HIV-infektion / AIDSin patogeneesi

Jokainen virustyyppi vaikuttaa tietyn tyyppiseen soluun. Viruksen kyky tunkeutua soluun määräytyy tietyn viruksen reseptorin läsnäolon perusteella kohdesolussa sekä viruksen genomin kyvyn integroitua solun genomiin. On tunnettua, että solulla voi olla reseptoreita erityyppisille viruksille, ja tietyn viruksen reseptoreita voi olla erityyppisissä soluissa.

HIV:n reseptori on erilaistumisantigeeni CD4, sekä epäspesifisiä komponentteja, jotka eivät ole riippuvaisia CD4:n läsnäolosta. CD4 on glykoproteiini, jonka molekyylipaino on 55 000 ja joka on rakenteeltaan samanlainen kuin tietyt immunoglobuliinien osat. gp 120 -virusproteiinilla on samanlainen rakenne, joka määrää HIV:n kyvyn tunkeutua soluun. CD4-reseptoreita sisältävien solujen vaurioitumisaste riippuu näiden reseptorien tiheydestä solukalvolla. Niiden tiheys on suurin lymfosyyttien T-auttaja-alaryhmässä, mikä määrää taudin patogeneesin. HIV-1:n pääreseptorin - CD4:n - lisäksi on olemassa useita koreseptoreita, erityisesti kemokiinireseptoreita, jotka ovat välttämättömiä HIV:n soluun tunkeutumiseksi. Ihmisillä on eristetty noin 40 samanlaista proteiinia, ja ne jaetaan alfa- ja beeta-kemokiineihin. Vuonna 1995 Gallon laboratorio eristi kemokiinin CD8-lymfosyyteistä ja kaksi proteiinia makrofageista. Vuonna 1996 Berger löysi HIV:n koreseptorin nimeltä CXCR4. Vuonna 1996 löydettiin toinen HIV 1:n koreseptori, CCR5. Havaittiin, että ihmisillä, jotka ovat olleet pitkäaikaisessa kontaktissa HIV-tartunnan saaneiden ihmisten kanssa eivätkä saa tartuntaa, on mutaatioita CCR5-reseptorissa.

Ihmiskehossa on useita immunokompetentteja, somaattisia ja muita soluja, joilla on HIV-reseptoreita.

HIV-viruksen vaippa sisältää ensimmäisen ja toisen luokan ihmisen histoyhteensopivuusproteiineja, joten viruksen tunkeutuminen elimistöön ei aiheuta hylkimisreaktiota. Glykoproteiini gp120:n avulla virus kiinnittyy kohdesolun pinnalle, ja glykoliproteiini gp41 varmistaa virusvaipan fuusioitumisen kohdesolun kalvoon. Viruksen kaksijuosteinen RNA tunkeutuu soluun, jossa käänteiskopioijaentsyymi syntetisoi yksijuosteista proviraalista DNA:ta. Sitten muodostuu kaksijuosteinen DNA, joka viedään solun DNA:han integraasin avulla. Viruksen DNA:sta tulee matriisi, josta RNA kopioidaan ja kokoaa uusi viruspartikkeli.

HIV-tartuntakierto

HIV-tartunta tapahtuu useimmiten virtsa- ja sukupuolielinten limakalvojen kautta. Virus tunkeutuu CD4-soluja ilmentäviin interstitiaalisiin dendriittisoluihin, jotka sijaitsevat kohdunkaulan ja emättimen epiteelissä, sekä nielun imukudosrenkaan imusolmukkeisiin suuseksin yhteydessä.

HIV:n vaikuttamiin solutyyppeihin

Tchp-solut	Kudokset ja elimet
T-lymfosyytit, makrofagit	Veri
Lagerhansin solut	Nahka
Follikulaariset ihosolut	Imusolmukkeet
Alveolaariset makrofagit	Keuhkot
Epiteelisolut	Paksusuoli, munuaiset
Kohdunkaulan solut	Kohdunkaula
Oligodendroglia-solut	Aivot

