai litiumkarbonaattia. Tutkimuksen päivinä 7, 14 ja 21 valproiinihapon keskimääräinen annos oli vastaavasti 1116, 1683 ja 2006 mg/vrk, ja litiumannos oli 1312, 1869 ja 1984 mg/vrk. Tulokset osoittivat, että valproiinihappo oli lumelääkettä parempi ja teholtaan litiumin veroinen.

Akuutin manian nopeamman vaikutuksen saavuttamiseksi hoito voidaan aloittaa kyllästysannoksella 20 mg/kg. Pienessä avoimessa tutkimuksessa havaittiin, että tämä tekniikka johti merkittävään paranemiseen 53 %:lla potilaista ja heidän sietokykynsä oli hyvä. Tällä tekniikalla vaikutus ilmenee yhtä nopeasti kuin haloperidolilla. Nopea vaste mahdollistaa saman lääkkeen käytön sekä akuuttiin hoitoon että estohoitoon.

Valproiinihapon tehosta kaksisuuntaisen mielialahäiriön prospektiivisissa hoidoissa ei ole vielä tehty prospektiivisia lumekontrolloituja tutkimuksia. Avointen tutkimusten tulokset osoittavat, että valproaatti on tehokas pitkäaikaishoidossa ja vähentää affektiivisten jaksojen määrää ja voimakkuutta. Prospektiivisessa avoimessa tutkimuksessa, johon osallistui 101 tyypin I tai II kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavaa potilasta, joilla oli lyhyet hoitosyklit, valproiinihappo oli tehokas 87 %:ssa tapauksista sekä akuutin maanisen ja sekamuotoisen tilan hoidossa että profylaktisessa hoidossa. Kuten monet muutkin normotymiset aineet, valproiinihappo on tehokkaampi maanisen ja sekamuotoisen jaksojen ehkäisyssä kuin masennusjaksojen. Neljän avoimen tutkimuksen tulosten mukaan vain 58:lla 195:stä (30 %) masennusjaksoa sairastavasta potilaasta koettiin merkittävää paranemista valproiinihappohoidon aikana.

Valproiinihapolla on etuja litiumiin verrattuna lyhyiden kuukautiskiertojen, sekamuotoisen tai dysforisen manian ja sekundaarisen manian hoidossa. On edelleen epäselvää, onko valproiinihapon ja litiumin tehossa eroa "puhtaan" manian ja pitkien kuukautiskiertojen hoidossa.

Valproiinihappo on yleensä hyvin siedetty. Yleisimpiä sivuvaikutuksia ovat ruoansulatuskanavan häiriöt, maksan transaminaasiarvojen lievä nousu ja neurologiset häiriöt, kuten vapina tai sedaatio. Ruoansulatuskanavan häiriöihin voi kuulua pahoinvointia, oksentelua, ruoansulatushäiriöitä, ruokahaluttomuutta ja ripulia. Nämä sivuvaikutukset ovat yleensä voimakkaampia hoidon alussa ja vähenevät ajan myötä. Ruoansulatuskanavan sivuvaikutuksia voidaan vähentää käyttämällä erityisiä divalproeksinatriumkapseleita sekä määräämällä lyhytaikaisia histamiini H2 -reseptorin salpaajia tai sisapridia (propulsidia). Useimmat lääkärit eivät ryhdy muihin toimenpiteisiin, kun transaminaasiarvot nousevat 2–3 kertaa normaalia korkeammiksi, lukuun ottamatta annoksen pienentämistä ja vain kliinisesti perusteltua tapausta. Valproiinihapon käytön yhteydessä havaitaan joskus ohimenevää trombosytopeniaa, joka voi johtaa verenvuotoajan pidentymiseen sekä petekioiden ja mustelmien kehittymiseen. Potilailla voi myös esiintyä ruokahalun lisääntymistä ja painonnousua. Myös maksan vajaatoimintaa on raportoitu valproiinihapon käytön yhteydessä, mutta tätä komplikaatiota esiintyy pääasiassa alle 2-vuotiailla epilepsiaa sairastavilla lapsilla. Valproiinihapon käyttö raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana aiheuttaa hermostoputken sulkeutumishäiriöitä 1–1,5 %:ssa tapauksista. Synnynnäisiä sydänvikoja on raportoitu myös lapsilla, joiden äidit ovat käyttäneet valproiinihappoa raskauden aikana. Suurin osa näistä raporteista on kuitenkin saatu pääasiassa epilepsiaa sairastavien naisten tutkimuksista, ja tällä ryhmällä on suurempi synnynnäisten epämuodostumien esiintyvyys kuin väestössä yleensä.

