Epilepsialääkkeet

Hydantoiinit

Hydantoiineille on ominaista fenolirenkaan läsnäolo, joka on liittynyt viisijäseniseen renkaaseen, joka koostuu vuorottelevista keto- ja nitroryhmistä neljässä kulmassa. Viidennen kulman (joka sijaitsee kahden ketoryhmän välissä) muodostavaan typpiatomiin kiinnittyneiden sivuketjujen substituutiolla on merkittävä vaikutus yhdisteen farmakologiseen aktiivisuuteen. Fenytoiinin lisäksi kolmea muuta hydantoiinia käytetään epilepsialääkkeinä. Ensimmäinen näistä, 5-etyyli-5-fenyylihydantoiini, esiintyi ennen fenytoiinia. Sen kouristuksia estäviä ja rauhoittavia vaikutuksia on käytetty ekstrapyramidaalisten häiriöiden hoidossa. Lääkeallergian korkea esiintyvyys on kuitenkin rajoittanut sen käyttöä.

Fenytoiini

Fenytoiini otettiin kliiniseen käyttöön vuonna 1938 ensimmäisenä ei-rauhoittavana epilepsialääkkeenä. Sen kouristuksia estävä vaikutus vahvistettiin koe-eläimillä käyttämällä maksimaalista sähköshokkimallia. Fenytoiini on edelleen Yhdysvalloissa eniten käytetty lääke osittaisten ja toissijaisesti yleistyneiden kohtausten hoitoon.

Fenytoiinilla on useita käyttökohteita keskushermostossa. Lopullinen vaikutus on rajoittaa epileptisen aktiivisuuden leviämistä sen ensisijaisesta muodostumiskohdasta aivokuoressa ja vähentää maksimaalista epileptistä aktiivisuutta. Fenytoiinin kyky estää kohtauksia koe-eläimillä maksimaalisen sähköiskun aikana antaa meille mahdollisuuden ennustaa sen tehokkuutta osittaisissa ja toissijaisesti yleistyneissä kohtauksissa. Samaan aikaan fenytoiini ei pysty estämään pentyleenitetratsolin aiheuttamia kohtauksia, mikä korreloi sen tehottomuuden kanssa poissaolokohtauksissa.

Fenytoiini estää posttetaanisen potentiaation kehittymistä eli hermosolujen aktiivisuuden lisääntymistä korkeataajuisen stimulaation jälkeen. Posttetaaninen potentiaatio liittyy hermosolujen plastisuuden prosesseihin, jotka ovat näiden solujen tärkeä ominaisuus. Se voi kuitenkin osallistua myös epileptisten purkausten vahvistumiseen ja etenemiseen. Fenytoiinin uskotaan estävän posttetaanisen potentiaation estämällä kalsiumionien pääsyn hermosoluun tai pidentämällä hermosolujen natriumkanavien refraktioaikaa. Jälkimmäinen vaikutus näyttää olevan keskeinen fenytoiinin vaikutukselle, koska sen on osoitettu vaimentavan pitkittyneitä korkeataajuisia purkauksia useissa hermosolujärjestelmissä.

Vaikka fenytoiini ei vaikuta yksittäisten aktiopotentiaalien amplitudiin tai konfiguraatioon, se hidastaa hermosolujen aktiopotentiaalien muodostumisnopeutta vastauksena lyhyisiin depolarisoivan stimulaation jaksoihin. Tämä vaikutus johtuu hermosolujen natriumkanavien salpautumisesta, esiintyy vain depolarisoiduissa soluissa ja hyperpolarisaatio estää sen. Siten fenytoiinin vaikutusmekanismiin kuuluu todennäköisesti hermosolujen natriumkanavien inaktiivisen tilan stabilointi. Tämä vaikutus riippuu solun aktiivisuudesta, eikä sitä havaita hermosoluissa, joita ei luokitella nopeasti purkautuviksi.

Fenytoiini estää myös synaptista signalointia estämällä joidenkin välittäjäaineiden vapautumista, luultavasti estämällä L-tyypin kalsiumkanavia presynaptisissa hermopäätteissä. Terapeuttisina pitoisuuksina fenytoiini vaikuttaa myös kalsiumin säätelyjärjestelmiin aivosoluissa, jotka käyttävät kalmoduliinia.

Fenytoiini on edelleen suosittu lääke osittaisten ja toissijaisesti yleistyneiden kohtausten hoidossa, vaikka se aiheuttaakin useita sivuvaikutuksia, jotka voidaan jakaa annosriippuvaisiin, idiosynkraattisiin ja kroonisiin.