Primaarisen HIV-infektion kliiniset ilmentymät johtuvat kuitenkin pääasiassa viruksen makrofagien läpi tunkeutuvasta alaryhmästä. HIV:n tropismi makrofagien suhteen määräytyy gp120:n vuorovaikutuksen kautta makrofagien kemokiinireseptorien kompleksissa olevan CCR5-molekyylin kanssa. Tätä viruksen alaryhmää kutsutaan vastaavasti R5:ksi, toisin kuin X4, joka on vuorovaikutuksessa T-lymfosyyttien CXCR4-reseptorien kanssa. HIV-tartunnan saaneet solut yhtyvät CD4+ T-solujen kanssa, mikä johtaa viruksen leviämiseen alueellisiin imusolmukkeisiin, joissa virus havaitaan kahden päivän kuluttua, ja systeemisen verenkierron kautta kaukaisiin elimiin (aivot, perna ja imusolmukkeet) kolmen päivän kuluttua infektiosta.

Suoliston limakalvo on myös mahdollinen infektioiden sisäänpääsyportti, kuten useat tutkimukset ovat osoittaneet suoliston limakalvolla sijaitsevien CD4-solujen tuhoutumisen, mikä johtaa suhteettoman varhaiseen T-solujen menetykseen ruoansulatuskanavassa verrattuna perifeeriseen vereen.

Viruksen intravaginaalisesti annostelun eläinmalleissa viremiaa havaittiin infektion 5–30 päivän välillä, ja huippu saavutettiin serokonversion kohdalla. Viimeaikaiset tutkimukset, joissa käytettiin 4 kopiota/ml herkkää RT-PCR:ää, osoittivat, että viruskuorman nopean kasvun jaksoa edelsi 9–25 päivän ajan pieniannoksinen (<100 kopiota/ml) viruskierto 23 tapauksessa 69:stä.

Immunopatogeneettisesti HIV-infektio ilmenee pääasiassa immuunijärjestelmän T- ja B-linkkien puutteena. B-lymfosyyttien polyklonaalinen aktivaatio johtaa toisaalta hypergammaglobulinemiaan ja toisaalta niiden kyvyn heikkenemiseen tuottaa virusta neutraloivia vasta-aineita. Verenkierrossa olevien immuunikompleksien määrä kasvaa, lymfosyyttien vasta-aineita ilmaantuu, mikä edelleen vähentää CD4+ T-lymfosyyttien määrää. Autoimmuuniprosesseja esiintyy.

Seerumin immunoglobuliinien kokonaispitoisuus kasvaa, mutta immunoglobuliinien alaluokkien tasoissa havaitaan epäsuhta. Näin ollen potilaiden IgG1- ja IgG3-pitoisuudet lisääntyvät, ja IgG2- ja IgG4-pitoisuudet laskevat merkittävästi. Ilmeisesti IgG2-pitoisuuden lasku liittyy potilaiden korkeaan alttiuteen stafylokokeille, pneumokokeille ja Haemophilus influenzae -bakteereille.

HIV-infektion aiheuttama immuunijärjestelmän vaurio on siis systeeminen ja ilmenee soluimmuniteetin T- ja B-linkkien syvänä heikkenemisenä. HIV-infektion kehittymisen aikana tapahtuu säännöllisiä muutoksia välittömässä ja viivästyneessä yliherkkyydessä, humoraalisessa immuniteetissa ja epäspesifisissä puolustustekijöissä, lymfosyyttien ja monosyyttien/makrofagien toiminnallisessa aktiivisuudessa.

Seerumin immunoglobuliinien, verenkierrossa olevien immuunikompleksien ja solureseptorien katabolian tuotteiden taso nousee, ja immunokompetenttien solujen nukleiinihapoissa ja niiden tärkeimpien aineenvaihduntasyklien entsyymien aktiivisuudessa tapahtuu tyypillisiä muutoksia.

CD4+-lymfosyyttien puutosta sairastavilla potilailla CD8+-lymfosyyttien, NK-solujen ja neutrofiilien toiminnallinen vajaatoiminta lisääntyy taudin dynamiikassa. Immuunijärjestelmän häiriö ilmenee kliinisesti infektio-, allergi-, autoimmuuni- ja lymfoproliferatiivisina oireyhtyminä. Kaikki tämä määrittää HIV-infektion kliinisen kuvan kokonaisuudessaan.