Valproiinihapon ja plasman proteiineihin voimakkaasti sitoutuvien lääkkeiden yhteisvaikutus on mahdollinen. Lisäksi valproiinihappo voi olla vuorovaikutuksessa veren hyytymiseen vaikuttavien lääkkeiden kanssa. Toisin kuin monet muut kouristuslääkkeet, valproaatti ei indusoi maksan mikrosomaalisia entsyymejä, vaikka se voi estää muiden lääkkeiden metaboliaa.

Valproiinihappoa on saatavilla eri muodoissa ja annoksina. Yksi divalproeksinatriumia sisältävä kapseli, joka koostuu pienistä hiukkasista kuoren sisällä (depakote-spray), sisältää 125 mg vaikuttavaa ainetta, divalproeksinatriumia sisältävät kapselit, joilla on depotmuoto (depakote), sisältävät 125, 250 ja 500 mg. Valproiinihappoa (depakine) on saatavana 250 mg:n kapseleina tai liuoksena (250 mg / 5 ml).

Ennen valproiinihapon määräämistä on tehtävä tutkimus, joka sisältää maksan toimintakokeet ja täydellisen verenkuvan (mukaan lukien verihiutaleiden määrä). Naisten, joilla on ehjä lisääntymistoiminto, tulisi tehdä raskaustesti, koska valproaatilla on teratogeeninen vaikutus. Hoito aloitetaan yleensä annoksella 500–1000 mg/vrk, joka jaetaan useisiin annoksiin, mutta joskus määrätään kyllästävä (kyllästävä) annos 20 mg/kg. Annoksen titrauksen aikana lääkkeen pitoisuus seerumissa tulee mitata säännöllisesti (esimerkiksi 12 tunnin välein). Plasman pienin terapeuttinen pitoisuus on yleensä noin 50 mikrog/ml, terapeuttinen alue on 50–120 mikrog/ml. Valproiinihapolla hoidettaessa on suositeltavaa ottaa sinkkiä ja seleeniä sisältäviä monivitamiineja hiustenlähdön ehkäisemiseksi, joka voi johtua lääkkeestä. Hoidon alussa on tarpeen tehdä säännöllisesti (1–2 viikon välein) kliininen verikoe (mukaan lukien verihiutaleiden testi) sekä maksakokeet. Pitkäaikaishoidossa, potilaan tilan vakiinnuttua, näitä indikaattoreita voidaan arvioida noin 6 kuukauden välein. Hoidon aikana transaminaasiarvojen tilapäinen nousu on mahdollinen, mutta se ei yleensä ole kliinisesti merkittävää. Kun lääkkeen käyttö lopetetaan, indikaattorit palautuvat normaaleiksi. Transaminaasiarvoja on kuitenkin seurattava säännöllisesti, kunnes ne vakautuvat. Sama koskee hematologisia indikaattoreita. Potilasta on varoitettava, että hänen on välittömästi ilmoitettava lääkärille verenvuodon esiintymisestä.

Karbamatsepiini

Karbamatsepiinia (Tegretol, Finlepsin) on käytetty Euroopassa 1960-luvulta lähtien epilepsian ja paroksysmaalisten kipuoireyhtymien, pääasiassa kolmoishermosäryn, hoitoon. Sen tehokkuudesta BPAR:ssa raportoitiin ensimmäisen kerran vuonna 1971. Vuonna 1974 karbamatsepiini hyväksyttiin Yhdysvalloissa epilepsian hoitoon ja myöhemmin kolmoishermosäryn hoitoon. Tähän mennessä karbamatsepiinin käyttö kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoidossa ei ole saanut FDA:n hyväksyntää, vaikka tätä lääkettä käytetään usein tähän tarkoitukseen.