Annoksesta riippuvat toksiset vaikutukset liittyvät ensisijaisesti fenytoiinin vaikutukseen keskushermostoon ja selittyvät todennäköisesti sen kyvyllä estää nopeasti purkautuvia hermosoluja. Monet aivosolut purkautuvat normaalisti nopeina impulssipurkauksina ja ovat siksi herkkiä fenytoiinin vaikutukselle sen terapeuttisella pitoisuudella veressä. Siten vestibulaariset tumakkeet, jotka reagoivat nopeisiin tasapainon ja asennon muutoksiin, edustavat esimerkkiä tällaisesta järjestelmästä. Fenytoiinin vaikutus näihin soluihin voi selittää ataksian kehittymisen. Koska ponsin silmänliikekeskukset koostuvat myös nopeasti purkautuvista hermosoluista, jotka ylläpitävät katseen eksentristä suuntaa silmäkuoppien elastisten voimien vastusta vastaan, nopeiden purkausten heikkeneminen tässä järjestelmässä johtaa nystagmuksen esiintymiseen. Uneliaisuus, sekavuus ja huimaus ovat muita fenytoiinin annoksesta riippuvia sivuvaikutuksia. Näitä sivuvaikutuksia voidaan havaita lääkkeen terapeuttisilla pitoisuuksilla veressä (10–20 μg/ml) ja jopa pienemmillä pitoisuuksilla (potilailla, jotka ovat yliherkkiä näille sivuvaikutuksille tai jotka käyttävät useita lääkkeitä samanaikaisesti). Ataksiaa, dysartriaa, uneliaisuutta, sekavuutta ja nystagmusta esiintyy useammin, jos lääkkeen pitoisuus veressä nousee 20–40 μg/ml:aan. Hyvin korkeat pitoisuudet veressä (yleensä yli 40 μg/ml) aiheuttavat vakavaa enkefalopatiaa, johon liittyy oftalmoplegian kehittyminen ja joskus tajunnan menetys.

Fenytoiinin aiheuttamat ekstrapyramidaaliset komplikaatiot ovat harvinaisia, vaikkakin ne voivat olla vakavia. Ne voivat ilmetä dystoniana, koreoatetoosina, vapinana tai asteriksiksena. Tällaiset vaikutukset voivat olla joko idiosynkraattisia tai annoksesta riippuvia, koska annoksen pienentäminen johtaa joskus hyperkineesin regressioon.

Fenytoiinin vaikutukset kognitiivisiin toimintoihin ovat saaneet erityistä huomiota. Vaikka on yleisesti hyväksyttyä, että se heikentää kognitiivisia toimintoja vähäisemmässä määrin kuin barbituraatit, on erimielisyyttä siitä, heikentääkö se kognitiivisia toimintoja enemmän kuin karbamatsepiini. Vaikka alustavat tiedot puolsivat karbamatsepiinia, myöhempi analyysi osoitti, että vertailukelpoisilla veripitoisuuksilla nämä kaksi lääkettä heikentävät kognitiivisia toimintoja samassa määrin.

Koska fenytoiini vaikuttaa eteis-kammiojohtumiseen ja kammioautomaatioon, nopea parenteraalinen anto voi aiheuttaa sydämen rytmihäiriöitä ja hypotensiota, vaikka jotkut näistä vaikutuksista liittyvät epäilemättä propyleeniglykolin toimintaan, joka toimii liuottimena. Vaikka annoksesta riippuvat vaikutukset ruoansulatuskanavaan ovat harvinaisia, joillakin potilailla esiintyy pahoinvointia, oksentelua, vatsavaivoja sekä painon laskua tai nousua lääkkeen käytön aikana.

Merkittävin idiosynkraattinen reaktio fenytoiinille on allergia, joka ilmenee yleensä tuhkarokon kaltaisena ihottumana. Vakavampia lääkkeen aiheuttamia iho-ongelmia ovat exfoliatiivinen dermatiitti, Stevens-Johnsonin oireyhtymä ja toksinen epidermaalinen nekrolyysi, joiden esiintyvyys on 1:10 000–50 000. Kuumetta, nivelkipua, imusolmukkeiden vaurioitumista ja influenssan kaltaista oireyhtymää voi esiintyä yksinään tai yhdessä ihottuman kanssa. Lymfadenopatia voi olla niin vakava, että se herättää epäilyn lymfoomasta.

Fenytoiini metaboloituu maksassa, ja maksatoksisuutta voi esiintyä sekä akuutin että kroonisen annon yhteydessä. Noin 10 %:lla potilaista esiintyy lievää aspartaattiaminotransferaasin (ASAT) ja alaniiniaminotransferaasin (ALAT) nousua. Vaikka kolestaasin merkit ja lievä alkalisen fosfataasin nousu ovat yleisiä, seerumin bilirubiinipitoisuuden nousu on suhteellisen harvinaista. Sytokromi P450 -entsyymin gammaglutamyylitranspeptidaasin induktiota voi esiintyä subakuutin tai kroonisen fenytoiinin annon yhteydessä, mutta se ei ole osoitus maksavauriosta. Päätös fenytoiinihoidon lopettamisesta tulee tehdä kliinisen kuvan ja toistuvien maksan toimintakokeiden perusteella eikä yksittäisen entsyymimittauksen perusteella.

