Iskeemisen ja verenvuotoa aiheuttavan aivohalvauksen hoitostandardit

Vuonna 1995 julkaistiin kudosplasminogeeniaktivaattoria koskevan NINDS-tutkimuksen tulokset. Tämä oli virstanpylväs aivohalvauksen hoidossa, koska se tarjosi ensimmäisen lopullisen näytön siitä, että aivohalvauksen aiheuttamia aivovaurioita voidaan rajoittaa terapeuttisilla interventioilla. Tämä teki aivohalvauksesta todellisen neurologisen hätätilanteen. Tällä hetkellä kudosplasminogeeniaktivaattorin antaminen ja sitä seuraava pitkäaikainen antitromboottisen aineen anto on ainoa todistettu aivohalvauksen hoito. Useita aineita, joilla on oletettu neuroprotektiivinen vaikutus, on kuitenkin parhaillaan vaiheen II ja III kliinisissä tutkimuksissa. On mahdollista, että kuten sydäniskemian tapauksessa, reperfuusion ja sytoprotektion yhdistelmää aletaan pian käyttää aivohalvauksen hoidossa.

Aikaisemmin oli yleisesti hyväksyttyä, että iskeeminen aivovaurio kehittyi nopeasti, koska neurologinen vaje saavutti suurimman vakavuutensa pian oireiden alkamisen jälkeen. Uskottiin, että vaikka vaarassa oleva aivokudos voitaisiinkin pelastaa, sillä ei olisi vaikutusta lopputulokseen, koska toiminnallinen vaje ei muuttuisi. Lisäksi ei ollut tietoa siitä, kuinka kauan peruuttamattoman aivovaurion syntyminen kestää, koska tähän prosessiin ei voitu puuttua. Kliinisten tietojen analysointi on johtanut oletukseen, että aivovaurio tapahtuu nopeasti ja saavuttaa suurimman vakavuutensa oireiden alkamishetkellä.

Tätä johtopäätöstä tukivat jossain määrin sydänpysähdyksen yhteydessä aivojen perfuusiota tutkittaessa saadut tiedot. Tässä tapauksessa aivoiskemian aikajänne on helppo arvioida. Kun sydämen toiminta loppuu, aivojen perfuusio laskee nopeasti nollaan, ja aivojen reperfuusio vastaa selvästi valtimopaineen palautumishetkeä. Aivot kestävät verenkierron pysähtymisen enintään 10 minuuttia, minkä jälkeen aivojen herkimmät alueet vaurioituvat peruuttamattomasti. Vähemmän herkät aivoalueet kestävät globaalia iskemiaa vain muutaman minuutin ajan. Siten aivokuoren massiivinen vaurioituminen tapahtuu, jos potilas elvytetään yli 15 minuuttia sydänpysähdyksen jälkeen. Muut elimet eivät ole paljon vastustuskykyisempiä iskemialle kuin aivot. Munuaiset, maksa ja sydän vaurioituvat yleensä merkittävästi niin pitkän sydänpysähdyksen aikana, että se riittää massiivisen aivovaurion kehittymiseen. Aivohalvausoireiden äkillinen alkaminen on johtanut uskomukseen, että aivovaurio muuttuu nopeasti peruuttamattomaksi. Tämä on johtanut viime aikoihin asti siihen johtopäätökseen, että aivohalvauksen hoito akuutissa vaiheessa ei todennäköisesti ole tehokasta.

Iskeeminen penumbra

Onneksi iskeemisen aivohalvauksen aiheuttava valtimon tukkeuma ei katkaise verenkiertoa kaikkiin aivojen alueisiin, koska vain joillakin alueilla perfuusio laskee sydänpysähdyksessä havaittavalle tasolle. Tässä iskemian keskusvyöhykkeessä peruuttamattomia vaurioita kehittyy todennäköisesti muutamassa minuutissa, eikä niitä ainakaan tällä hetkellä voida hoitaa. Suurin osa vaurioituneesta aivokudoksesta on kuitenkin alttiina keskitason iskemialle, koska mitä suurempi etäisyys keskusvyöhykkeestä on, sitä korkeampi perfuusio on aina toisen suonen tarjoamaan normaaliin perfuusioalueeseen asti. On olemassa jokin perfuusiokynnys, jonka yläpuolella aivokudos voi selviytyä loputtomiin; vain tilapäinen toiminnan menetys on mahdollinen, mutta infarkti ei koskaan kehity. Infarktivyöhykkeen raja aivovaltimon tukkeumassa määräytyy perfuusiokynnyksen mukaan, joka erottaa selviytyvän kudoksen myöhemmin nekroosiin joutuvasta kudoksesta.

Heikentynyt perfuusio aiheuttaa välittömän toiminnan menetyksen, mikä selittää oireiden nopean alkamisen ja niiden huippukyvyn. Vaikka oireet ilmenevät nopeasti, täyden infarktin kehittyminen vie jonkin aikaa. Aivoiskemian kokeelliset mallit ovat osoittaneet, että lievää iskemiaa on ylläpidettävä 3–6 tuntia infarktin käynnistämiseksi. Jos infarkti ei ole kehittynyt 6 tunnin lievästi heikentyneen aivoperfuusion jälkeen, se ei kehity pidemmälle. Aluetta, jossa perfuusio on välillä heikkenemässä ja infarkti voi kehittyä muutamassa tunnissa, kutsutaan iskeemiseksi penumbraksi. Se on akuutin aivohalvauksen hoidon ensisijainen kohde. Iskeemisen penumbran todellisuutta aivojen alueena, joka voidaan pelastaa aivohalvausoireiden kehittymisen jälkeen, on vaikea todistaa potilailla, mutta sen olemassaolo käy ilmi iskemian kokeellisissa malleissa saaduista tuloksista. Viime aikoihin asti ei ollut olemassa menetelmiä, joilla voitaisiin tutkia aivoperfuusiota tai ihmisen aivojen toiminnallista tilaa iskeemisen episodin aikana. Tällä hetkellä tutkitaan uusien magneettiresonanssitekniikoiden – diffuusiopainotetun ja perfuusio-MRI:n – kykyjä erottaa palautuvia ja palautumattomia iskeemisiä aivovaurioita.

Aivohalvausryhmä ja "aivohyökkäyksen" käsite

Ottaen huomioon potilaan sairaalaan toimittamiseen ja lääkäreiden mobilisointiin hätädiagnostiikka- ja hoitotoimenpiteiden suorittamiseksi liittyvät organisatoriset vaikeudet, lääketieteellisiin laitoksiin tulisi järjestää aivohalvauksen hoitoon erikoistuneita erityisryhmiä. Termiä "aivohalvaus" ehdotetaan vaihtoehdoksi termille "aivohalvaus" korostamaan, että aivoiskemia on tällä hetkellä yhtä hoidettavissa oleva tila kuin sydänkohtaus.

Kun aivohalvaushoidon päivystyksestä on tulossa hoidon standardi, sairaaloiden tulisi ottaa käyttöön järjestelmä, jolla aivoiskemian merkkejä omaavat potilaat tutkitaan nopeasti, aivan kuten sydäniskemian tapauksessa. Kuten akuutin sydäniskemian tapauksessa, akuuttia aivoiskemiaa sairastavat potilaat tulisi sairaalahoitoon ottaa vain sellaisissa sairaaloissa, joissa heidät on mahdollista tutkia ja aloittaa hoito nopeasti.