Kemiallisesti karbamatsepiini kuuluu iminostilbeenien perheeseen ja on rakenteellisesti samanlainen kuin trisykliset masennuslääkkeet. Lukuisat tutkimukset ovat osoittaneet sen tehon yleistyneissä kouristuskohtauksissa ja psykomotorisissa epileptisissä kohtauksissa. Karbamatsepiinin kouristuksia estävät ominaisuudet liittyvät ilmeisesti sen kykyyn vähentää polysynaptista vastetta ja estää tetaanisen kouristuksen jälkeistä voimistumista. Karbamatsepiinin vaikutusmekanismi BPAR:ssa on edelleen epäselvä, vaikka lääkkeen maanista lievittävää vaikutusta on yritetty selittää sen vaikutuksella natriumkanaviin, asetyylikoliiniin, adenosiiniin, aspartaattiin, dopamiiniin, GABA:han, glutamaattiin, noradrenaliiniin, serotoniiniin ja substanssi P:hen liittyvien järjestelmien toimintaan. Karbamatsepiini vaikuttaa myös "toiseen lähettijärjestelmään", vähentäen adenylaattisyklaasin ja guanylaattisyklaasin aktiivisuutta sekä fosfoinositolijärjestelmään.

Karbamatsepiinin imeytyminen oraalisen annon jälkeen vaihtelee suuresti, ja sen keskimääräinen biologinen hyötyosuus on 75–85 %. Kun lääke otetaan suspensiomuodossa, sen plasmapitoisuus saavuttaa huippunsa 1,5 tunnin kuluttua, tavallisilla tableteilla 4–5 tunnin kuluttua ja hitaasti vapautuvalla muodossa 3–12 tunnissa.

Noin 75 % imeytyneestä lääkkeestä sitoutuu plasman proteiineihin. Karbamatsepiinin pitoisuus aivo-selkäydinnesteessä on suunnilleen sama kuin vapaan lääkkeen pitoisuus plasmassa. Karbamatsepiini metaboloituu pääasiassa maksassa sytokromi P450 -järjestelmän kautta. Päämetaboliitti, 10,11-epoksidi, muodostuu CYP3A4-isoentsyymin osallistuessa. Sillä on suunnilleen sama aktiivisuus kuin päälääkkeellä, ja sen pitoisuus on noin 50 % karbamatsepiinipitoisuudesta. Valproiinihapon ja karbamatsepiinin samanaikaisen käytön yhteydessä 10,11-epoksidi kertyy. Kuten monet antikonvulsiivit, karbamatsepiini indusoi maksan mikrosomaalisia entsyymejä. CYP3A4-isoentsyymin induktio voi johtaa useisiin kliinisesti merkittäviin lääkeyhteisvaikutuksiin. Koska karbamatsepiini kiihdyttää omaa metaboliaansa, sen puoliintumisaika lyhenee 3–5 viikon hoidon jälkeen 25–65 tunnista 12–17 tuntiin. Tämä tekee välttämättömäksi annoksen asteittaisen lisäämisen, jotta lääkkeen terapeuttinen pitoisuus veressä säilyy hoidon alussa saavutettuna. Karbamatsepiinin aineenvaihdunnan intensiteetti palautuu nopeasti normaaliksi, jos lääke lopetetaan. 7 päivän lääke"loman" jälkeen autoinduktio vähenee yli 65%. Näin ollen, jos potilas lopetti lääkkeen käytön itsenäisesti, hoitoa jatkettaessa hänelle tulee määrätä pienempi annos kuin mitä hän otti ennen lääkkeen lopettamista. Ja sitten annoksen asteittainen lisääminen on tarpeen autoinduktion kehittyessä.

Karbamatsepiinin teho kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä on osoitettu useissa pienillä potilasryhmillä tehdyissä tutkimuksissa, joissa sitä verrattiin lumelääkkeen, litiumvalmisteiden ja neuroleptien tehoon. Näiden tutkimusten mukaan karbamatsepiinimonoterapia oli tehokas akuutissa maniassa 50 %:ssa tapauksista, kun taas litium oli tehokas 56 %:ssa tapauksista ja neuroleptit 61 %:ssa tapauksista. Lääkkeiden tehon erot eivät kuitenkaan olleet tilastollisesti merkitseviä. Karbamatsepiinin vaikutus ilmenee yhtä nopeasti kuin neuroleptin, mutta jonkin verran nopeammin kuin litiumin. Kuten muutkin normotymiset lääkkeet, karbamatsepiini on vähemmän tehokas masennuksessa, ja paranemista havaitaan vain 30–35 %:lla potilaista. Karbamatsepiini on erityisen tehokas lyhyiden hoitojaksojen BPAR:n hoidossa. Lyhyiden hoitojaksojen, sekamuotoisen tai dysforisen manian esiintyminen mahdollistaa hyvän vasteen ennustamisen karbamatsepiinille. Se, että toinen antikonvulsantti ei paranna tilannetta, ei tarkoita, että karbamatsepiini olisi myös tehoton.