Fenytoiinin aiheuttamat hematologiset haittavaikutukset ovat suhteellisen harvinaisia, mutta ne voivat olla melko vakavia ja jopa kuolemaan johtavia. Näihin komplikaatioihin kuuluvat leukopenia, trombosytopenia, agranulosytoosi, disseminoitunut intravaskulaarinen koagulaatio ja erillinen punasolujen aplasia. Makrosytoosia ja megaloblastista anemiaa esiintyy joskus fenytoiinin pitkäaikaisen käytön yhteydessä; nämä häviävät foolihapon vaikutuksesta. Fenytoiini voi myös aiheuttaa lupusoireyhtymälle tyypillisiä immunologisia muutoksia, joihin liittyy antinukleaaristen vasta-aineiden määrän nousua, sekä interstitiaalista nefriittiä, polyarteriitti nodosaa ja muita immuunijärjestelmän toimintahäiriön ilmenemismuotoja. Harvoin fenytoiini alentaa immunoglobuliinien määrää seerumissa.

Kroonisen myrkyllisyyden mahdollisuus rajoittaa fenytoiinin käyttöä, josta kosmeettiset haitat ovat huolestuttavimpia. Fenytoiini aiheuttaa ihonalaisen kudoksen lisääntymistä, mikä johtaa ihon paksuuntumiseen nenänvarren yläpuolella, kasvonpiirteiden karhenemiseen, ienten liikakasvuun (jonka korjaaminen joskus vaatii oikomishoitoa) sekä karvankasvuun kasvoissa ja vartalossa. Ienten liikakasvua esiintyy 25–50 %:lla potilaista, erityisesti huonon suuhygienian omaavilla, vaikka kosmeettinen haitta on havaittavampi naisilla ja lapsilla. Sidekudoksen lisääntyminen aiheuttaa toisinaan Dupuytrenin kontraktuuraa, Peyronien tautia ja keuhkofibroosia.

Fenytoiini voi myös aiheuttaa polyneuropatiaa, joka ilmenee yleensä akillesjänteen refleksien menetyksenä ja herätejohtumisen lievänä hidastumisena ääreishermosäikeitä pitkin. Kliinisesti merkittävää neuropatiaa, johon liittyy heikkouden ja aistihäiriöiden kehittymistä, esiintyy harvoin fenytoiinin käytön yhteydessä.

Fenytoiinin pitkäaikaiskäytössä voi kehittyä riisitaudin kaltainen tila, koska D-vitamiinin esiasteiden muuttuminen metabolisesti aktiiviseen muotoon on heikentynyt. Vaikka lähes puolella fenytoiinia useiden vuosien ajan käyttävistä potilaista ilmenee merkittäviä muutoksia luuntiheydessä ja seerumin 25-hydroksikolekalsiferolipitoisuuksissa, luunmurtumat tai ossalgia ovat erittäin harvinaisia. Jotkut lääkärit suosittelevat kuitenkin D-vitamiinin ottamista samanaikaisesti fenytoiinin kanssa.

Fenytoiinin pitkäaikaisessa käytössä umpieritysjärjestelmän toiminta usein heikkenee, koska lääke sitoutuu voimakkaasti seerumin proteiineihin, mikä lisää kilpirauhashormonien puhdistumaa. Vaikka useimmat potilaat ovat eutyreoottisia ja heillä on normaalit tyreotropiinin (THR) pitoisuudet veressä, joillekin kehittyy kilpirauhasen vajaatoiminta. Fenytoiini voi myös heikentää insuliinin eritystä potilailla, joilla on taipumus diabetekseen, ja äärimmäisissä tapauksissa se voi laukaista hyperglykemian kehittymisen. Fenytoiini voi myös lisätä ACTH:n ja kortisolin pitoisuuksia veressä, vähentää antidiureettisen hormonin vapautumista, lisätä luteinisoivan hormonin eritystä ja tehostaa testosteronin ja estradiolin aineenvaihduntaa. Nämä vaikutukset, samoin kuin vaikutus epileptiformisiin purkauksiin, voivat vaikuttaa seksuaalisen toiminnan taustalla oleviin fysiologisiin prosesseihin.

Pikkuaivoatrofia ja Purkinjen solujen väheneminen on yleistä pitkäaikaisen fenytoiinihoidon yhteydessä. Siitä, johtuuko tämä atrofia kohtauksista vai lääkkeestä itsestään, keskustellaan laajalti. Molemmat tekijät näyttävät vaikuttavan ilmiöön, sillä lääkkeen on osoitettu aiheuttavan pikkuaivoatrofiaa terveillä koirilla pitkäaikaisessa käytössä. Tämän ilmiön kliininen merkitys on edelleen epäselvä.