Ainoa tällä hetkellä saatavilla oleva spesifinen akuutti hoito iskeemiseen aivohalvaukseen on tPA, joka tulee antaa kolmen tunnin kuluessa oireiden alkamisesta. Ennen tPA:n antamista on tehtävä pään TT-kuvaus aivoverenvuodon poissulkemiseksi. Näin ollen aivohalvauksen hoidon vähimmäisresurssivaatimuksiin kuuluvat kyky suorittaa nopea neurologinen tutkimus, TT-kuvaus ja tPA.

Aivohalvauksen hoidon terapeuttiset strategiat

Aivohalvauksen päivystyshoidon periaatteet ovat samat kuin sydänperäisen iskemian hoidossa. Sydänperäisessä iskemiassa käytetään useita strategioita sydänlihaksen vaurioiden minimoimiseksi, joista ensimmäinen, reperfuusio, on avainasemassa. Verenkierto on palautettava mahdollisimman nopeasti lisävaurioiden estämiseksi. Tätä varten akuutissa vaiheessa suoritetaan yleensä trombolyysi perfuusion palauttamiseksi, jota usein täydennetään valtimoiden rakenteellisella palauttamisella joko pallolaajennuksella tai sepelvaltimon ohitusleikkauksella. Sytoprotektiivista hoitoa käytetään myös sydänlihaksen iskemian vastustuskyvyn lisäämiseksi, jolloin se selviytyy pidempään alhaisella perfuusiotasolla. Näin ollen farmakologinen interventio vähentää sydämen kuormitusta, jolloin iskeeminen kudos selviytyy alhaisen perfuusion jakson. Lisäksi sydänperäistä iskemiaa sairastaville potilaille määrätään lääkkeitä seuraavien iskeemisten jaksojen estämiseksi. Tähän tarkoitukseen käytetään antikoagulantteja ja verihiutaleiden vastaisia aineita trombin muodostumisen estämiseksi.

Reperfuusio ja trombolyyttinen hoito

Koska perfuusiota ei voida mitata nopeasti ja luotettavasti oireisesta aivoiskemiasta kärsivillä potilailla, iskemian spontaanista kulusta tiedetään vain vähän. Olemassa olevat tiedot osoittavat, että spontaania reperfuusiota esiintyy usein aivoiskemiassa. Tällainen reperfuusio näyttää kuitenkin tapahtuvan sen jälkeen, kun vaurioituneen kudoksen määrän rajoittamismahdollisuus on menetetty.

Ensimmäiset kokemukset trombolyyttisestä hoidosta sydäniskemiassa saatiin antamalla valtimoon trombia liuottavia entsyymejä tai niiden aktivaattoreita, kuten urokinaasia, streptokinaasia tai tPA:ta. Kun valtimoiden sisäisen hoidon käytännön arvo oli osoitettu, tutkittiin laskimonsisäisen trombolyysin mahdollisuuksia sepelvaltimoiden varjoainekuvauksen kontrollissa.

Alkuperäisissä aivohalvauksen trombolyysitutkimuksissa käytettiin myös trombolyyttien antoa valtimonsisäisesti. Tulokset olivat usein dramaattisia: trombin liukenemisen ja suuren valtimon tukkeuman nopean poistumisen jälkeen monien potilaiden neurologinen toimintakyky palautui merkittävästi. Tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että trombolyyttisen hoidon suurin komplikaatio on verenvuoto, joka on erityisen yleinen silloin, kun trombia yritetään liuottaa useita tunteja iskemian alkamisen jälkeen.

Yhdysvaltain kansallisten terveyslaitosten (National Institutes of Health) tekemä tPA-tutkimus osoitti laskimonsisäisen trombolyysin tehokkuuden aivohalvauksen hoidossa. Aivohalvauksen ennusteessa havaittiin paranemista kolmen kuukauden kuluttua neljällä asteikolla mitattuna. tPA-tutkimus oli hyvin suunniteltu ja vahvisti tarpeen minimoida oireiden alkamisen ja hoidon välinen aika. Yksi tutkimuksen tavoitteista oli testata kliinistä protokollaa, jota voitaisiin käyttää missä tahansa sairaalassa, jossa on saatavilla nopea neurologinen tutkimus ja TT-kuvaus. Koska tutkimuksen tarkoituksena oli arvioida tPA:n tehokkuutta rutiininomaisessa kliinisessä ympäristössä, angiografiaa ei tehty. Siksi oletus suonen tukkeutumisesta ja hoidon tehokkuuden arviointi perustuivat vain kliinisiin tietoihin. Tutkimuksen tarkoituksena ei ollut selvittää, aiheuttaako lääke todella reperfuusiota.

Trombolyyttisen hoidon merkittävin komplikaatio on aivoverenvuoto. Aivojen sisäisen verenvuodon ilmaantuvuus tPA-tutkimuksessa oli 6,4 %. Tämä oli paljon pienempi kuin eurooppalaisessa streptokinaasitutkimuksessa (21 %), jossa ei voitu osoittaa trombolyysin terapeuttista vaikutusta. Vaikka tPA:n anto aiheutti muutamia kuolemaan johtaneita aivojen sisäisen verenvuodon tapauksia, kuolleisuudessa ei ollut merkittävää eroa hoito- ja kontrolliryhmien välillä kolmen kuukauden kohdalla.

Kudosplasminogeeniaktivaattorin (tPA) käsittelyprotokolla

Sisällyttämiskriteerit

• Epäilty akuutti iskeeminen aivohalvaus
• Mahdollisuus antaa tPA:ta 3 tunnin kuluessa ensimmäisten oireiden alkamisesta
• Ei viimeaikaisia muutoksia tietokonetomografiassa (lukuun ottamatta lieviä iskemian varhaisia merkkejä)

Poissulkemiskriteerit

• Aivojen sisäinen verenvuoto tai epäilty spontaani lukinkalvonalainen verenvuoto
• Nopea paraneminen, joka viittaa TIA:han
• Lievä oireiden vakavuus (National Institutes of Health Stroke Scale -pistemäärä, USA - alle 5 pistettä)
• Aivohalvaus tai vakava päävamma viimeisen 3 kuukauden aikana
• Aivoverenvuodon historia, joka voi lisätä potilaan riskiä myöhemmille verenvuodoille
• Suuri leikkaus edellisen 14 päivän aikana
• Ruoansulatuskanavan tai virtsateiden verenvuoto viimeisen 3 viikon aikana
• Puristamaton valtimopunktio edellisen 7 päivän aikana
• Lumbaalipunktio edellisen 7 päivän aikana
• Systolinen paine >185 mmHg tai diastolinen paine >110 mmHg tai aktiivisen verenpainelääkityksen tarve (esim. nitroprussidilla)
• Varfariinin tai hepariinin käyttö edellisen 48 tunnin aikana (aspiriinin tai tiklopidiinin käyttö on sallittua)
• Koagulopatia (jossa osittaisen tromboplastiinin ja protrombiiniajan määrä kasvaa tai verihiutaleiden määrä laskee - alle 100 000 1 μl:ssa)
• Raskauden mahdollisuus (hedelmällisellä naisella on oltava negatiivinen raskaustesti)
• Epäily perikardiitista
• Pitkälle edenneen maksasairauden tai loppuvaiheen munuaissairauden merkkejä
• Epileptinen kohtaus aivohalvauksen alussa
• Kooma sisäänpääsyn yhteydessä
• Oireinen hypoglykemia

