Idiopaattinen fibroottinen alveoliitti - Syyt ja patogeneesi

Idiopaattisen fibroosin alveoliitin syyt

Idiopaattisen fibroosin aiheuttavan alveoliitin syitä ei ole lopullisesti vahvistettu. Seuraavia mahdollisia etiologisia tekijöitä keskustellaan parhaillaan:

• virusinfektio - niin sanotut piilevät, "hitaat" virukset, pääasiassa hepatiitti C -virus ja ihmisen immuunikatovirus. Myös adenovirusten, Epstein-Barr-viruksen, mahdollista roolia oletetaan (Egan, 1995). On olemassa näkökulma virusten kaksoisroolista idiopaattisen fibroosin omaavan alveoliitin kehittymisessä - virukset ovat ensisijaisia laukaisevia tekijöitä keuhkokudosvaurioiden kehittymiselle ja lisäksi virusten replikaatio tapahtuu jo vaurioituneessa kudoksessa, mikä luonnollisesti edistää taudin etenemistä. On myös todettu, että virukset ovat vuorovaikutuksessa solujen kasvua säätelevien geenien kanssa ja stimuloivat siten kollageenin tuotantoa ja fibroidin muodostumista. Virukset pystyvät myös voimistamaan olemassa olevaa kroonista tulehdusta;
• ympäristö- ja ammatilliset tekijät - on näyttöä yhteydestä idiopaattisen fibrosoivan alveoliitin ja pitkäaikaisen ammatillisen kosketuksen välillä metalli- ja puupölyn, messingin, lyijyn, teräksen ja joidenkin epäorgaanisten pölyjen - asbestin ja silikaattien - kanssa. Aggressiivisten etiologisten tekijöiden etiologista roolia ei ole suljettu pois. On kuitenkin korostettava, että edellä mainitut ammatilliset tekijät aiheuttavat pneumokonioosia, ja idiopaattisen fibrosoivan alveoliitin yhteydessä niitä voidaan todennäköisesti pitää laukaisevina tekijöinä;
• geneettinen alttius - tämän tekijän roolia vahvistaa taudin perinnölliset muodot. Oletetaan, että idiopaattisen fibrosoivan alveoliitin geneettisen alttiuden perustana on perinnöllinen geenien polymorfismi, joka koodaa proteiineja, jotka osallistuvat antigeenien käsittelyyn ja esittelyyn T-lymfosyyteille. Viime vuosina suuri rooli idiopaattisen fibrosoivan alveoliitin kehittymisessä on katsottu johtuvan geneettisestä viasta - a1-antitrypsiinin puutteesta (tämä edistää interalveolaaristen väliseinien, interstitiaalisen kudoksen tuhoutumista, keuhkolaajentuman kehittymistä) ja T-lymfosyyttien T-suppressoritoiminnan vähenemisestä (tämä edistää autoimmuunireaktioiden kehittymistä).

Idiopaattisen fibroosin alveoliitin patogeneesi

Idiopaattisessa fibroivassa alveoliitissa esiintyvät tärkeimmät patologiset prosessit ovat keuhkojen interstitiaalisen kudoksen diffuusi tulehdus ja sitä seuraava voimakkaan laajalle levinneen fibroottisen prosessin kehittyminen.

Keuhkojen interstitiaalinen kudos on alveolaarisen seinämän sidekudosmatriisi, joka koostuu pääasiassa tyypin I kollageenista ja jota ympäröivät epiteelin ja endoteelin tyvikalvot. Alveolaariset seinämät ovat yhteisiä kahdelle vierekkäiselle alveolille, ja alveolaarinen epiteeli peittää seinämän molemmin puolin. Epiteelikerroksen välissä on interstitium, joka sisältää kollageenin, retikulaaristen ja elastisten kuitujen kimppuja sekä soluja - histiosyyttejä, lymfosyyttejä, neutrofiilejä, fibroblasteja ja verkoston verisuonia. Alveolaarinen epiteeli ja kapillaarien endoteeli sijaitsevat tyvikalvon päällä.

Tällä hetkellä tunnetaan seuraavat idiopaattisen fibroosin alveoliitin tärkeimmät patogeneettiset tekijät.