Sikiön hydantoiinioireyhtymällä on polymorfisia ilmenemismuotoja: huulihalkio, suulakihalkio, hypertelorismi, eteis- ja kammioväliseinämävirheet, luuston ja keskushermoston kehityshäiriöt, hypospadiat, suoliston epämuodostumat, kehityksen viivästyminen, sormien ja sormien ihorakenteen hypoplasia, kehitysvammaisuus. Tätä oireyhtymää kutsutaan oikeammin sikiön antikonvulsanttioireyhtymäksi, koska monet siitä kärsivät vastasyntyneet ovat altistuneet useille epilepsialääkkeille kohdussa.

Fenytoiinia on saatavana vapaana happona tai natriumsuolana. Yleisimmin käytetty muoto, Dilantin, on saatavana kapseleina, jotka sisältävät 30 ja 100 mg fenytoiininatriumia. Jälkimmäinen annos vastaa 92 mg vapaata happoa. Muilla fenytoiininatriummuodoilla, mukaan lukien 50 mg lääkettä sisältävät tabletit (Dilantin Infatab) ja lääkkeen geneeriset muodot, on lyhyempi puoliintumisaika kuin tavallisella Dilantinilla. Fenytoiinia on saatavana myös oraalisuspensiona, koska se imeytyy hyvin tätä reittiä (puoliintumisaika on tässä tapauksessa noin 22 tuntia). Yli 95 % imeytyneestä fenytoiinista metaboloituu maksassa, pääasiassa glukuronidaation kautta. Fenytoiini metaboloituu pääasiassa P450-entsyymiperheen CYP2C-isoentsyymin vaikutuksesta.

Fenytoiinin terapeuttinen pitoisuus veressä on yleensä 10–20 μg/ml. Tärkeä fenytoiinin metabolian piirre on sen epälineaarinen kinetiikka: kun suun kautta otettavan lääkeannoksen suuruutta lisätään, lääkeaineen seerumipitoisuuden lineaarinen nousu tapahtuu suhteellisen kapealla alueella, minkä jälkeen jo pienikin annoksen nousu johtaa sen pitoisuuden jyrkkään nousuun veressä. Tämä ilmiö johtuu siitä, että maksa lakkaa metaboloimasta fenytoiinia seerumipitoisuuteen verrannollisella nopeudella (ensimmäisen asteen kinetiikka) ja alkaa metaboloida sitä vakionopeudella (nollan asteen kinetiikka). Heti kun lääkeaineen pitoisuus veressä saavuttaa terapeuttisen alueen alarajan, annosta tulisi lisätä edelleen kerran viikossa enintään 30 mg:lla – vakavien myrkytysoireiden välttämiseksi.

Fenytoiini sitoutuu laajasti seerumin proteiineihin, erityisesti albumiiniin, ja noin 10 % lääkeaineen kokonaismäärästä jää vapaaksi. Koska vain sitoutumaton fenytoiini läpäisee veri-aivoesteen, seerumin proteiineihin sitoutumisen muutokset voivat vaikuttaa lääkkeen vaikutukseen. Tällä on erityisen merkitystä tietyissä tilanteissa, kuten aliravitsemuksesta tai kroonisesta sairaudesta johtuvassa hypoproteinemiassa ja seerumin proteiinipitoisuuksien muutoksissa raskauden aikana. Vaikka seerumin fenytoiinin kokonaispitoisuus pienenee raskauden aikana, vapaan fenytoiinin pitoisuudet voivat pysyä muuttumattomina.

Fenytoiinia esiintyy käytännössä kaikissa kehon nesteissä, mukaan lukien aivo-selkäydinneste, sylki (josta voidaan mitata vapaan fenytoiinin pitoisuutta), rintamaito ja sappi. Korkean lipidiliukoisuutensa vuoksi fenytoiini tiivistyy aivoihin, ja sen pitoisuus aivoissa voi olla 100–300 % seerumin kokonaispitoisuudesta.

Fenytoiini on vuorovaikutuksessa useiden muiden lääkkeiden kanssa. Näin ollen se voi vaikuttaa muiden lääkkeiden imeytymiseen, sitoutumiseen seerumin proteiineihin, metaboliaan ja farmakodynamiikkaan, tai muut lääkkeet voivat vaikuttaa siihen.

Epilepsialääkkeiden välinen vuorovaikutus on monimutkainen ja vaihteleva. Esimerkiksi fenobarbitaali indusoi maksaentsyymejä, jotka metaboloivat fenytoiinia, mutta samanaikaisesti syrjäyttää fenytoiinin sitoutumisesta seerumin proteiineihin ja kilpailee sen kanssa metaboloivista entsyymeistä. Näin ollen fenobarbitaalin samanaikaisen annon yhteydessä fenytoiinin pitoisuus voi joko nousta tai laskea. Fenytoiinin ja karbamatsepiinin tai valproiinihapon välinen vuorovaikutus on myös vaihteleva, mutta useimmissa tapauksissa fenytoiini tehostaa muiden lääkkeiden metaboliaa, mikä vaatii niiden annoksen lisäämistä. Karbamatsepiini puolestaan estää fenytoiinin metaboliaa, mikä lisää sen pitoisuutta seerumissa. Fenytoiinin ja primidonin välinen vuorovaikutus on vielä monimutkaisempi. Fenytoiini vähentää itse primidonin pitoisuutta seerumissa, mutta lisää sen metaboliitin, fenobarbitaalin, pitoisuutta veressä. Felbamaatti ja topiramaatti lisäävät seerumin fenytoiinipitoisuuksia, kun taas vigabatriini vähentää veren fenytoiinipitoisuuksia. Nämä muutokset tapahtuvat tyypillisesti 10–30 prosentin sisällä.