TPA:n kliinistä käyttöä koskevat suositukset ovat tutkimusprotokollan mukaiset. Annoksen tulee olla 0,9 mg/kg eikä se saa ylittää 90 mg. Erityisen tärkeää on vaatimus, että oireiden alkamisesta (jonka aika on määriteltävä selkeästi) lääkkeen antoon saa kulua enintään 3 tuntia. Lääkettä ei ole tarkoitettu potilaille, joilla on lieviä tai nopeasti häviäviä oireita. tPA:n käytön vasta-aihe on näyttö aivoverenvuodosta TT-kuvauksessa. Kliiniseen tutkimukseen ei osallistunut potilaita, joiden systolinen paine oli yli 185 mmHg tai diastolinen paine yli 110 mmHg. Joissakin tapauksissa käytettiin lieviä verenpainelääkkeitä sen varmistamiseksi, että verenpaine täytti sisäänottokriteerit. Vaikka tätä protokollan vaatimusta tulee noudattaa, on noudatettava varovaisuutta verenpaineen liiallisen laskun välttämiseksi.

Varovaisuutta on noudatettava myös tPA:n antamisessa potilaille, joilla on varhaisia hypodensejä leesioita TT-kuvauksessa. Vaikka näitä potilaita ei suljettu pois tPA-tutkimuksesta, tulokset osoittivat, että hypodensejen leesioiden ilmaantuvuus oireisesta kallonsisäisestä verenvuodosta kärsivillä potilailla oli 9 % (4 potilasta sai tPA:ta, 2 lumelääkettä) verrattuna 4 %:iin koko ryhmässä. Koska varhaiset hypodensejä leesioita TT-kuvauksessa voidaan havaita ajoitusvirheenä oireiden alkamisessa ja tällaisten potilaiden määrä on pieni, on luultavasti parasta pidättäytyä tPA:sta tässä potilasryhmässä.

TPA-tutkimuksen tulosten perusteella jotkut asiantuntijat vastustavat tämän lääkkeen käyttöä vedoten suhteellisen korkeaan komplikaatioriskiin. Vaikka nämä rajoitukset otettaisiin huomioon, on kuitenkin huomattava, että lääkkeen käyttö johti kokonaisuudessaan tilastollisesti merkitsevään parannukseen aivohalvauksen ennusteessa. Vaikuttaa todennäköiseltä, että kokemuksen karttuessa lääkkeen käyttö laajenee. Parhaillaan pyritään optimoimaan protokollaa verenvuotokomplikaatioiden minimoimiseksi ja selvittämään, onko tPA:n yhdistelmä muiden lääkkeiden, erityisesti hermoja suojaavien aineiden, kanssa tehokas.

Kudosplasminogeeniaktivaattori ja reperfuusio

Aivojen verisuonistoa ei tutkittu tPA-tutkimuksen aikana. Tutkimus jaettiin kahteen osaan. Ensimmäisessä osassa potilasta tutkittiin 24 tuntia tPA:n annon jälkeen, jolloin hoitovaikutusta ei voitu vielä osoittaa kliinisillä asteikoilla. Terapeuttinen vaikutus tuli selvemmäksi tutkimuksen toisessa osassa, kolme kuukautta lääkkeen annon jälkeen. Joissakin valtimoiden sisäistä tPA:ta käyttäneissä tutkimuksissa tunnistettiin tukkeutuneita valtimoita, mikä mahdollisti valtimoiden avoimuuden korreloinnin kliinisiin oireisiin. Koska verenkierron palautumiseen liittyy joissakin tapauksissa oireiden dramaattinen regressio, voidaan olettaa, että tPA:n vaikutus voi liittyä paitsi suoraan vaikutukseen tukkeutuneeseen valtimoon, myös sen vaikutukseen primaarisiin sivusuoniin, jotka ovat alttiita sekundaariselle tukkeutumiselle alhaisen verenkierron vuoksi. Toisaalta ei ole epäilystäkään siitä, etteikö tPA edistäisi sairastuneen aivoalueen reperfuusiota, koska lääkkeen annon viivästyminen liittyy reperfuusioon viittaavien verenvuotojen kehittymiseen.

Muita reperfuusion edistämisstrategioita

Rotilla tehdyssä reversiibelin keskimmäisen aivovaltimon tukkeuman mallissa leukosyyttien adheesion estäminen pienensi iskeemisen leesion kokoa. Iskemian jälkeen vaurioituneen aivoalueen endoteelisolut lisäsivät leukosyyttien adheesiomolekyyli ICAM-1:n ilmentymistä. Koska iskeemisen vyöhykkeen kokoa pienennettiin kokeellisessa mallissa käyttämällä reperfuusion aikana annettuja ICAM-1:n monoklonaalisia vasta-aineita, voidaan olettaa, että endoteelivaste iskemiaan hidastaa toipumista reperfuusion aikana. Siten perfuusion toipuminen voi olla täydellisempää leukosyyttien adheesion estämisen myötä.

Toinen aivoverenkiertoa reperfuusion aikana mahdollisesti vähentävä tekijä on pienten sivusuonten tromboosi. On mahdollista, että näiden trombien liukeneminen on tärkeä osa tPA:n vaikutusta. Myös antitromboottiset aineet, kuten aspiriini tai hepariini, voivat olla hyödyllisiä näissä tapauksissa.

Muita strategioita voidaan käyttää perfuusion parantamiseksi iskemian jälkeen, ja niiden tehokkuutta on tutkittu sekä eläinmalleissa että potilailla. Näistä verenpainetautia ja hemodiluutiota on tutkittu intensiivisimmin. Kohonneen verenpaineen indusointipotentiaalia on tutkittu hyvin traumaattisissa aivovaurioissa, joissa kohonnut kallonsisäinen paine rajoittaa aivojen perfuusiota. Kohonnutta verenpainetta käytetään usein lukinkalvon alla olevan verenvuodon hoidossa, jossa aivojen vasospasmi heikentää perfuusiota ja voi johtaa sekundaariseen iskeemiseen aivovaurioon.

Endoteelin typpioksidilla on myös tärkeä rooli aivokudoksen reperfuusiossa. Typpioksidia tuotetaan useissa kudoksissa, mukaan lukien endoteelissa, jossa se toimii solunsisäisenä ja solujen välisenä välittäjänä. Typpioksidi, voimakas vasodilataattori, ylläpitää normaalisti valtimoverenkiertoa, mutta voi olla myös iskeemisen hermosoluvaurion välittäjä. Vaikutukset typpioksiditasoihin aivoiskemian kokeellisissa malleissa ovat antaneet ristiriitaisia tuloksia, koska tulos riippuu sen aivojen perfuusioon kohdistuvan vaikutuksen ja neurotoksisen vaikutuksen välisestä suhteesta.