Karbamatsepiinin yleisimpiä keskushermostoon vaikuttavia sivuvaikutuksia ovat huimaus, uneliaisuus, koordinaatiohäiriöt, sekavuus, päänsärky ja väsymys. Annoksen asteittaisella nostamisella niiden todennäköisyys minimoituu. Karbamatsepiinin toksinen vaikutus voi ilmetä ataksiana, huimauksena, kaksoiskuvina ja uneliaisuutena. Korkeiden karbamatsepiinipitoisuuksien yhteydessä seerumissa voi esiintyä nystagmusta, oftalmoplegiaa, pikkuaivo-oireita, tajunnan hämärtymistä, kouristuksia ja hengitysvajausta. Pahoinvointia, oksentelua ja ruoansulatuskanavan häiriöitä, jos niitä esiintyy, esiintyy useammin hoidon alussa. Joillakin potilailla leukosyyttien määrä vähenee, mutta se ei yleensä laske alle 4 000:n. Joskus havaitaan myös trombosytopeniaa. Vakava hematopoieesin suppressio on luonteeltaan idiosynkraattinen ja esiintyy 1:llä 10 000–125 000 potilaasta. Karbamatsepiini voi aiheuttaa ihottumaa – tässä tilanteessa monet lääkärit lopettavat lääkkeen käytön. Karbamatsepiinihoidon aikana esiintyy joskus hyponatremiaa, mikä liittyy sen antidiureettiseen vaikutukseen. Hyponatremian esiintyvyys vaihtelee 6–31 %:n välillä, ja sen kehittymisen riski on suurempi iäkkäillä.

Karbamatsepiinilla on teratogeeninen vaikutus, ja raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana käytettynä se lisää hermostoputken sulkeutumishäiriöiden, kynsilevyn hypoplasian, kasvojen kallon sulkeutumishäiriöiden ja kehitysviiveen riskiä.

Karbamatsepiini reagoi useiden muiden lääkkeiden kanssa, koska se indusoi sytokromi P450:tä (CYP3F4). Erityistä huomiota on kiinnitettävä siihen, että karbamatsepiini voi heikentää ehkäisypillereiden tehoa.

Ennen karbamatsepiinin määräämistä potilas on tutkittava, mukaan lukien kliininen verikoe (verihiutaleiden määrän määritys) ja maksan toiminnan arviointi. Naisilla, joilla on ehjä lisääntymistoiminto, raskaustesti on tarpeen. Hoito aloitetaan yleensä annoksella 200–400 mg/vrk, joka annetaan 2–3 annoksena. Joskus hoito kuitenkin aloitetaan kyllästysannoksella 20 mg/kg. Titrausjakson aikana lääkkeen seerumipitoisuus tulee mitata 12 tunnin välein. Terapeuttinen plasmapitoisuus on yleensä 4–12 μg/ml (nämä arvot ovat kuitenkin epilepsiapotilailla saatujen tietojen ekstrapolointia). Karbamatsepiinin terapeuttinen annos vaihtelee yleensä 1000–2000 mg/vrk. Koska hoitovasteen ja lääkkeen seerumipitoisuuden välillä ei ole selkeää vastaavuutta, annos tulee valita saavutetun vaikutuksen perusteella eikä lääkkeen aiotun seerumipitoisuuden perusteella. Metabolian autoinduktion vuoksi annoksen suurentaminen (joskus kaksinkertaistaminen) voi olla tarpeen 3–5 viikon kuluttua. Karbamatsepiinia on saatavana 100 mg:n pureskelutabletteina, 200 mg:n vakiotabletteina ja 100, 200 ja 400 mg:n depottabletteina sekä 100 mg/5 ml:n pitoisuuden omaavana suspensiona.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Muut kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoitoon tarkoitetut lääkkeet