Fenytoiinia käytetään osittaisissa ja toissijaisesti yleistyneissä kohtauksissa, mukaan lukien status epilepticus. Tähän luetteloon kuuluvat fokaaliset motoriset, fokaaliset sensoriset, kompleksiset osittaiset ja toissijaisesti yleistyneet toonis-klooniset kohtaukset. Fenytoiinista voi olla hyötyä myös primaarisesti yleistyneiden toonis-kloonisten kohtausten hoidossa, mutta se on yleensä tehoton poissaolo-, myoklonisissa ja atonisissa kohtauksissa. Status epilepticuksessa fenytoiinia voidaan antaa laskimoon kyllästysannoksena 18–20 mg/kg. Tässä tilanteessa on kuitenkin edullista antaa fosfeniinia, myös kyllästysannoksena 18–20 mg/kg. Muissa tilanteissa, kun terapeuttinen pitoisuus veressä on saavutettava 24 tunnin kuluessa, lääke määrätään suun kautta kyllästysannoksena 400 mg kolme kertaa päivässä. Ruoansulatuskanavan haittavaikutusten riski, erityisesti potilailla, joita ei ole aiemmin hoidettu fenytoiinilla, rajoittaa yleensä kerta-annoksen suun kautta 500 mg:aan. Vähemmän kiireellisissä tapauksissa fenytoiinihoito aloitetaan annoksella 300 mg/vrk (tai 3–5 mg/kg). Koska lääkkeen puoliintumisaika on 22 tuntia, tämä annos saavuttaa vakaan tilan 5–7 päivässä. Vaikka Dilantin-kapseleita voidaan ottaa kerran päivässä, muut fenytoiinimuodot saattavat vaatia annostelua kahdesti päivässä biologisen hyötyosuuden eroista riippuen. Fenytoiiniannosta voidaan nostaa 100 mg viikoittain, kunnes terapeuttinen vaikutus tai toksisuus saavutetaan tai suositeltu terapeuttinen alue 10–20 mikrog/ml on saavutettu. Terapeuttisen alueen saavuttamisen jälkeen annosta nostetaan kerralla enintään 30 mg:lla, jotta vältetään aineenvaihduntakäyrän epälineaarisen osan siirtyminen ja siihen liittyvä äkillisten toksisten vaikutusten riski. Kerta-annoksena otetut 50 mg ainetta sisältävät kapselit eivät yleensä varmista lääkkeen terapeuttisen pitoisuuden säilymistä koko päivän ajan. Suun kautta otettava fenytoiini-suspensio sisältää 125 mg vaikuttavaa ainetta 5 millimetrin mittalusikallisessa ja 0,6 % alkoholia. Saatavilla on myös suspensio, joka sisältää 30 mg lääkettä 5 ml:ssa. Koska lasten aineenvaihdunta on nopeampaa kuin aikuisilla, tässä iässä on suositeltavaa ottaa lääke kahdesti päivässä.

Laskimonsisäisesti annettuna fenytoiinia ei saa sekoittaa glukoosiin, koska se heikentää sen liukoisuutta. Antonopeus ei saa ylittää 50 mg minuutissa. Antoaikana ja sen jälkeen verenpainetta ja sydämen johtumista on seurattava, jotta sydämen johtumishäiriöihin tai verenpaineen laskuun voidaan reagoida nopeasti. Fenytoiinin päivittäinen anto on mahdollista vuosikymmenten ajan. Pitkäaikaisessa käytössä se on edelleen tehokas ja hyvin siedetty lääke. Jotkut potilaat ovat käyttäneet fenytoiinia yli 50 vuotta. Vaikka lääke on yleisesti ottaen edelleen tehokas, joillakin henkilöillä on havaittu takyfylaksiaa. Lääke lopetetaan vähitellen 1–3 kuukauden aikana, elleivät sivuvaikutukset vaadi lääkkeen nopeampaa lopettamista.