Taudin alkuvaiheessa elimistö tuottaa virusta neutraloivia vasta-aineita, jotka tukahduttavat vapaasti kiertäviä viruksia, mutta eivät vaikuta soluissa oleviin viruksiin (proviruksiin). Ajan myötä (yleensä 5-6 vuoden kuluttua) immuunijärjestelmän suojaavat ominaisuudet heikkenevät ja virus kerääntyy vereen.

HIV:n sytopaattinen vaikutus johtaa verisolujen, hermoston, sydän- ja verisuonijärjestelmän, tuki- ja liikuntaelimistön, hormonaalisen latautumisen ja muiden järjestelmien vaurioitumiseen, mikä määrää useiden elinten vajaatoiminnan kehittymisen, jolle on ominaista kliinisten oireiden kehittyminen ja HIV-infektion tasainen eteneminen.

Ihmisten HIV-alttius on yleismaailmallinen ja määräytyy yksilöiden geno- ja fenotyyppisen polymorfismin perusteella, joka voi ilmetä sekä HIV-infektion mahdollisuuden rajoittamisena että kliinisten infektio-oireiden kehittymisen kiihdyttämisenä tai hidastamisena. Tartunnan dynamiikassa ja HIV-infektion etenemisessä on havaittu rotujen välisiä eroja. Negroidirodun edustajat ovat alttiimpia HIV:lle, eurooppalaiset ovat vähemmän alttiita ja mongoloidit ovat vähiten alttiita.

HIV-infektion itämisaika kestää kahdesta viikosta kuuteen kuukauteen tai pidempään, minkä jälkeen 50–70 %:ssa tapauksista primaaristen kliinisten oireiden jakso ilmenee yleisenä virusoireyhtymänä: kuume (96 %), lymfadenopatia (74 %), eryteematoosinen makulopapulaarinen ihottuma kasvoissa, vartalossa, raajoissa (70 %), lihas- tai nivelkipu (54 %). Muita oireita, kuten ripuli, päänsärky, pahoinvointi, oksentelu, maksan ja pernan suureneminen, on harvinaisempaa. Neurologisia oireita esiintyy noin 12 %:lla potilaista, ja niille on ominaista meningoenkefaliitin tai aseptisen aivokalvontulehduksen kehittyminen.

HIV-infektion akuutti vaihe kestää useista päivistä kahteen kuukauteen ja jää usein tunnistamatta, koska sen ilmenemismuodot ovat samankaltaisia influenssan ja muiden yleisten infektioiden oireiden kanssa. Lisäksi joillakin potilailla se on oireeton. Mikrobiologisesti tälle ajanjaksolle on ominaista viruskuorman asteittainen kasvu veressä, ääreiskudoksissa ja erittyvissä nesteissä, tutkimusten mukaan ylittäen 108 ^kopiota /ml. Epidemiologisesti primaarisen HIV-infektion vaihe on vaarallinen sekä kehon biologisten nesteiden (veri, siittiöt, sylki, limakalvot) korkean tarttuvuusasteen että tartunnan kantajan tiedon puutteen vuoksi, joka jatkaa "korkean riskin" elämäntapaa. HIV-RNA:n määrittäminen polymeraasiketjureaktiomenetelmällä mahdollistaa diagnoosin vahvistamisen. HIV-vasta-aineita ei välttämättä havaita tänä aikana; ne ilmestyvät kuukauden kuluttua tartunnasta 90–95 %:lla tartunnan saaneista, 6 kuukauden kuluttua lopuilla 5–9 %:lla ja myöhemmin 0,5–1 %:lla.

Seuraavalle HIV-infektion jaksolle on ominaista viruksen pysyvyys elimistössä johtuen integroitumisesta sairastuneiden solujen genomiin. Tässä vaiheessa virusspesifisen immuniteetin kehittyminen tapahtuu pääasiassa CD8 + -sytotoksisten lymfosyyttien ansiosta, ja siihen liittyy viruksen RNA:n pitoisuuden 100–1000-kertainen väheneminen verenkierrossa tasapainopisteeseen ja potilaan akuuttien virusoireiden häviäminen jopa 6 kuukaudeksi. Paljon harvemmin akuutin infektion jälkeen alkaa pysyvä yleistynyt lymfadenopatia (PGL), ja poikkeustapauksissa tauti etenee välittömästi AIDS-vaiheeseen.