Klotsapiini (Clozaril, Leponex, Azaleptin) ja olantsapiini (Zyprexa) ovat epätyypillisiä antipsykootteja, joiden on osoitettu olevan tehokkaita akuutissa maniassa. Viikoittaisten valkosolujen laskennan tarve (agranulosytoosin riskin vuoksi) ja mahdolliset sivuvaikutukset rajoittavat kuitenkin klotsapiinin käyttöä, ja se on varattu hoitoresistentteihin rajatylipuutokseen liittyviin tapauksiin. Toisin kuin klotsapiini, olantsapiini ei vaadi viikoittaisia verenkuvan määrityksiä, ja sillä on suotuisampi sivuvaikutusprofiili. Olantsapiinia monoterapiana arvioidaan parhaillaan lumekontrolloiduissa tutkimuksissa akuutin manian hoidossa. Olantsapiinin terapeuttinen annos akuutissa maniassa on yleensä 10–20 mg, ja koko annos voidaan ottaa kerta-annoksena ennen nukkumaanmenoa.

Lamotrigiini (Lamictal) ja gabapentiini (Neurontin) ovat kaksi uuden sukupolven kouristuslääkettä, jotka saattavat olla tehokkaita manian hoidossa, vaikka kontrolloituja tutkimuksia ei ole vielä tehty. Näillä lääkkeillä hoito ei vaadi niiden seerumipitoisuuksien seurantaa. Gabapentiinia on käytetty epilepsian hoitoon vuodesta 1993 lähtien. Vaikka se on rakenteellisesti samanlainen kuin γ-aminovoihappo, sen vaikutusmekanismia ei täysin ymmärretä. Gabapentiinin biologinen hyötyosuus on noin 60 %, vaikka se pienenee suuremmilla annoksilla. Vain pieni osa lääkkeestä sitoutuu plasman proteiineihin (< 3 %). Puoliintumisaika on 5–7 tuntia. Gabapentiini erittyy muuttumattomana virtsaan. Gabapentiinin yleisimpiä sivuvaikutuksia ovat uneliaisuus, huimaus, horjuvuus, nystagmus, vapina ja kaksoiskuvat. Gabapentiinin aloitusannos on 300 mg/vrk, minkä jälkeen annosta suurennetaan 300 mg:lla 3–5 päivän välein. BPAR:n hoitoon käytettävä terapeuttinen annos on yleensä 900–3200 mg/vrk. Gabapentiinilla ei näytä olevan yhteisvaikutuksia valproiinihapon tai karbamatsepiinin kanssa.

Ulamotrigiinilla, jota on käytetty epilepsian hoitoon vuodesta 1994, on myös havaittu olevan normotymiaa. Kuten gabapentiini, myös lamotrigiinilla on suotuisa sivuvaikutusten kirjo, mutta tällä hetkellä ei ole riittävästi tietoa sen tehosta kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä. Lamotrigiini vaikuttaa estämällä jänniteherkkiä natriumkanavia. Lisäksi se on heikko 5-HT3-reseptorien antagonisti. Lamotrigiinin biologinen hyötyosuus on 98 % eikä riipu ruoan saannista. Seerumin pitoisuus saavuttaa huippunsa 1,4–4,8 tunnissa suun kautta annon jälkeen. Lamotrigiinin yleisimmät sivuvaikutukset ovat huimaus, päänsärky, kaksoiskuvat, horjuminen ja pahoinvointi. Oksentelu, akkommodaatiohäiriöt, uneliaisuus ja ihottuma ovat myös mahdollisia. Ihottuman ilmaantuminen vaatii erityistä huomiota, sillä se voi olla enteeksi Stevens-Johnsonin oireyhtymän ja harvemmin toksisen epidermaalisen nekrolyysin kehittymisestä, joka voi olla kohtalokas.