Fenytoiinihoito suositellaan aloitettavaksi annoksella 3–7 mg/kg päivässä, useimmiten 5 mg/kg/päivä (keskimääräisellä aikuisella 300 mg/päivä). Tämä annos määrätään yleensä 1–2 annoksena. Hoitoon voidaan käyttää pitkävaikutteisia kapseleita, jotka sisältävät 100 mg ja 30 mg vaikuttavaa ainetta, tai suspensiota, joka sisältää 125 mg tai 30 mg vaikuttavaa ainetta 5 ml:ssa. Geneerisiä tai lyhytvaikutteisia muotoja käytettäessä vuorokausiannos tulee määrätä 2–3 annoksena. Parenteraaliseen annosteluun tarkoitettua fenytoiinia on saatavana liuoksena, joka sisältää 50 mg/ml natriumfenytoiinia ampulleissa tai 2 ml:n injektiopulloissa. Parenteraaliseen annosteluun tarkoitettua natriumfenytoiinia ei tule antaa lihakseen sen kudoksia ärsyttävän vaikutuksen vuoksi.

Fosfenytoiini

Fosfenytoiini on fenytoiinin fosfaattiesteri, joka liukenee veteen paremmin kuin sen kantayhdiste. Fosfenytoiini hajoaa keuhkojen ja verisuonten fosfataasien vaikutuksesta fenytoiiniksi, jonka puoliintumisaika on 10 minuuttia. Koska fosfenytoiini liukenee paremmin vesiliuoksiin kuin fenytoiini, se ei vaadi propyleeniglykolin ja etanoliamiinin läsnäoloa liuoksen stabiloimiseksi, kuten fenytoiini. Uskotaan, että jotkut laskimonsisäisen fenytoiinin sivuvaikutuksista liittyvät näihin liuottimiin.

Fosfenytoiini aiheuttaa vähemmän kipua ja ärsytystä pistoskohdassa kuin laskimonsisäinen fenytoiini. Lisäksi fosfenytoiini näyttää aiheuttavan vähemmän hypotensiota, epänormaaleja sydämen rytmejä ja kudosnekroosia ekstravaskulaarisesti injektoituna kuin fenytoiini. Näitä etuja tukevat kliiniset tutkimukset ja kliininen kokemus.

Vaikka fosfenytoiinimolekyyli on 50 % fenytoiinia painavampi, fenytoiinin ja fosfenytoiinin annoksia pidetään samanarvoisina. Siksi 1000 mg:n fosfenytoiinin anto johtaa samaan seerumin fenytoiinipitoisuuteen kuin 1000 mg:n fenytoiinin anto. Fosfenytoiinia voidaan antaa turvallisesti 150 mg minuutissa -nopeudella, joka on kolme kertaa nopeampi kuin fenytoiini. Tämä mahdollistaa nopeamman antamisen ja suotuisammat proteiineihin sitoutumisominaisuudet, minkä seurauksena vapaan fenytoiinin pitoisuus veressä nousee yhtä nopeasti fosfenytoiinia käytettäessä kuin pelkkää fenytoiinia käytettäessä. Fosfenytoiinia voidaan antaa myös lihakseen.

Fosfenytoiinin sivuvaikutukset ovat olennaisesti samat kuin fenytoiinin, mutta näyttävät olevan lievempiä. Poikkeuksena on kasvojen, vartalon tai sukupuolielinten kutina, joka liittyy fosfenytoiinin nopeaan antoon, joka todennäköisesti johtuu muurahaishapon muodostumisesta aineenvaihdunnan aikana. Muita tärkeitä fosfenytoiinin käyttöön liittyviä ongelmia ovat sen korkeampi hinta (verrattuna fenytoiiniin) ja rajallinen saatavuus. Lisäksi on olemassa sekaannuksen vaara: fenytoiini voidaan sekoittaa fosfenytoiiniin, mikä voi johtaa fenytoiinin liian nopeaan ja mahdollisesti vaaralliseen laskimonsisäiseen antoon.

Ethotoiini

Ethotoiinia on käytetty vuodesta 1956 lähtien. Sitä käytetään yleensä tilanteissa, joissa fenytoiini on ollut tehokas, mutta sen myrkylliset vaikutukset ovat tehneet sen käytön jatkossa mahdottomaksi. Ethotoiini ei juuri koskaan aiheuta kosmeettisia haittoja ja aiheuttaa ataksiaa vähäisemmässä määrin kuin fenytoiini. Ethotoiinin haittoihin kuuluvat lyhyt puoliintumisaika, joka vaatii lääkkeen ottamista 3–4 kertaa päivässä, ja ilmeisesti fenytoiinia heikompi teho. Ethotoiinia on saatavana 250 ja 500 mg:n tabletteina. Sen vaikutusmekanismi on todennäköisesti samanlainen kuin fenytoiinin. Hoito aloitetaan 250 mg:n annoksella 4 kertaa päivässä (1 g/vrk) tai korvaamalla 100 mg fenytoiinia 250–500 mg:lla ethotoiinia päivittäin. Ethotoiiniannosta voidaan nostaa 250–500 mg kerran viikossa, kunnes vaikutus saavutetaan tai ilmenee sietämättömiä sivuvaikutuksia. Kokonaisannos voi olla 2–3 g/vrk. Terapeuttinen seerumipitoisuus on yleensä 15–45 mikrog/ml. Etotoiini aiheuttaa samoja sivuvaikutuksia kuin fenytoiini, mutta niiden todennäköisyys on pienempi. Etotoiinin ainoa suhteellisen ainutlaatuinen sivuvaikutus on näköhavainnon vääristyminen, joka ilmenee havaitun valon kirkkauden lisääntymisenä. Fenytoiinin aiheuttama ienkasvu ja kosmeettiset muutokset voivat hävitä, kun fenytoiini korvataan etotoiinilla.

