Hormonihoidon käyttö epätyypilliselle endometrisen hyperplasian hoitoon

Endometriumin syöpä (RE) on johtava muoto nosological joukossa gynekologinen syöpä tauti ja kaksi kolmasosaa potilaat I patogeeniset edellisen suoritusmuodon ja annetaan menetelmä syövän esiasteen muutoksia - epätyypillinen kohdun limakalvon hyperplasia (AGE). Moderni suuntaukset syövän ja sen esiasteen, jossa sovelletaan elimen menetelmiä ja Nykyiset lähestymistavat potilaiden hoitoon epätyypillinen endometriumhyperplasia on eri tehokkuutta - jonka pinta kovettuu lisäkehittymiseen ja uusiutumisen. Tällainen leviäminen suoritusindikaattoreihin liittyy endometrian patologisten prosessien biologisiin ominaisuuksiin ja vaatii etsimään uusia prognostisia markkereita. Biologinen markkeri, joka määrittää patologisen prosessin aggressiivisuuden endometriumissa ja hoidon vaikutuksen, voi olla ESR-geenin metylointi. Lisäksi 15-40%: ssa tapauksista kohdun limakalvon syövän kasvaimia on suuri geneettinen epävakaus, joka havaitaan tulos analyysin mikrosatelliittimarkkerin - mikrosatelliitti epävakaus (MSI +). Tämä tarkoittaa, että DNA-korjausentsyymien geenit voivat olla mutantteja. Ehdotetaan, että MSI kehittyy endometrian hyvänlaatuisen patologian avulla ja edistää taudin etenemistä, mikä vaatii lisätutkimusta.

Siten, määrittäminen suhde hoidon tehoa epätyypillinen endometriumin liikakasvun ja sen taustalla molekyyli- vaurioita avaa mahdollisuuksia tunnistaakseen uusia markkereita tulosten parantamiseksi hoidon ja ehkäisyn kohdun limakalvon syöpä.

Tutkimuksen tarkoitus - tutkia kliinistä tehoa, uusiutumisten taajuutta ja etenemisen epätyypillinen endometriumin liikakasvun käytettäessä hormoni potilailla, iän, läsnäolo MSI ja metylaation ESR-geeni.

67 potilasta, joilla oli epätyypillinen endometrian hyperplasia, tutkittiin 35-69-vuotiaana, jonka keski-ikä oli 55,7 ± 5,3 vuotta. Potilaat jaettiin kolmeen ryhmään: ryhmä 1 - MSI-potilaat (n = 15); ryhmä 2 - potilaat, joilla ESR-geenin metylointi (n = 22), ryhmä 3 - MSI: n läsnäolo ja ESR-geenin metylointi (n = 10). Kontrolliryhmä koostui 20 potilasta, joilla oli AGE ilman tutkittuja geenisairauksia. Diagnoosi kaikissa tapauksissa todettiin morfologisesti diagnostisen curettage- ja / tai hysteroskopian jälkeen kohdennetulla biopsialla. Kudosten histologinen tutkimus suoritettiin standardimenettelyn mukaisesti.

Kaikissa kudoksen potilailla polymeraasiketjureaktiota käytettiin MSI +: n läsnäolon ja ESR-geenin metyloinnin tutkimiseen. Sen jälkeen, kun DNA eristettiin kudoksesta (hyperplastinen endometrium) fenolimenetelmällä, havaittiin ESR-geenin promoottorialueen metylointi, jolle DNA: ta käsiteltiin metyyliherkillä restriktioentsyymeillä. MSI + -genomin läsnäolo määritettiin käyttäen markkereita BAT 25 ja BAT 26. Tutkimukset tehtiin Virolan, Kharkovin lääketieteellisen akatemian jatkokoulutuksen laboratoriossa. Kaikilla potilailla oli hormonihoito suoritettiin kaavion mukaisesti pöytäkirjan nojalla terveysministeriön Ukrainan 31.12.2004 numeron 676. Tehokkuus hormonihoidon arvioitiin taajuus valituksia, pahenemisvaiheita ja taudin etenemistä. Tutkimuksen tuloksena saadut tiedot käsiteltiin tavanomaisten muutostilastojen menetelmien mukaisesti käyttämällä x2-