Pysyvien autoimmuuniprosessien kehittyminen keuhkojen interstitiumissa

Tuntemattoman etiologisen tekijän vaikutuksesta antigeenejä ilmentyy keuhkojen alveolien ja interstitiaalisen kudoksen solukalvoilla. Seuraavat voivat toimia autoantigeeneinä:

• keuhkokudoksen proteiini, jonka paino on 70–90 kDa. Se sijaitsee alveolien epiteelisoluissa, erityisesti tyypin 2 alveolosyyteissä;
• natiivi kollageeni.

Autoantigeenejä vastaan tuotetaan vasta-aineita. 80 %:lla idiopaattista fibroosia sairastavista alveoliittipotilaista veressä havaitaan autovasta-aineita keuhkokudoksen proteiineille ja kollageenityypeille I, II, III ja IV. Tällöin keuhkoihin muodostuu immuunikomplekseja (autoantigeenit + autovasta-aineet), ja keuhkojen interstitiumiin kehittyy immuuni-inflammatorinen prosessi, joka saa pysyvän kurssin.

Alveolaaristen makrofagien lisääntyminen ja aktivaatio

Tällä hetkellä alveolaarinen makrofagi pidetään keskeisenä tulehdussoluna. Alveolaariset makrofagit aktivoituvat immuunikompleksien vaikutuksesta, ja niillä on seuraava rooli idiopaattisen fibroosin alveoliitin kehittymisessä:

• osallistuvat aktiivisesti tulehdusprosessin kehittymiseen keuhkojen interstitiaalisessa kudoksessa, tuottavat interleukiini-1:tä ja kemoattraktantteja neutrofiilisille leukosyyteille, aiheuttaen niiden kertymisen ja lisääntyneen aktiivisuuden sekä vapauttavat myös leukotrieeni B4:ää, jolla on voimakas tulehdusta edistävä vaikutus;
• edistää fibroblastien ja muiden mesenkymaalisten solujen kasvua ja lisääntymistä, fibroosin kehittymistä keuhkojen interstitiaalisessa kudoksessa. Alveolaariset makrofagit erittävät kasvutekijöitä (verihiutaleita, insuliinin kaltaisia kasvutekijöitä, transformoivia kasvutekijöitä) sekä fibronektiiniä. Kasvutekijöiden vaikutuksesta fibroblastit aktivoituvat ja lisääntyvät, fibronektiinillä on kemotaktinen vaikutus fibroblasteihin. Aktivoituneet fibroblastit syntetisoivat intensiivisesti matriksin kollageenia, elastiinia, proteolyyttisten entsyymien estäjää, ja aiheuttavat siten fibroosin kehittymistä;
• vapauttavat happiradikaaleja, joilla on vahingollinen vaikutus keuhkojen parenkyymiin.

Neutrofiilien, eosinofiilien ja mastosolujen aktivaatio ja lisääntyminen

Alveolaaristen makrofagien aktivaation lisäksi aktivoituvat ja lisääntyvät myös muut solut, joilla on tärkeä rooli IFA:n patogeneesissä:

• neutrofiilisten leukosyyttien aktivaatio - neutrofiilit kerääntyvät alveolaarisiin väliseiniin, suoraan itse alveoleihin, niitä pidetään idiopaattisen fibroivan alveoliitin tärkeimpinä efektorisoluina. Neutrofiilit vapauttavat useita vahingollisia tekijöitä - proteaaseja (kollagenaasi, elastaasi), happiradikaaleja;
• eosinofiilien aktivointi - johon liittyy useiden tulehdusta edistävien ja vahingollisten aineiden vapautuminen (leukotrieenit, proteaasit, happiradikaalit, eosinofiilikationinen proteiini, suuri emäksinen proteiini jne.);
• mastosolujen kertyminen ja aktivoituminen - fibroosin alueilla mastosolujen määrä kasvaa jyrkästi, mikä osoittaa niiden roolin fibroosin muodostumisessa; lisäksi mastosolut degranuloituvat ja vapauttavat useita tulehdusvälittäjiä - leukotrieenejä, histamiinia, tulehdusta edistäviä prostaglandiineja jne.

Alveolaaristen epiteelisolujen vaurio

Adamsonin ym. (1991) työ osoitti, että alveolaariepiteelisolujen vaurioituminen edistää alla olevan sidekudoksen ja interstitiaalisen fibroosin kehittymistä. Tämä johtuu siitä, että alveolosyyttien vaurioitumisen ohella tapahtuu uudistumisprosesseja ja uudistuvat epiteelisolut, pääasiassa tyypin 2 alveolosyytit, tuottavat fibroosia aiheuttavia tekijöitä: transformoivaa tekijää ja tuumorinekroositekijää.