Lamotrigiini voi olla vuorovaikutuksessa valproiinihapon ja karbamatsepiinin kanssa. Motoroterapiassa lamotrigiinin aloitusannos on 25–50 mg/vrk, ja sitä suurennetaan myöhemmin 25–50 mg:lla 1–2 viikon välein. Terapeuttinen annos, joka määräytyy kliinisen vaikutuksen mukaan, vaihtelee 100–400 mg/vrk välillä. Yli 50 mg/vrk annokset määrätään useina annoksina. Yhdistettynä valproiinihappoon lamotrigiinin aloitusannoksen tulisi olla pienempi – 12,5 mg/vrk – ja sen jälkeen sitä suurennetaan vähitellen. Koska valproiinihappo hidastaa lamotrigiinin metaboliaa, lamotrigiiniannoksen nopea lisäys aiheuttaa tässä tapauksessa useammin ihottumaa. Mutta jos käytetään samanaikaisesti karbamatsepiinin kanssa, joka kiihdyttää lamotrigiinin metaboliaa, jälkimmäisen annosta tulisi päinvastoin suurentaa nopeammin.

Kalsiumkanavan salpaajia käytetään myös kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoidossa, vaikka niiden rooli ei ole täysin selvä. Eniten kokemusta on saatu verapamiilista. Nimodipiinista voi olla hyötyä potilaille, joilla on erittäin lyhyet hoitojaksot.

Klonatsepaami (Antelepsin) on tehokas bentsodiatsepiini, jota käytetään akuutissa maniassa sekä monoterapiana että adjuvanttina (hoidon alussa). Kontrolloiduissa tutkimuksissa klonatsepaami oli tehokkaampi kuin lumelääke ja litium, verrattavissa haloperidoliin, mutta heikompi kuin loratsepaami. Näihin tutkimuksiin osallistuneiden potilaiden kokonaismäärä oli kuitenkin erittäin pieni. Koska kliinikot käyttävät laajaa arsenaalia normotymian aiheuttavia lääkkeitä, bentsodiatsepiineja käytetään nykyään useammin muiden manialääkkeiden vaikutuksen tehostamiseksi kuin monoterapiana.

Masennus kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä

Kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä esiintyvän masennuksen hoitoa ei ole tutkittu yhtä hyvin kuin manian hoitoa, vaikka masennus- ja sekamuotoiset jaksot johtavat usein potilaan merkittävään sopeutumattomuuteen. Lisäksi masennuksen hoidon tehokkuutta kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä on melko vaikea arvioida johtuen usein tapahtuvista spontaanien remissioiden, usein tapahtuvasta siirtymisestä maniaan ja useiden lääkkeiden samanaikaisesta annosta, mikä on tällä hetkellä pikemminkin sääntö kuin poikkeus. Lähestymistapa masennuksen hoitoon rajatylihäiriöpotilaalla riippuu sen vakavuudesta ja hoidosta, jota potilas on saanut masennusvaiheen alkaessa. Ensinnäkin on tarpeen jatkaa normotymisen lääkkeen käyttöä tai lisätä sen annosta terapeuttisen alueen ylärajaan asti (jos potilas on hyvin siedetty).

Jos litiumin käytön aikana kehittyy masennusepisodi, on tarpeen mitata plasman lääkeainepitoisuus ja tutkia kilpirauhasen toiminta kilpirauhasen vajaatoiminnan poissulkemiseksi, joka voi olla litiumin aiheuttama. Litiumin määrääminen masennuslääkkeeksi kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön onnistuu noin 30 %:ssa tapauksista - valproiinihappo ja karbamatsepiini aiheuttavat paranemista noin samalle prosenttiosuudelle potilaista. Masennuslääkkeet ovat myös tehokkaita BPAR:n masennusvaiheessa. Kaksoissokkoutetuissa lumekontrolloiduissa tutkimuksissa masennuslääkkeet aiheuttivat paranemista 48–86 %:lla potilaista. Imipramiini, desipramiini, moklobemidi, bupropioni, tranyylisypromiini ja fluoksetiini vähensivät tehokkaasti masennuksen ilmenemismuotoja BPAR-potilailla.

Masennuslääkkeiden käytön bipolaarihäiriössä on kuitenkin osoitettu rajoittavan manian kehittymisen mahdollisuutta. Kliinisten tutkimusten tulosten retrospektiivinen tarkastelu osoitti, että siirtyminen masennusvaiheesta maaniseen vaiheeseen tapahtui 3,7 %:lla sertraliinia tai paroksetiinia käyttäneistä potilaista, 4,2 %:lla lumelääkettä käyttäneistä potilaista ja 11,2 %:lla trisyklisiä masennuslääkkeitä käyttäneistä potilaista. SSRI-lääkkeiden rekisteröintitutkimuksissa vakavan masennuksen, pakko-oireisen häiriön ja paniikkihäiriön hoidossa manian kehittymistä havaittiin 1 %:lla tapauksista.