Saadut tiedot kliinisestä tehosta hormonihoidon potilailla, joilla on lisääntymis- ja perimenopausal iässä epätyypillinen kohdun limakalvon liikakasvun, riippuen läsnä MSI + ja metylaation ESR-geeni osoitti, että taajuus asyklisten verenvuodon ennen hoitoa prosentteina oli samanlainen nezavismoy siitä microsatellite epävakauden potilailla ESR-geenin epigeneettinen häiriö tai molemmat genetiikkahäiriöt. Kuluttua 3 kuukausi hoidon taajuus asyklinen verenvuoto kontrolliryhmässä ja, kun läsnä on molempia rikkomuksia laski 1,5 kertaa läsnä naisten MSI + - 1,25 kertaa ja ryhmä, jolla on ESR-geeni metylaation - 1,4 kertaa. Käsittelyn jälkeen oire analyytti havaitaan harvemmin, ja suurin vaikutus havaittiin verrokkiryhmässä (taajuus valitusten on vähentynyt 6 kertaa). Muissa potilasryhmissä asyklisen verenvuodon taajuus väheni pienemmäksi ja riippui geneettisten muutosten tyypistä. Paras kliininen vaikutus saavutetaan, kun läsnä on häiriöitä potilailla epigeneettisiä geenin ESR (taajuus valitusten on vähentynyt 3,5 kertaa), ja pahin - ryhmässä potilailla, joilla on yhdistelmä MSI + fenotyyppiä ja geenin ilmentymistä rikkominen ESR (taajuus valitusten on vähentynyt 1,5 kertaa).

Ennen käsittelyä taajuus esi- ja post-kuukautiskierron verenvuoto analysoitiin ryhmien aluksi poikkesi: allokoidaan vähemmän usein kohdataan potilailla, joilla molemmilla geneettisiä häiriöitä (30%) ja useammin - potilailla, joilla on läsnä ESR-geenin metylaation (45%).

Hoidon tehokkuuden väliaikainen analyysi osoitti selvästi positiivisen dynamiikan kaikissa potilasryhmissä. Hoidon päätyttyä paras vaikutus saavutettiin kontrolliryhmässä ja ryhmässä 2 - valitusten taajuus väheni 8 ja vastaavasti 5 kertaa. Potilailla, joilla oli mikrosatelliittista epävakautta (ryhmä 1) tai molemmissa geenihäiriötapauksissa (ryhmä 3), hoidon tehokkuus oli vähäisempi (valitusten taajuus väheni 3 kertaa).

Menorraagian taajuus ennen hoidon aloittamista vaihteli 33,3 prosentista potilailla, joilla MSI + -fenotyyppi oli läsnä 50%: iin kontrolliryhmän potilailla. Kolmen kuukauden hoidon vaikutus havaittiin kaikissa potilasryhmissä (1,25 kertaa MSI + -fenotyypin läsnä ollessa 2,5-kertaiseksi kontrolliryhmässä). Hoidon päätyttyä menorraagian taajuus väheni merkittävästi, mutta tehokkuuden vaihtelut olivat myös merkittäviä. Suurin vaikutus havaittiin kontrolliryhmässä ja ryhmän 1 potilaissa (menorraagian taajuus väheni 10 ja vastaavasti 5 kertaa).

Ennen hoidon aloittamista havaittiin kuukautisiin liittyvää alhaista vatsakipua 20-31,8 prosentissa tapauksista. Hoidon tehokkuuden väliaikainen analyysi osoitti positiivisen kehityksen kaikissa potilasryhmissä, lukuun ottamatta potilaita, joilla oli MSI +. Samanaikaisesti kaikkien ryhmien 6 kuukauden kuluttua havaittiin hoidon tehokkuus: valitusten taajuus laski kontrolliryhmässä 5-kertaiseksi; ryhmässä, jolla oli ESR-geenin epigeneettinen häiriö, 3,5 kertaa; ja potilailla, joilla oli MSI + ja molemmilla tyypillä alaraajojen kuukautisia aiheuttavia geneettisiä häiriöitä, häviää.

Alempi vatsakipu, joka ei liittynyt kuukauteen, oli harvinaisempi kuin kuukautisten aikana, ja niiden taajuus vaihteli 13,3 prosentista (ryhmä 1) 20,0 prosenttiin (ryhmä 3). Hoidon tulosten arviointi kolmen kuukauden kuluttua sen alusta paljasti myönteisen tuloksen kaikissa potilasryhmissä, lukuun ottamatta potilaita, joilla on MSI + -yhdistelmä ESR-geenin metyloinnilla. Käsittelyn jälkeen, sen tehokkuutta havaittiin kaikissa potilasryhmissä, ja on tunnettu siitä, että katoaminen alavatsan kipu ei kuukautisten yhteydessä, lukuun ottamatta potilaita, joilla on heikentynyt geenin toiminnan ESR, jossa taajuus oireet vähenivät 3-kertaiseksi.