Kliinisessä ympäristössä ei ole aina välttämätöntä pyrkiä tarkkaan verenpaineen hallintaan kapealla vaihteluvälillä aivohalvauksen akuutissa vaiheessa, lukuun ottamatta jo mainittua tilannetta, jossa potilaat saavat tPA:ta. Vaikka kohonnut verenpaine on aivohalvauksen riskitekijä pitkällä aikavälillä, se voi parantaa perfuusiota aivohalvauksen akuutissa vaiheessa. Interventio on tarpeen vasta, kun verenpaine nousee vaaralliselle tasolle. Verenpainelääkkeet lopetetaan usein aivohalvauksen akuutissa vaiheessa, mutta tämä on vasta-aiheista beetasalpaajia käyttävillä potilailla, koska niiden lopettaminen voi aiheuttaa sydänlihaksen iskemiaa, joten etusijalle asetetaan lääkkeet, jotka vähentävät valtimotukoksen oireita. Tällaisten lääkkeiden farmakodynaamisten vaikutusten tulisi vaikuttaa verisuonten supistumisvasteeseen, aivoverenkiertoon ja veren reologisiin ominaisuuksiin.

Halidor (bensyklaani) lisää luotettavasti aivoverenkiertoa iskeemisellä alueella laskimonsisäisesti annettuna aiheuttamatta "varastavaa" vaikutusta. Tässä yhteydessä on syytä mainita tiedot, joiden mukaan bensyklaani voi rentouttaa skleroottisesti muuttuneita verisuonia. Iskemian aikana punasolujen liikkuvuuden heikkenemisen todennäköisyys kasvaa. Bensyklaanin käyttö aiheuttaa kaksi patogeneettistä vaikutusta: osmoottisen plasmolyysin ja punasolujen sytosolin viskositeetin heikkenemisen, ja se myös poistaa kalvoproteiinin epähomogeenisen jakautumisen.

Dotter-menetelmällä tehdyn katetroinnin ja deobliteraation jälkeen ahtautuneiden verisuonten uudelleen tukkeutumisen esiintymistiheyttä voidaan merkittävästi vähentää käyttämällä bentsykkaania. Kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa Zeitler (1976) havaitsi, että bentsykkaani annoksella 600 mg päivässä suun kautta vähentää verisuonten uudelleentukkeutumisen esiintymistiheyttä ja avoimuuden palautumista samassa määrin kuin ASA.

Kokoveren viskositeetin yksittäiset komponentit – verihiutaleiden aggregaatio ja elastisuus, hyytyvyys – muuttuvat tietyn farmakologisen vaikutuksen myötä. Korrelaatioanalyysi paljasti lineaarisen suhteen bensyklaanin pitoisuuden ja spontaanin verihiutaleiden aggregaation vähenemisen välillä. Lääke vähentää adenosiinin ottoa verihiutaleisiin ja samalla estää serotoniinin aiheuttamaa verihiutaleiden sisällön vapautumisreaktiota. Tämä koskee ensisijaisesti beeta-tromboglobuliiniproteiinia (P-TG). Uusimpien tietojen mukaan beeta-TG-pitoisuuden pitäisi korreloida AG:n kanssa. Bensyklaania käytettäessä veriplasman beeta-TG-pitoisuus laski merkittävästi.

Bensyklaani estää kalsiumkanavia, vähentää solunsisäistä kalsiumpitoisuutta ^, aktivoi NO-syntaasia ja lisää NO-tuotantoa. Samalla se estää fosfodiesteraasia, salpaa selektiivisesti 5-HT-serotoniinireseptoreita punasoluissa ja verihiutaleissa, mikä johtaa syklisen AMP:n kertymiseen, mikä puolestaan vaikuttaa epäsuorasti leukosyyttien adheesion vähenemiseen ja mahdollistaa verenkierron palautumisen mikroverisuonissa.

Näin ollen Galidorin käyttö aivohalvauspotilailla on ymmärrettävää. Lääkkeen suositeltu annos on vähintään 400 mg päivässä. Lääkkeen käytön kesto riippuu verisuonisairauden vakavuudesta ja vaihtelee 3 viikosta 3 kuukauteen, ja sitä seuraavat toistetut kurssit tehdään kuuden kuukauden kuluttua.

Samalla ei pidä unohtaa sitä tosiasiaa, että bensyklaanin käyttö potilailla, joilla on vaikea sydänsairaus, voi aiheuttaa takyarytmian lisääntymistä, mutta on osoitettu, että 90 %:lla potilaista ei ole sivuvaikutuksia ja komplikaatioita bensyklaania käytettäessä.

Lääkkeen määräämisen vasta-aiheet ovat takyarytmia, munuaisten tai maksan vajaatoiminta, alle 18-vuotiaat.

Halidor on yhteensopiva muiden farmakologisten ryhmien lääkkeiden kanssa, mutta yhdistettynä sydänglykosideihin ja diureetteihin on tarpeen seurata veren kaliumin määrää seerumissa mahdollisen hypokalemian kehittymisen vuoksi. Yhdistettynä näihin lääkkeisiin ja sydänlihasta lamauttaviin lääkkeisiin Halidorin annos pienennetään 200 mg:aan päivässä.

Toistuvien iskeemisten jaksojen ehkäisy

Tutkimukset ovat johdonmukaisesti osoittaneet suuren iskeemisen laajentumisen tai aivohalvauksen uusiutumisen riskin aivojen toisessa osassa. Tämä on yhdenmukaista sen käsityksen kanssa, että useimmat iskeemiset aivohalvaukset ovat luonteeltaan embolisia ja embolian alkuperä on sydämessä tai ateromatoottisissa plakeissa suurissa suonissa. Näin ollen varhaisen antitromboottisten lääkkeiden hoidon uskotaan vähentävän toistuvien iskeemisten tapahtumien riskiä. Tämän lähestymistavan tehokkuutta ei kuitenkaan ole todistettu, koska useimmat julkaistut tutkimukset ovat arvioineet myöhäisen uusiutumisen esiintyvyyttä potilailla, jotka otettiin mukaan tutkimukseen viikkoja tai kuukausia aivohalvauksen jälkeen. Useita kliinisiä tutkimuksia on parhaillaan käynnissä, joissa arvioidaan varhaisen antitromboottisen hoidon tehokkuutta iskeemisen laajentumisen ja sitä seuraavien iskeemisten tapahtumien ehkäisyssä.

Trombin muodostumiseen ja laajenemiseen osallistuvat verihiutaleet ja trombiini. Vaikka toinen voi olla tärkeämpi toisessa tilanteessa, molemmat todennäköisesti edistävät aivohalvauksen varhaista uusiutumista. Useimmat julkaistut tutkimukset ovat arvioineet verihiutaleiden vastaisten lääkkeiden tehoa, ja ne ovat perustuneet aspiriinin tai tiklopidiinin pitkäaikaiseen käyttöön aivohalvauksen uusiutumisen ehkäisemiseksi potilailla, joilla ei ole selkeää aivohalvauksen etiologiaa. Tällaisten tutkimusten on oltava laajoja, koska aivohalvauksen riski jopa tässä potilasryhmässä on suhteellisen pieni. Viime vuosina useissa tutkimuksissa on arvioitu lääkkeiden tehoa aivohalvauksen jälkeisessä vaiheessa, jolloin aivohalvauksen uusiutumisen riski on erityisen suuri.