Toinen kliinisesti tärkeä hydantoiini on mefenytoiini, 3-metyyli-5-etyyli-5-fenyylihydantoiini. Terapeuttinen vaikutus saadaan mefenytoiinin aktiivisen metaboliitin, 5-fenyylihylantoiinin, kautta, joka muodostuu mefenytoiinista demetylaatiolla. Ominaisuuksiltansa mefenytoiini on samanlainen kuin hydantoiinit ja barbituraatit ja on aktiivinen sekä maksimaalisen sähköiskun mallissa että pentyleenihetratsoli-kouristusmallissa koe-eläimillä. Vuonna 1945 käyttöön otettua sitä käytetään osittaisiin ja toissijaisesti yleistyneisiin kohtauksiin. Mefenytoiinia on saatavana 100 mg:n tabletteina. Vuorokausiannos vaihtelee 200:sta 800 mg:aan. Koska mefenytoiinin aktiivisen metaboliitin eliminaation puoliintumisaika on noin 3–6 päivää, sitä määrätään kerran päivässä. Vaikka mefenytoiini on tehokas osittaisissa ja toissijaisesti yleistyneissä kohtauksissa, se ei ole ensisijainen lääke toksisuuden vuoksi. Fenytoiiniin verrattuna mefenytoiini aiheuttaa todennäköisemmin ihottumaa, imusolmukkeiden muodostumista, kuumetta, vakavia ja jopa kuolemaan johtavia hematologisia komplikaatioita.

Barbituraatit

Fenobarbitaali otettiin kliiniseen käytäntöön vuonna 1912, ja se pysyi useiden vuosikymmenten ajan eniten käytettynä epilepsialääkkeenä. Se on tällä hetkellä ensisijainen lääke tietyntyyppisiin kohtauksiin maissa, joissa epilepsialääkkeiden kustannukset ja helppokäyttöisyys ovat tärkeitä. Yhdysvalloissa fenobarbitaalin käyttö on vähentynyt sen voimakkaiden rauhoittavien vaikutusten ja kognitiivisiin toimintoihin kohdistuvien negatiivisten vaikutusten vuoksi. Kemiallisesti fenobarbitaali on 5-etyyli-5-fenyylibarbituurihappo. Fysikaalis-kemiallisten ominaisuuksien erojen vuoksi eri barbituraattien vaikutukset vaihtelevat suuresti. Pitkävaikutteiset barbituraatit (kuten fenobarbitaali) ovat epilepsialääkkeitä, kun taas lyhytvaikutteiset barbituraatit (kuten tiopentaali ja metoheksitaali) ovat suhteellisen tehottomia epileptisiä kohtauksia vastaan ja voivat jopa lisätä epileptiformista aktiivisuutta. Fenobarbitaali ja primidoni ovat kaksi yleisimmin epilepsian hoidossa käytettyä barbituraattia.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Fenobarbitaali

Fenobarbitaali on aktiivinen useissa epilepsian kokeellisissa malleissa, mukaan lukien maksimaalisessa sähköshokki- ja pentyleenitetratsolikohtausmallissa. Vaikka kokeellisissa malleissa tehdyt tutkimukset osoittavat, että fenobarbitaalilla on laajempi vaikutuskirjo kuin fenytoiinilla ja karbamatsepiinilla, kliinisesti fenobarbitaali on hyödyllisin samantyyppisissä kohtauksissa kuin nämä lääkkeet, nimittäin osittaisissa ja toissijaisesti yleistyneissä kohtauksissa.

Fenobarbitaali voimistaa GABA-reseptorien välittämiä estäviä postsynaptisia potentaaleja pidentämällä reseptorikloridikanavien avautumisen kestoa vasteena GABA:lle. Estävien postsynaptisten potentiaalien voimistamisen lisäksi fenobarbitaali heikentää glutamaatin aiheuttamaa eksitatorista vastetta hermosoluviljelmässä, estää nopeita hermosolujen purkauksia (todennäköisesti vaikuttamalla niiden natriumkanaviin) ja estää kalsiumionien pääsyn hermosoluihin tietyissä tilanteissa.