Siten analyysi kliininen teho hormonihoito potilailla, joilla lisääntymis- ja perimenopausal naisten epätyypillisiä endometriumhyperplasia riippuen saatavuudesta MSI + ja heikentyneen toiminnan geenin ESR voivat perustaa useita suuntauksia. Ensinnäkin useimmilla potilailla kaikissa ryhmissä oli samanlainen kantelu ennen hoitoa. Erot muodostivat menorragiasta ja vähäisemmässä määrin kipua alemman vatsaan. Nämä oireet eivät kuitenkaan riippuneet analysoiduista geneettisistä häiriöistä. Toiseksi hoidon tehokkuuden analyysi, joka toteutettiin kolmen kuukauden aikana, osoitti, että tässä vaiheessa tyypillisten oireiden esiintymistiheyden väheneminen on selvästi taipuvainen. Tämä suuntaus jatkuu seuraavien hoitokuukausien ajan. Siksi hoidon vaikuttavuuden välinen analyysi on tärkeä hoitovaihe, joka on suoritettava määrittelemään ja korjaamaan uusia taktiikoita. Kolmanneksi potilailla, joilla oli lisääntymisterveyshäiriö ja perimenopausaalinen ikä ja endometriumin epätyypillinen hyperplasia, hoidon tehokkuus oli erilainen analysoiduissa ryhmissä. Suurin vähentynyt oireiden esiintymistiheys havaittiin potilasvalvontaryhmässä, ja lopuissa ryhmissä tehokkuus pieneni 1,5-3 kertaa ja riippui myös geneettisen häiriön tyypistä. Niinpä pienimmän oireiden esiintymistiheyden väheneminen havaittiin potilailla, joilla oli genomin mikrosatelliitin epästabiilius ja ESR-geenin ekspression rikkominen.

Lisääntymisikäiset potilaat, huolimatta MSI +: n esiintymisestä ja ESR-geenin metylaatiosta, saivat parempia hoitotuloksia.

Hoidon tehon analyysi lisääntymisikäisten potilaiden kohdalla osoittaa, että kontrolliryhmässä ei ilmennyt relapseja. EPG-geenipotilaiden epigeneettisen häiriön läsnäolo heikensi hoidon tuloksia ja 28,6% tapauksista havaittiin endometrian epätyypillisen hyperplasian uusiutuminen. Pahimmat tulokset tallennettiin potilaille, joilla oli MSI + -fenotyyppi, ja kun kyseessä oli genomin mikrosatelliitin epästabiilisuus ja ESR-geenin heikentynyt toiminto, saavutettiin hieman parempia tuloksia. On epätodennäköistä puhua tulosten luotettavuudesta, koska pieni määrä potilaita, joilla on mikrosatelliitti-genomin epästabiilius tai MSI + -yhdistelmä ESR-geenin metyloinnilla. Yleensä tämän ikäkauden naisten osalta geneettisten häiriöiden kehittymiselle on tyypillistä hormonihoidon tehokkuuden merkittävä väheneminen.

Perimenopause-potilaat reagoivat huonommin käytettyjen hoitomenetelmien kanssa. Siten, uusiutumisten taajuutta epätyypillinen endometriumin liikakasvun oli 22,2% vertailuryhmässä. Geneettisten häiriöiden kehittyminen naisilla liittyi merkittävästi hoidon tehokkuuden vähenemiseen. Tulokset ovat merkittävästi huonompia verrattuna kontrolliryhmiin saatiin potilailla, joilla mikrosatelliitin epävakauden genomin (60,0% tapauksista uusiutumisen, p <0,05) ja yhdistelmä MSI + ESR-geenin metylaatio (66,7% tapauksista uusiutumisen, p <0,01 ). Potilaat, joilla on heikentynyt ESR-geenin ilmentymisen tulokset hoitoon, oli 2,3 kertaa huonompi kuin kontrolliryhmässä (p> 0,05). Erityispiirteet naisten tässä ikäryhmässä ei tulisi sisältää ainoastaan merkittävää eroa uusiutumamäärä epätyypillisten kohdun limakalvon liikakasvun riippuen geneettiset tekijät, mutta myös merkittävä osuus - yli puolet havainnoista on todettu pahenemisvaiheita ja etenemistä epätyypillinen liikakasvun kohtukarsinooma.