Joillakin potilailla masennuslääkkeet lyhentävät kaksisuuntaisen mielialahäiriön syklejä. Wihr (1988) arvioi masennuslääkkeiden vaikutusta 51 potilaalla, joilla oli lyhyet syklit, ja 19 potilaalla, joilla oli pitkät syklit, joista valtaosa oli naisia. 73 %:lla lyhyitä syklejä sairastavista potilaista ensimmäinen hypomania- tai maniajakso ilmeni masennuslääkehoidon aikana, kun taas pitkiä syklejä sairastavilla potilailla tällainen yhteys havaittiin vain 26 %:ssa tapauksista. Noin puolella (51 %) lyhyitä syklejä sairastavista potilaista syklit kiihtyvät masennuslääkehoidon aikana ja hidastuvat hoidon lopettamisen jälkeen. Trisykliset masennuslääkkeet aiheuttavat useammin siirtymisen maniaan ja ovat vähemmän tehokkaita kuin SSRI-lääkkeet tai MAO-estäjät. Äskettäin tehty kontrolloitu kaksoissokkoutettu tutkimus osoitti paroksetiinin tehokkuuden masennuksessa potilailla, joilla on suboptimaaliset litiumpitoisuudet. Samaan aikaan potilailla, joilla oli optimaaliset plasman litiumpitoisuudet, paroksetiinin lisääminen ei johtanut masennuslääkkeen vaikutuksen lisääntymiseen.

Näin ollen masennuslääkkeiden käyttö kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä esiintyvän masennuksen hoidossa liittyy manian tai hypomanian kehittymisen riskiin sekä mahdolliseen syklien muutoksen kiihtymiseen. Tässä suhteessa ensinnäkin, kun kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä kehittyy masennus, on tarpeen optimoida normotymiaa säätelevä hoito ja arvioida kilpirauhasen toiminta. Jos nämä toimenpiteet eivät tehoa, voidaan käyttää masennuslääkkeitä tai sähköhoitoa. SSRI-lääkkeet ja bupropioni aiheuttavat maniaa tai hypomaniaa harvemmin kuin MAO-estäjät ja trisykliset masennuslääkkeet. Erityisten hoitotaulukoiden pitäminen, jotka näyttävät syklien dynamiikan ja hoitotoimenpiteiden tehokkuuden, mahdollistaa tämän sairauden tehokkaamman hoidon, joka seuraa useimpia potilaita koko heidän loppuelämänsä ajan.

[ 10 ], [ 11 ]

Algoritmit akuutin manian hoitoon

Akuutin manian hoidon tehokkuus riippuu kaksisuuntaisen mielialahäiriön oikeasta diagnoosista (mikä on erityisen vaikeaa vaiheen III maniassa), syklien dynamiikasta (lyhyet vai pitkät syklit) ja manian tyypistä (klassinen tai sekamuotoinen). Oikean hoidon valinta edellyttää kaikkien näiden tekijöiden huomioon ottamista.

Onnistunut hoito parantaa merkittävästi vakavasta masennuksesta tai kaksisuuntaisesta mielialahäiriöstä kärsivän potilaan elämänlaatua. Tässä luvussa on keskitytty näiden tilojen lääkehoitoihin, mutta useimmille potilaille lääkehoidon ja psykoterapian yhdistelmä on optimaalinen. Esimerkiksi psykoterapian tavoitteena voi olla potilaan ihmissuhteiden normalisointi ja mielialan luominen lääkärin määräysten tiukkaan noudattamiseen.

Vaikka lääkäreillä on tällä hetkellä käytössään suuri määrä tehokkaita hoitokeinoja mielialahäiriöiden hoitoon, psykofarmakologinen hoitomuoto ilmestyi heidän arsenaaliinsa suhteellisen äskettäin. Tuhansien vuosien ajan myötätunto potilasta kohtaan, kommunikointi hänen kanssaan ja hoito olivat lääkärin tärkeimmät työkalut. Ja nykyään, vaikka lääkehoito voi pelastaa mielialahäiriöstä kärsivän potilaan hengen, se on vain yksi osa kokonaisvaltaista hoitojärjestelmää.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]