Aspiriini

Aspiriini (asetyylisalisyylihappo) estää syklo-oksigenaasia peruuttamattomasti asetyloimalla entsyymin toiminnallisesti tärkeän seriinitähteen. Syklo-oksigenaasi edistää arakidonihapon muuttumista moniksi eikosanoideiksi, mukaan lukien prostaglandiineiksi ja tromboksaaneiksi. Vaikka aspiriinilla voi olla muita vaikutuksia, syklo-oksigenaasin esto on ratkaisevan tärkeää tromboosin ehkäisemiseksi. Koska verihiutaleilla ei ole tumaa, ne eivät pysty syntetisoimaan uutta entsyymiä sen jälkeen, kun aspiriini on estänyt olemassa olevan syklo-oksigenaasin. Näin ollen lääkettä tarvitsee ottaa tähän tarkoitukseen vain kerran päivässä, vaikka sen puoliintumisaika ei ylitä 3 tuntia, mutta sen vaikutuksen kesto vastaa verihiutaleen elinikää.

Aspiriini on lääke, jota käytetään useimmin uusiutuvan aivohalvauksen riskin vähentämiseen. Ainakin neljässä suuressa kliinisessä tutkimuksessa on osoitettu aspiriinin tehokkuus potilailla, joilla on ollut TIA tai aivohalvaus. Näiden tutkimusten rajoituksena on, että yleensä lääkkeen tehokkuuden arviointiin sisältyi uusiutuvien aivohalvausten lisäksi myös muita tapahtumia, kuten kuolema. Siten aspiriinin ehkäisevä vaikutus sydämen iskemiaan on monimutkaistanut joidenkin näiden uusiutuvaa aivohalvausta koskevien tutkimusten tulosten tulkintaa. Aspiriinia suositellaan kuitenkin kaikille potilaille, jotka eivät käytä muita verihiutaleiden aggregaatiota estäviä lääkkeitä tai antikoagulantteja.

Vaikka näyttö aspiriinin kyvystä vähentää aivohalvauksen uusiutumisen riskiä on selkeää, on tärkeää ymmärtää, missä yhteydessä näitä tutkimuksia tehdään. Aivohalvauksen uusiutumisen riski on yleensä pieni, 5–10 % vuodessa. Aspiriinin avulla tämä riski pienenee noin 25 %. Tällaisiin tutkimuksiin tarvittava suuri potilasmäärä tulkitaan joskus virheellisesti merkiksi aspiriinin heikosta tehosta. Suuria potilasryhmiä tulisi tutkia, vaikka tutkittavilla olisi suuri aivohalvauksen uusiutumisen riski, koska tällaisten tapahtumien todennäköisyys on silti pieni. Toisaalta joskus vallitsee virheellinen käsitys, että verihiutaleiden vastaiset lääkkeet estävät aivohalvauksen kokonaan. Nämä lääkkeet kuitenkin vähentävät vain aivohalvauksen riskiä, ja aivohalvauksen uusiutumisen todennäköisyys pienenee alle puoleen. Siksi aivohalvauksesta selvinneille tulisi kertoa aivohalvauksen jatkuvasta riskistä ja aspiriinin suhteellisesta tehokkuudesta. Potilaille, joilla on suuri aivohalvauksen uusiutumisen riski, tulisi kertoa nykyisistä hoitovaihtoehdoista, joita voidaan käyttää, jos uusi aivohalvaus tapahtuu. Viime vuosina on osoitettu, että aspiriinia annetaan aivohalvauksen akuutissa vaiheessa (48 tunnin kuluessa oireiden alkamisesta) vähentäen kuolleisuutta ja aivohalvauksen uusiutumista varhaisessa vaiheessa, mutta sillä ei näytä olevan merkittävää vaikutusta jäännösvaurioiden määrään.

Aspiriinin optimaalisesta annoksesta aivohalvauksen toissijaisessa ehkäisyssä keskustellaan jonkin verran. Kliiniset tiedot viittaavat siihen, että 75 mg/vrk aspiriini voi tehokkaasti vähentää aivohalvauksen riskiä ja sydäninfarktiin kuolemisen riskiä. Kokeelliset laboratoriotiedot osoittavat, että pienet aspiriiniannokset voivat estää syklo-oksigenaasin kokonaan. Koska ruoansulatuskanavan sivuvaikutukset ovat annoksesta riippuvaisia, pienemmät annokset näyttävät olevan parempia. Kysymys on kuitenkin edelleen, tarjoavatko suuremmat annokset lisäsuojaa, joka on suurempi kuin sivuvaikutusten riski. Viime vuosina asiantuntijoiden keskuudessa on ollut yksimielisyys siitä, että pienet aspiriiniannokset ovat tehokkaita sydän- ja verisuonitautien hoidossa, mutta aspiriinin käytöstä aivohalvauksen hoidossa ei ole vastaavaa yksimielisyyttä.

Aivohalvauksen riskin vähentämiseen tarvittavasta aspiriiniannoksesta on erimielisyyttä, koska ei ole olemassa tutkimuksia, jotka olisivat ratkaisseet tämän ongelman lopullisesti. On osoitettu, että suuremmat aspiriiniannokset voivat olla tehokkaita joillakin potilailla, jotka ovat resistenttejä pienten aspiriiniannosten verihiutaleiden vastaiselle vaikutukselle. On mahdollista, että syklo-oksigenaasin aktiivisuuden esto ei ole ainoa aspiriinin vaikutusmekanismi aivoverisuonisairauksissa, koska aspiriini asetyloi myös useita muita proteiineja. Koska pienet aspiriiniannokset ovat tehokkaita sepelvaltimotautiin liittyvän kuoleman ehkäisemisessä, eikä ole olemassa tietoja, jotka vahvistaisivat, että aivoverisuonten tukkeutumisen mekanismi eroaa sydämen verisuonten tukkeutumisen mekanismista, näyttää todennäköiseltä, että pienet aspiriiniannokset ovat varsin tehokkaita aivohalvauspotilailla.

Nykykäytäntönä on määrätä pieniannoksinen aspiriini (75 mg/vrk) verisuonisairauksien riskin vähentämiseksi väestössä yleensä ja keskisuuria annoksia (325 mg/vrk) riskiryhmään kuuluville potilaille. Annosta pienennetään, jos ilmenee merkittäviä sivuvaikutuksia. Suuriannoksinen aspiriini (1300 mg/vrk) on aiheellista vain, jos aivoverisuonitapahtumia esiintyy standardihoidon aikana.