Lymfosyyttien rooli taudin kehittymisessä ja etenemisessä

Lymfosyytit osallistuvat patogeneesiin seuraavasti:

• T-auttaja- ja T-suppressorisolujen suhteen epätasapaino kehittyy, ja jälkimmäisten aktiivisuus vähenee selvästi. Tämän seurauksena T-auttaja-lymfosyytit ja B-lymfosyytit aktivoituvat ja siten luodaan suotuisat olosuhteet autovasta-aineiden tuotannolle ja autoimmuunireaktioiden kehittymiselle;
• Sytotoksiset T-lymfosyytit aktivoituvat merkittävästi; ne muodostuvat lepotilassa olevista T-esiasoluista T-auttajasolujen tuottaman interleukiini-2:n ja T-solujen erilaistumistekijän vaikutuksesta. Aktivoituneet sytotoksiset T-lymfosyytit ovat suorassa vuorovaikutuksessa interstitiaalikudoksen autoantigeenien kanssa, tukevat tulehdusprosessia ja stimuloivat fibroosin kehittymistä. T-lymfosyyttien tuottama gammainterferoni aktivoi myös makrofageja, joiden roolia ELISA:n kehittämisessä on käsitelty edellä;
• Lymfosyyttien rooli keuhkofibroosin kehittymisessä kasvaa. Normaalisti lymfosyytit erittävät migroivaa inhiboivaa tekijää, joka estää kollageenisynteesiä 30–40 %. ELISA-menetelmällä tämän tekijän tuotanto vähenee merkittävästi tai loppuu kokonaan. Samalla lymfosyytit tuottavat suuren määrän lymfokiineja, jotka edistävät fibroblastien lisääntymistä ja aktivoivat alveolaaristen makrofagien kyvyn syntetisoida kollageenia.

Häiriöt järjestelmässä "proteolyyttinen aktiivisuus - antiproteolyysi"

Idiopaattiselle fibroosille alveoliitille on ominaista proteolyyttisten entsyymien korkea aktiivisuus. Neutrofiilit ovat proteaasien ensisijaisia lähteitä – ne erittävät kollagenaasia, joka hajottaa kollageenia, ja elastaasia. Myös fibroosiprosessiin osallistuvilla soluilla – alveolaarisilla makrofageilla, monosyyteillä, fibroblasteilla ja eosinofiileillä – on kollagenolyyttistä aktiivisuutta. Voimakas kollageenin hajoaminen, pääasiassa neutrofiilikollagenaasin vaikutuksesta, stimuloi patologisen kollageenin lisääntynyttä uudelleensynteesiä keuhkojen interstitiaalikudoksessa. Antiproteolyyttinen järjestelmä ei pysty inaktivoimaan korkeita proteaasien, erityisesti kollagenaasin, pitoisuuksia, varsinkin kun a1-antitrypsiinin estävä vaikutus kohdistuu ensisijaisesti elastaasiin ja paljon vähäisemmässä määrin kollagenaasiin.

Proteaasi-antiproteaasijärjestelmän epätasapainon seurauksena luodaan olosuhteet kollageenin hajoamiselle ja vielä suuremmassa määrin fibroosin kehittymiselle keuhkojen interstitiaalisessa kudoksessa.

Lipidiperoksidaation aktivointi

Lipidiperoksidaation (LPO) aktivoituminen on erittäin tyypillistä idiopaattiselle fibroosille alveoliitille. Intensiivisen LPO:n seurauksena muodostuu vapaita happiradikaaleja ja peroksideja, jotka vaikuttavat vahingollisesti keuhkokudokseen, lisäävät lysosomaalisten kalvojen läpäisevyyttä ja edistävät proteolyyttisten entsyymien vapautumista niistä sekä stimuloivat fibroosin kehittymistä. LPO:n aktivoitumisen myötä LPO:ta estävän antioksidanttijärjestelmän aktiivisuus vähenee merkittävästi.

Edellä mainittujen patogeneettisten tekijöiden vaikutuksesta kehittyy keuhkojen parenkyymin epiteeli- ja endoteelisolujen vaurioita ja tulehdusta, jota seuraa fibroblastien lisääntyminen ja fibroosin kehittyminen.