PGL:lle on ominaista imusolmukkeiden suureneminen kahdessa tai useammassa ryhmässä, aikuisilla enintään 1 cm tai enemmän ja lapsilla enintään 0,5 cm (lukuun ottamatta aikuisten nivusimusolmukkeita), ja se kestää vähintään 3 kuukautta. Kaulan, takaraivon ja kainalon imusolmukkeet ovat useimmiten suurentuneet.

Kliinisesti HIV-infektion luonnollisessa kulussa erotetaan kaksi varianttia: tyypillinen progressiivinen ja pitkäaikainen ei-progressiivinen. Ensimmäisessä ryhmässä taudin luonnollisessa kulussa havaitaan T-solujen asteittaista vähenemistä, mikä puolestaan häiritsee antiviraalisen vasteen kehittymistä.

Toiseen ryhmään kuuluvat epävirallisesti HIV-tartunnan saaneet henkilöt, jotka ovat saaneet tartunnan vähintään 8 vuotta sitten, mutta joiden CD4-solujen määrä on yli 500/cm3 eivätkä he saa antiretroviraalista hoitoa. Tämän potilasryhmän sytologian erottuva piirre on HIV-spesifisten T-auttajasolujen proliferatiivisten vasteiden esiintyminen.

Viimeaikaiset primaariseen infektioon reagointia koskevat tutkimukset ovat osoittaneet, että varhainen serokonversion jälkeinen hoito johtaa 10–20-kertaiseen lisääntymiseen kemokiinireseptoria CCR5 ilmentävien, erittäin aktivoituneiden ja lisääntyvien Ki-67+ CD4T-solujen määrässä. Nämä solut erittävät myös aktiivisesti interferoni gammaa vasteena HIV-antigeenien stimulaatiolle. Myöhässä aloitetun hoidon myötä HIV onnistuu tuhoamaan näiden solujen esiasteiden populaation, mikä johtaa antiviraalisen vasteen jyrkkään heikkenemiseen ja kyvyttömyyteen palauttaa sitä.

Useissa tutkimuksissa on myös kuvattu sellaisten ihmisten olemassaoloa, jotka ovat resistenttejä HIV-infektiolle jatkuvasta altistumisesta virukselle huolimatta. Geenitestaus on osoittanut, että HIV-resistenssiin mahdollisesti liittyy yhdeksän geeniä. Niistä neljä liittyi T-solujen toimintaan, mukaan lukien CCR2-geeni, CCR5, MIP1A ja IL-2. CCR5d32-alleelin, joka sisältää nukleotidideleetion HIV:n pääreseptorissa, tutkimukset ovat osoittaneet viruksen herkkyyden vähenemistä, mikä johtaa hitaampaan etenemiseen ja siten onnistuneen T-soluimmuniteetin muodostumiseen virusta vastaan.

Näiden vaiheiden jälkeen, joiden kokonaiskesto voi vaihdella 2–3 vuodesta 10–15 vuoteen, alkaa HIV-infektion oireinen krooninen vaihe, jolle on ominaista erilaiset virus-, bakteeri- ja sieniperäiset infektiot, jotka ovat edelleen varsin suotuisia ja joita tavanomaiset lääkkeet lievittävät. Ylähengitysteiden toistuvia sairauksia esiintyy - välikorvatulehdus, poskiontelotulehdus, trakeobronkiitti; pinnallisia ihovaurioita - paikallinen limakalvojen uusiutuvan herpes simplexin muoto, uusiutuva vyöruusu, limakalvojen kandidiaasi, dermatomykoosi, seborrea.

Sitten nämä muutokset syvenevät, eivät reagoi tavanomaisiin hoitomenetelmiin ja pitkittyvät. Potilaat laihtuvat, heille kehittyy kuumetta, yöhikoilua ja ripulia.

Lisääntyvän immuunisuppression taustalla kehittyy vakavia eteneviä sairauksia, joita ei esiinny normaalisti toimivalla immuunijärjestelmällä varustetuilla ihmisillä. WHO on määritellyt nämä sairaudet AIDS:iin viittaaviksi tai opportunistisiksi infektioiksi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]