Aspiriinin yleisin sivuvaikutus on ruoansulatuskanavan häiriöt, joita esiintyy 2–10 %:lla potilaista, jotka käyttävät tavanomaisia kipulääkkeitä. Tämä prosenttiosuus kasvaa merkittävästi (jopa 30–90 %), kun aspiriinia määrätään henkilöille, joilla on ollut peptinen haava tai gastriitti. Ruoansulatuskanavan sivuvaikutuksia ovat närästys, pahoinvointi ja ylävatsavaivat. Nämä vaikutukset ovat annoksesta riippuvaisia ja selittyvät (ainakin osittain) lääkkeen paikallisella ärsyttävällä vaikutuksella ruoansulatuskanavan limakalvoon. Yleisesti ottaen useimmat potilaat sietävät enteropäällysteisiä lääkkeitä paremmin, mukaan lukien ne, joilla on ollut peptinen haava tai gastriitti. Lisäksi sivuvaikutusten välttämiseksi on suositeltavaa ottaa aspiriini ruoan tai antasidien kanssa.

Aspiriinia tulee käyttää varoen potilailla, joilla on aktiivinen ruoansulatuskanavan sairaus (kuten gastriitti tai haavaumat) tai joilla on ollut näitä sairauksia. Näille potilaille suositellaan säännöllistä seurantaa, pientä aspiriiniannosta ja piilevän ruoansulatuskanavan verenvuodon testausta. Varovaisuutta on noudatettava myös määrättäessä aspiriinia potilaille, jotka käyttävät alkoholia tai kortikosteroideja. Ainoa ehdoton vasta-aihe aspiriinille on harvinainen yliherkkyys salisylaateille.

Pitkäaikaisen aspiriinin käytön aiheuttama mahan ärsytys voi johtaa piilevään, kivuttomaan ruoansulatuskanavan verenvuotoon. Jos verenvuoto on merkittävää, voi kehittyä raudanpuutosanemia.

Useimmat aspiriinimyrkytyksen tapaukset johtuvat annoksista, jotka ovat huomattavasti suurempia kuin aivohalvauksen ehkäisyyn käytettävät annokset. Akuutin tai kroonisen myrkytyksen ensimmäiset oireet ovat usein tinnitus ja kuulon heikkeneminen. Nämä oireet yleensä häviävät, kun aspiriiniannosta pienennetään. Akuutti aspiriinin yliannostus aiheuttaa metabolista asidoosia, johon liittyy uneliaisuutta, sekavuutta, pahoinvointia ja hyperventilaatiota. Aspiriinin yliannostus voi olla kohtalokas monielinvaurion vuoksi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Tiklopidiini

Lääke estää verihiutaleiden aggregaatiota estämällä adenosiinidifosfaattireittiä. Kuten aspiriini, tiklopidiinin vaikutus on peruuttamaton.

Tiklopidiini-aspiriini-stroke-tutkimuksessa (TASS) verrattiin aspiriinin ja tiklopidiinin tehoa uusiutuvien aivohalvausten ehkäisyssä. Tulokset osoittivat, että tiklopidiini oli teholtaan aspiriinia parempi. Tutkimukseen osallistui 3 069 potilasta - uusiutuvien aivohalvausten määrä kuolemaan johtaneilla tai ilman kuolemaan johtaneilla 3 vuoden hoidon jälkeen oli tiklopidiinilla 10 % ja aspiriinilla 13 %, joten tiklopidiinin suojaava vaikutus oli 21 % suurempi. Tiklopidiinin etu säilyi koko 5 vuoden tutkimusjakson ajan.

Ripuli, johon usein liittyy vatsakramppeja, on tiklopidiinin yleisin sivuvaikutus. Se yleensä paranee annoksen tilapäisellä pienentämisellä. Kliinisessä tutkimuksessa raportoitiin myös mustelmia, petekioita, nenäverenvuotoa ja mikroskooppista hematuriaa, mutta ruoansulatuskanavan verenvuoto oli harvinaista. Kuten aspiriini, tiklopidiinihoito tulee lopettaa viikkoa ennen elektiivistä leikkausta.

Pienellä osalla potilaista tiklopidiini aiheuttaa veriarvojen muutoksia, yleensä hoidon ensimmäisten 3 kuukauden aikana. Neutropenia on yleisin (2,4 %). Agranulosytoosia havaitaan harvemmin, ja vielä harvinaisempia komplikaatioita ovat aplastinen anemia, pansytopenia, trombosytopenia, tromboottinen trombosytopeninen purppura ja immuunitrombosytopenia. Kliininen verikoe, jossa määritetään verihiutaleiden ja valkosolujen määrä, tulee tehdä kahden viikon välein tiklopidiinihoidon ensimmäisten 3 kuukauden aikana. Tiklopidiinihoito tulee lopettaa välittömästi, jos havaitaan veriarvojen muutoksia tai jos ilmenee infektio tai verenvuotoa.

Lisäksi tiklopidiinin käytön yhteydessä voi esiintyä ihottumaa ja kutinaa, mutta ne ovat harvoin vakavia. Tiklopidiinin kliinisessä tutkimuksessa ihottumaa havaittiin 5 %:lla potilaista. Ne ilmenivät yleensä hoidon ensimmäisten kolmen kuukauden aikana. Joissakin tapauksissa tiklopidiinia voidaan määrätä uudelleen ihottuman katoamiseen riittävän lääketauon jälkeen – tämä sivuvaikutus ei välttämättä uusiudu.

Kuten aspiriinia, tiklopidiinia tulee käyttää varoen potilailla, joilla on peptinen haavatauti tai gastriitti akuutissa vaiheessa. Koska tiklopidiini ei kuitenkaan aspiriinin tavoin ärsytä ruoansulatuskanavan limakalvoa, sitä tulisi suosia aspiriiniin verrattuna tässä potilasryhmässä. Tiklopidiinia tulee myös käyttää varoen potilailla, joilla on lisääntynyt verenvuoto. Lääkkeen turvallisuutta yhdistelmänä aspiriinin, varfariinin ja trombolyyttien kanssa ei ole tutkittu.

Koska tiklopidiini metaboloituu maksassa, varovaisuutta on noudatettava määrättäessä sitä maksasairaudesta kärsiville potilaille. Se on vasta-aiheinen maksan vajaatoiminnassa.

Klopidogreeli

Lääke, joka on kemiallisesti sukua tiklopidiinille, toimii samalla tavalla. Tutkimus osoitti sen tehokkuuden iskeemisten jaksojen toissijaisena ehkäisynä. Verrattaessa aivohalvaus-, sydäninfarkti- ja ääreisverisuonisairauspotilailla tehtyjen tutkimusten tuloksia, osoitettiin, että klopidogreelia käyttäneessä ryhmässä verisuonisairauksiin liittyvä aivohalvaus, sydäninfarkti tai kuolema havaittiin 9,78 %:lla potilaista, kun taas aspiriinia käyttäneessä ryhmässä vastaavia jaksoja esiintyi 10,64 %:lla potilaista. Toisin kuin tiklopidiini, klopidogreeli ei aiheuta muutoksia veressä. Tällä hetkellä lääkkeen käyttö aivohalvauksen toissijaiseen ehkäisyyn on FDA:n hyväksymä.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Dipyridamoli

ESPS2-tutkimus osoitti, että dipyridamoli 200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa (pitkävaikutteisina tabletteina) oli yhtä tehokas kuin aspiriini (25 mg kaksi kertaa vuorokaudessa) aivohalvauksen, sydäninfarktin ja verisuoniperäisen kuoleman ehkäisyssä potilailla, joilla oli TIA tai lievä aivohalvaus. Lumelääkkeeseen verrattuna aivohalvauksen tai kuoleman suhteellinen riski pieneni aspiriinilla 13 % ja dipyridamolilla 15 %. Dipyridamolin (pitkävaikutteisina tabletteina) ja aspiriinin yhdistelmän osoitettiin myös vähentävän uusiutuvan aivohalvauksen riskiä (37 %) kuin lumelääke ja pelkkä aspiriini (22 %). FDA on tällä hetkellä hyväksynyt 200 mg dipyridamolia (pitkävaikutteisena) ja 25 mg aspiriinia sisältävän lääkemuodon käytettäväksi aivohalvauksen toissijaisessa ehkäisyssä.