Patomorfologia

Katzensteinin (1994, 1998) moderni luokittelu erottaa neljä morfologista muotoa:

1. Tavallinen interstitiaalinen keuhkokuume on yleisin muoto (90 % kaikista idiopaattisen fibroosin alveoliitin tapauksista). Patologisen prosessin alkuvaiheessa morfologiselle kuvalle on ominaista turvotus, lymfosyyttien, monosyyttien, plasmasolujen ja eosinofiilien voimakas tunkeutuminen alveolien seinämiin sekä kollageenia syntetisoivien fibroblastikypsyjen esiintyminen. Taudin myöhemmissä vaiheissa vaurioituneiden alveolien sisällä havaitaan proteiinidetriittiä, musiinia, makrofageja ja kolesterolikiteitä, muodostuu kystisesti laajentuneita, kuutiomaisen alveoliepiteelin reunustamia ilmakenttiä, tyypin 1 alveolosyytit korvautuvat tyypin 2 alveolosyyteillä. Normaali keuhkoparenkyymi korvautuu karkealla sidekudoksella. Makroskooppisessa tutkimuksessa havaitaan keuhkokudoksen tiivistymistä, ryppyisyyttä ja "kennomaisen keuhkon" kuva.
2. Desquamatiivisen interstitiaalisen keuhkokuumeen esiintyvyys on 5 % kaikista idiopaattisen fibrosoivan alveoliitin muodoista. Tämän muodon johtava patomorfologinen merkki on suuri määrä alveolaarisia makrofageja alveolaarisessa ontelossa, alveolit ovat vuorattu tyypin 2 hyperplastisilla alveolosyyteillä. Alveolaarien väliseinät ovat infiltroituneet lymfosyyteillä, eosinofiileillä ja fibroblasteilla, mutta fibroosi on vähemmän voimakasta verrattuna muihin idiopaattisen fibrosoivan alveoliitin muotoihin. Desquamatiiviselle interstitiaaliselle keuhkokuumeelle on ominaista hyvä vaste glukokortikoidihoidolle, kuolleisuus ei ylitä 25 %.
3. Akuutti interstitiaalinen keuhkokuume - Hamman ja Rich kuvasivat tämän muodon ensimmäisen kerran vuonna 1935, ja juuri tätä muotoa kutsutaan yleensä näiden tutkijoiden nimellä (Hamman-Richin oireyhtymä). Morfologiset muutokset tässä muodossa ovat jossain määrin samanlaisia kuin tavanomainen interstitiaalinen muoto (keuhkovälitilan voimakas tulehdus ja turvotus, alveolien diffuusi vaurio, tyypin 2 alveolosyyttien lisääntyminen, interstitiaalisen fibroosin kehittyminen). Taudille on kuitenkin ominaista vaikea fulminantti kulku, erittäin huono ennuste ja kuolleisuus on 90%.
4. Epäspesifinen interstitiaalinen keuhkokuume/fibroosi - Katzenstein ja Fiorell kuvasivat sen vuonna 1994 ja se muodostaa 5 % kaikista idiopaattisen fibroosin alveoliitin muodoista. Tälle muodolle on ominaista morfologisen kuvan homogeenisuus, tulehduksen ja fibroosin voimakkuus keuhkojen interstitiumissa ilmenevät melko tasaisesti eli ne ovat samassa kehitysvaiheessa, toisin kuin esimerkiksi yleisin idiopaattisen fibroosin alveoliitin muoto, tavallinen interstitiaalinen keuhkokuume, jossa tulehdus on vallitsevaa alkuvaiheessa ja voimakas fibroosi myöhemmissä vaiheissa. Todennäköisesti näiden morfologisten piirteiden vuoksi epäspesifiselle interstitiaaliselle keuhkokuumeelle on ominaista subakuutti kulku, 80 %:lla potilaista patologinen prosessi vakautuu tai jopa taantuu, kuolleisuus on 11–17 %.

Yhteenvetona idiopaattisen fibroosin omaavan alveoliitin morfologisesta kuvasta, kuten MM Ilkovich ja LN Novikova (1998) ehdottavat, keuhkojen parenkyymin muutokset tässä sairaudessa voidaan esittää kolmena toisiinsa liittyvänä vaiheena: interstitiaalinen (vähemmässä määrin alveolaarinen) turvotus, interstitiaalinen tulehdus (alveoliitti) ja interstitiaalinen fibroosi, jossa alveoliitilla on keskeinen rooli. Selkeimmät patomorfologiset muutokset havaitaan keuhkojen perifeerisissä (subpleuraalisissa) osissa.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]