Niiden potilaiden määrä, joilla oli epätyypillinen endometriumin hyperplasia vaihdevuodetuksessa analysoiduissa ryhmissä, oli pieni, mikä ei anna puhua tulosten luotettavuudesta. Kuitenkin tässä ikäryhmässä havaitut trendit yhtyvät muiden ikäryhmien potilaiden tuloksiin. Tässä yhteydessä voimme sanoa hyvillä syillä, että relapsien ja geneettisten häiriöiden taajuus on korrelaatio. Erityisesti kontrolliryhmässä epätyypillisen endometriumin hyperplasian toistumistiheys oli minimaalinen. Pahimmat tulokset saatiin potilailla, joilla oli MSI + -fenotyyppi, ja jos kyseessä oli mikrosatelliitin epästabiilius ESR-geenin epigenet- tisen häiriön kanssa. ESR-geenin metyloitumisten potilaiden hoidon tulokset olivat 2 kertaa huonompia kuin kontrolliryhmän hoidossa.

Näin ollen, tämä analyysi osoittaa merkittäviä vaihteluita taajuus indikaattorit toistumisen ja taudin etenemisen potilailla, joilla on epätyypillinen kohdun limakalvon liikakasvun, tuloksiin hoito riippuu iästä ja läsnäolo MSI + potilaan ja / tai metylaation ESR-geeni. Hoidon parhaat tulokset saivat lisääntymisikäisten naiset. Iän myötä taudin toistumien ja etenemisnopeus potilailla lisääntyi. Mikro-satelliitin epästabiilius genomiin, ESR-geenin epigeneettinen häiriö tai niiden yhdistelmä kuitenkin heikentää hoidon tehokkuutta. Tämä riippuvuus havaitaan kaikkien ikäryhmien naisilla, ja sillä on selvä yhteys häiriön tyypin kanssa. Erityisesti, häiriö ESR geenin ilmentymistä johtaa merkittävään kasvuun pahenemisvaiheiden epätyypillinen endometriumin liikakasvun (3-kertainen verrattuna kontrolliryhmään, p <0,01). Diagnosoimiseksi potilailla mikrosatelliitin epävakauden genomin mukana on vielä suurempi (1,4 kertaa verrattuna potilailla, joilla on ESR-geeni metylaatio) määrä kasvoi uusiutumisen ja taudin etenemisen. Yhdistämällä potilailla MSI + ESR-geenin metylaatio ja pienensi hieman hoidon tehoa verrattuna joukko potilaita, joilla on vain tellitnuyu mikrosatelliittikarttoja epävakaus genomin (70,0 ja 66,6% ja pahenemisvaiheita, vastaavasti). Nämä tiedot osoittavat, että läsnä potilailla, joilla on epätyypillinen kohdun limakalvon liikakasvun ja geneettinen häiriö, kuten MSI +, metylaatio ESR-geeni, tai niiden yhdistelmiä toistuvasti vähentää tehokkuutta standardin hormoni. Tällainen hoidon tehon heikkeneminen voi johtua mielestämme seuraavasta näkökulmasta. Nämä geneettiset häiriöt vaikuttavat paitsi kehittymistä ja vaikuttavuutta hoitoon epätyypillinen hyperplasia, vaan ne ovat myös tekijöitä etenemistä endometriumhyperplasia ilman atypiasta epätyypillisten ja tulevaisuudessa - on syöpä.

Tehtyjen tutkimusten avulla voidaan tehdä seuraavat päätelmät.

Läsnäolo potilailla, joilla on epätyypillistä hyperplasiaa endometriumin genotyypin mikrosatelliittista epävakautta, ESR-geenin metylaatiota tai niiden yhdistelmää, ei ole tyypillisiä kliinisiä ilmentymiä.
Endometrian epätyypillisen hyperplasian kliinisten oireiden esiintymistiheyden ja vakavuuden hidastumista hormonihoidon prosessissa voidaan käyttää lisäkriteerinä sen tehokkuuden arvioinnissa.

Potilaiden iästä riippumatta tavallisen hormonihoidon tehokkuus endometrian epätyypilliselle hyperplasiaukselle pienenee luotettavasti MSI + -potilaiden diagnosoinnin yhteydessä, ESR-geenin metylaatiota tai näiden yhdistelmää.

Useimmat uusiutumisriski ja Progressions epätyypillisen kohdun limakalvon liikakasvun käyttäen hormonin potilailla MSI + tai niiden yhdistelmä MSI + metylaation ESR geeniterapia edellyttää oikea-aikaista korjaamista tai käytä radikaalimpaa hoitoja.

Prof. N. A. Shcherbina, M. A. Kartashov. Hormonihoidon käyttö epätyypillisessä endometriumin hyperplasiassa potilailla, joilla on mikrosatelliittista epävakautta ja esr-geenin metylaatio // International Medical Journal - №4 - 2012