[ 17 ], [ 18 ]

Hepariini

Se on luonnossa esiintyvä molekyyliperhe, jota löytyy syöttösoluista. Lääke saadaan yleensä naudan keuhko- tai ruoansulatuskanavan kudoksesta. Hepariini on glykosaminoglykaani. Sen keskimääräinen molekyylipaino on noin 12 000. Koska hepariinia annetaan laskimoon ja sen vaikutus alkaa siksi nopeasti, sitä käytetään silloin, kun tarvitaan nopeaa antikoagulanttivaikutusta, kuten aivohalvauksen välittömään toissijaiseen ehkäisyyn. Hepariinia käytetään potilailla, joilla on suurin aivohalvauksen riski laboratorioseurannassa. Varfariini, suun kautta otettava antikoagulantti, käytetään pitkäaikaiseen hoitoon.

Vaikka verihiutaleiden aggregaatiota estävät lääkkeet estävät verihiutaleiden aggregaatiota ja hidastavat trombin muodostumista ja kasvua, hepariini ja varfariini estävät suoraan veren hyytymistä. Riittävän suurina annoksina annettuna hepariini voi estää veren hyytymisprosessin kokonaan.

Hepariini toimii katalyyttinä nopeuttaen reaktiota, jossa antitrombiini III neutraloi trombiinin, entsyymin, joka auttaa muuttamaan fibrinogeenin fibriiniksi. Koska fibriini on plasman tärkein hyytymistä muodostava proteiini, sen tuotannon estäminen estää trombin muodostumisen. Pienemmillä annoksilla hepariini estää tekijä X:n muuttumisen protrombiiniksi ja sitten trombiiniksi.

Vaikka hepariinin tehosta aivohalvauksen akuutissa vaiheessa ei ole suoraa kliinistä näyttöä, sen käyttöä tukevat varfariinin terapeuttista tehoa osoittavat tiedot, koska molemmat lääkkeet estävät veren hyytymistä, vaikkakin eri mekanismien kautta. Koska varfariinin antikoagulanttivaikutus ilmenee hitaasti, hepariinia käytetään hätätilanteissa, kun tarvitaan nopeaa vaikutusta (esimerkiksi silloin, kun on olemassa embolisen aivohalvauksen uusiutumisen riski muutaman ensimmäisen päivän aikana aivoverisuonitapahtuman jälkeen). Hepariini on nopeasti vaikuttava antikoagulantti, jota käytetään, kunnes varfariinin täysi terapeuttinen vaikutus on ilmennyt.

Koska pieni hepariiniannos estää ainoastaan trombiinin aktivoitumisen, se on todennäköisesti hyödyllisin trombin muodostumisen estämisessä ja voi toimia samalla tavalla kuin verihiutaleiden aggregaatiota estävät aineet (International Stroke Trial, 1996). Suuri hepariiniannos inaktivoi trombiinin ja on siksi hyödyllisempi tapauksissa, joissa trombiinin aktivaatio on jo tapahtunut ja hoidon tavoitteena on estää trombin kasvu. Siten teoreettisesta näkökulmasta hepariinin päätarkoitus on estää osittain tromboituneen valtimon täydellinen tukkeutuminen tai estää trombin leviäminen valtimosta toiseen.

Koska hepariinin pitäisi olla erityisen hyödyllinen tilanteissa, joissa trombeja muodostuu, sitä käytetään yleensä potilailla, joilla on aivoiskemia, jolla on eteneviä tai hetkellisiä oireita ja joka koskee vain osaa sairastuneesta valtimoalueesta. Siksi hepariinia käytetään, jos aivoiskemian oireet, jotka ovat ohimeneviä, uusiutuvat tai lisääntyvät jatkuvasti ("TIA crescendo") tai jos ne ovat pysyneet ennallaan, ne pyrkivät etenemään (aivohalvaus käynnissä). Jos iskemian oireet ovat vakiintuneet ja aivohalvaus katsotaan täydelliseksi, hepariinia ei käytetä. Koska on vaikea ennustaa, miten tietty verisuonitapahtuma kehittyy tulevaisuudessa, on järkevää määrätä hepariinia iskeemisen aivohalvauksen akuutissa vaiheessa. Oireiden alkamisen jälkeen oireet usein lisääntyvät, ja aivohalvaus, joka näyttää päättyneen, voi itse asiassa edetä. Iskeemisen alueen äkillisen laajenemisen jälkeen, joka johtuu verisuonistoon liittyvän lisäosan osallisuudesta, voi olla liian myöhäistä aloittaa aivohalvauksen leviämisen estämiseen tähtäävä hoito.

Pienimolekyylisen hepariinin käyttö laajentaa merkittävästi hoitovaihtoehtoja. Pienimolekyylisen hepariinifraktion tutkimus alaraajojen syvälaskimotromboosia sairastavilla potilailla osoitti, että tässä tilassa se on tehokkaampi ja kätevämpi hoito kuin tavanomainen hepariinivalmiste.

Pienessä satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa aivohalvauspotilaille annettiin pienimolekyylipainoista hepariinia. Tulokset osoittivat, että se saattoi parantaa neurologista hoitotulosta 6 kuukauden kohdalla (lumelääkkeeseen verrattuna) ja samalla vähentää verenvuotokomplikaatioiden riskiä. Hoito aloitettiin 48 tunnin kuluessa oireiden alkamisesta ja sitä jatkettiin 10 päivää, minkä jälkeen annettiin aspiriinia (vaikka aspiriinihoitoa ei yleensä lykätä ennen kuin päivinä 10–12). Koska varhainen aspiriinihoito tunnustetaan tehokkaaksi, on tärkeää verrata pienimolekyylipainoisen hepariinin ja aspiriinin tehoa tässä tilanteessa.

Hepariinin sivuvaikutukset liittyvät ainoastaan sen antikoagulanttivaikutukseen. Pääasiallinen sivuvaikutus on verenvuoto, jonka vaikeusaste voi vaihdella pienistä mustelmista vakavaan verenvuotoon. Erityisen huolestuttavaa on hepariinin kyky aiheuttaa kallonsisäistä verenvuotoa ja edistää infarktin hemorragista transformaatiota. Tämä vaatii varovaisuutta annettaessa antikoagulanttihoitoa potilaille, joilla on kardioembolinen aivohalvaus. Verenvuotomuutoksen riski on suurin kolmen ensimmäisen päivän aikana infarktin jälkeen. Tässä suhteessa on suositeltavaa lykätä antikoagulanttien antoa potilailla, joilla on vaikea kardioembolinen aivohalvaus. Aivohalvauksen laajuudelle ei ole yleisesti hyväksyttyä kriteeriä, mutta on yleisesti hyväksyttyä, että kaikki yli kolmannesta aivopuoliskosta koskevat infarktit tulisi sisällyttää tähän luokkaan.

Erityistä varovaisuutta on noudatettava määrättäessä hepariinia potilaille, joilla on suuri verenvuotokomplikaatioiden riski. Tähän luokkaan kuuluvat leikkauksen jälkeiset potilaat sekä potilaat, joilla on ruoansulatuskanavan sairauksia, kuten peptinen haavatauti, divertikuliitti tai koliitti. Luotettavan tiedon puute hepariinin terapeuttisesta tehosta aivohalvauspotilailla vaikeuttaa hepariinin hyöty-riskisuhteen arviointia. Jos verenvuotoriski on merkittävä, hepariinin sijaan suositellaan verihiutaleiden vastaista ainetta tai pieniä varfariiniannoksia.

Hepariini voi myös aiheuttaa akuuttia korjautuvaa trombosytopeniaa vaikuttamalla suoraan verihiutaleisiin tai stimuloimalla hepariinista riippuvaa verihiutaleiden aggregaatiota edistävien vasta-aineiden tuotantoa. Koska trombosytopenia voi olla lievä jopa pitkäaikaisessa hoidossa, hepariinihoito tulee lopettaa vain, jos verihiutaleiden määrä laskee merkittävästi (alle 100 000/mm3 ⁾. Vaikka allergiset reaktiot ovat mahdollisia, ne ovat harvinaisia.

Varfariini

Useat veren hyytymistekijät karboksyloituvat aktivaation aikana, mikä on entsymaattinen reaktio, johon liittyy K-vitamiini. Häiritsemällä K-vitamiinin aineenvaihduntaa varfariini vähentää näiden tekijöiden tuotantoa ja estää siten trombin muodostumista.

On tärkeää huomata, että varfariini ei vaikuta suoraan veren hyytymisprosessiin eikä inaktivoi jo toimivia hyytymistekijöitä, joten sen vaikutuksen alkaminen riippuu ajasta, joka aktivoituneiden hyytymistekijöiden metaboloitumiseen kuluu. Varfariinin maksimaalisen vaikutuksen saavuttaminen kestää yleensä useita päiviä säännöllisessä käytössä. Suuremman annoksen ottaminen hoidon ensimmäisinä päivinä ei nopeuta vaikutuksen alkamista, mutta se voi vaikeuttaa vakaan annoksen saavuttamista.

Varfariinin kyky vähentää kardioembolisen aivohalvauksen riskiä on hyvin tunnettu. Sen teho on osoitettu useiden vuosien ajan sydänläppävioista ja tekoläppävioista kärsivillä potilailla, joilla on suurin aivohalvauksen riski. Vielä äskettäin eteisvärinää, joka ei liittynyt sydänläppävikaan, ei pidetty varfariinin käyttöaiheena. Useat viimeaikaiset kliiniset tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että tässä potilasryhmässä varfariini vähentää aivohalvauksen riskiä 68 % lisäämättä merkittävien verenvuotokomplikaatioiden todennäköisyyttä. Kahdessa näistä tutkimuksista varfariinia verrattiin aspiriiniin. Yhdessä tutkimuksessa aspiriiniannoksella 75 mg/vrk ei ollut merkittävää hyödyllistä vaikutusta, kun taas toisessa aspiriiniannoksella 325 mg/vrk vähensi aivohalvauksen riskiä tässä potilasryhmässä, ja vaikutus oli erityisen selvä valtimoverenpainetautia sairastavilla potilailla.

Varfariinin on osoitettu olevan tehokkaampi kuin aspiriini, eikä sen käyttöön liittyvien verenvuotokomplikaatioiden riski ole niin suuri kuin yleisesti uskotaan. Siksi varfariinia voidaan pitää ensisijaisena lääkkeenä eteisvärinäpotilailla, jotka noudattavat hoitoa. Poikkeuksena ovat nuoremmat henkilöt, joilla ei ole muita aivohalvauksen riskitekijöitä (esim. verenpainetauti, diabetes, tupakointi, sydänsairaus). Aivohalvauksen riski näillä potilailla, joilla on erillinen eteisvärinä, ei ole niin suuri, että se oikeuttaisi varfariinin käytön.

Varfariini aiheuttaa harvoin merkittäviä sivuvaikutuksia, jotka eivät liity sen antikoagulanttivaikutukseen. Kuten hepariinin kohdalla, verenvuoto, joka vaihtelee pienistä mustelmista massiivisiin verenvuotokohtauksiin, on varfariinin pääasiallinen sivuvaikutus.

Varfariinin pitkäaikaisen käytön turvallisuus on vahvistettu useissa tutkimuksissa, jotka kattavat laajan käyttöaihekirjon. Verenvuotokomplikaatioihin liittyy yleensä kohonneet antikoagulanttipitoisuudet plasmassa, mikä vaatii potilaan tilan säännöllistä seurantaa. Verenvuotokomplikaatioita voi kuitenkin esiintyä jopa lääkkeen terapeuttisilla pitoisuuksilla veressä – esimerkiksi mahahaavan tai -vamman sattuessa.

Varfariini voi aiheuttaa nekroosia, mutta tämä komplikaatio on harvinainen. Useimmat tapaukset esiintyvät naisilla ja ilmaantuvat hoidon alkuvaiheessa, vaikkakaan eivät aina ensimmäisen annoksen jälkeen. Nekroosi vaikuttaa ihoon ja ihonalaiskudoksiin alueilla, joilla ihonalaista rasvaa on eniten - vatsaan, rintaan, pakaroihin ja reisiin.

Varfariinihoidon aikana esiintyy harvoin allergisia reaktioita ja ihottumaa. Myös useita ruoansulatuskanavan häiriöitä (pahoinvointia, oksentelua, ripulia) on kuvattu.

Muut aivohalvauksen hoidot

Aivohalvauksen kirurginen hoito

Pohjois-Amerikassa tehty oireisen kaulavaltimon endarterektomiatutkimus (NASCET) osoitti endarterektomian tehokkuuden potilailla, joilla oli yli 70 %:n kaulavaltimon ahtauma hoidettavalla puolella. Merkittävää on, että tutkimuksessa ei tehty eroa suurten ja pienten suonten leesioiden välillä eikä aivohalvauksen ja ohimenevän aivohalvauksen välillä. Tutkimus osoitti, että tällä ryhmällä on suuri aivohalvauksen uusiutumisen riski, erityisesti ensimmäisten viikkojen aikana iskeemisen episodin jälkeen. Tämä tukee ajatusta siitä, että endarterektomian suurin hyöty saavutetaan, kun leikkaus suoritetaan mahdollisimman pian – muutaman päivän kuluessa ensimmäisestä iskeemisestä episodista.