Fenobarbitaali imeytyy hyvin suun kautta tai lihakseen annon jälkeen. Fenobarbitaalin terapeuttiset pitoisuudet veressä vaihtelevat 5–40 μg/ml välillä, mutta useimmiten ne ovat 10–30 μg/ml välillä. Noin 45 % veressä olevasta fenobarbitaalista on sitoutunut seerumin proteiineihin, mutta vain vapaa osa (55 %) pystyy tunkeutumaan aivoihin. Fenobarbitaali metaboloituu maksan sytokromi P450 -entsyymijärjestelmän kautta. Vaikka fenobarbitaali indusoi maksan mikrosomaalisia entsyymejä, tämä ei johda merkittävään autoinduktioon. Merkittävä osa (25 %) muuttumattomasta fenobarbitaalista eliminoituu munuaisten kautta; loput metaboloituu maksassa, pääasiassa beeta-hydroksifenobarbitaaliksi. Fenobarbitaalin ja sen metaboliittien eliminaatio on lineaarista, ja lääkkeen puoliintumisaika vaihtelee 72–120 tunnin välillä. Vastasyntyneillä puoliintumisaika voi olla jopa 150 tuntia, ja se lyhenee vähitellen ensimmäisten elinvuosien aikana. Pitkän puoliintumisajan vuoksi fenobarbitaalia voidaan antaa kerran päivässä, eikä ole muuta syytä kuin pakko-oireet suositella sen ottamista kolme kertaa päivässä. Jos hoitoa ei aloiteta fenobarbitaalin kyllästysannoksella, lääkkeen vakaan tilan seerumipitoisuuden saavuttaminen vaatii useita viikkoja antoa.

Valproiinihapon lisääminen nostaa nopeasti fenobarbitaalin pitoisuutta veressä 20–50 %, kun taas fenytoiinin samanaikainen anto vaikuttaa fenobarbitaalin pitoisuuteen veressä vaihtelevasti. Karbamatsepiini, topiramaatti ja bentsodiatsepiinit eivät yleensä vaikuta fenobarbitaalin pitoisuuteen veressä. Koska fenobarbitaali indusoi maksan mikrosomaalisia entsyymejä, muiden epilepsialääkkeiden metabolinen muutos kiihtyy, kun fenobarbitaalia lisätään. Vaikka fenobarbitaali lisää fenytoiinin metaboliaa, hydantoiinin pitoisuus seerumissa ei välttämättä muutu, koska molemmat lääkkeet kilpailevat samoista metaboliareiteistä. Fenobarbitaali voi aiheuttaa pienen laskun karbamatsepiinipitoisuudessa veressä, vaihtelevia muutoksia 10,11-karbamatsepiiniepoksidimetaboliitin pitoisuudessa ja minimaalisen laskun valproiinihapon pitoisuudessa veressä. Useat lääkkeet, mukaan lukien propoksifeeni ja fenotiatsiinit, voivat vaikuttaa fenobarbitaalin pitoisuuteen veressä, mikä lisää barbituraatin pitoisuutta veressä. Fenobarbitaali sitä vastoin voi vähentää teofylliinin, tetrasykliinien, kumariinin, fenotiatsiinien ja D-vitamiinin pitoisuuksia veressä. Kuten fenytoiini ja karbamatsepiini, fenobarbitaali voi vähentää endogeenisten estrogeenien määrää – tämä johtaa siihen, että pieniannoksiset ehkäisytabletit voivat menettää tehonsa. Yhdessä muiden rauhoittavien ja unilääkkeiden, kuten alkoholin ja bentsodiatsepiinien, kanssa fenobarbitaali voi aiheuttaa hengenvaarallisen hengityslaman.

Fenobarbitaalia käytetään osittaisten ja toissijaisesti yleistyneiden kohtausten akuuttiin ja krooniseen hoitoon. Vaikka se on hyödyllinen myös ensisijaisesti yleistyneissä toonis-kloonisissa kohtauksissa, atonisissa kohtauksissa, poissaolokohtauksissa ja myoklonisissa kohtauksissa, sen teho näissä tapauksissa vaihtelee enemmän. Terapeuttisten veren pitoisuuksien saavuttamiseksi fenobarbitaalin vuorokausiannos aikuisilla tulee olla 1–1,5 mg/kg ja lapsilla 1,5–3,0 mg/kg. Status epilepticuksessa fenobarbitaalia voidaan antaa laskimoon kyllästysannoksena 18–20 mg/kg enintään 100 mg/min nopeudella. Jos kyllästysannosta ei käytetä, vakaan tilan veren pitoisuudet saavutetaan useiden viikkojen kuluttua.

Fenobarbitaali on yhtä tehokas kuin fenytoiini ja karbamatsepiini osittaisten kohtausten hallinnassa ja se voi olla ensisijainen lääke vastasyntyneiden epileptisiin kohtauksiin ja lasten kuumekouristuksiin. Jälkimmäisessä tapauksessa fenobarbitaali johtaa kuitenkin usein ylivilkkauteen ja oppimisvaikeuksiin.

Yksi fenobarbitaalin tärkeimmistä annosriippuvaisista sivuvaikutuksista on uneliaisuus. Sedatiivinen vaikutus on voimakkain hoidon ensimmäisten 1–2 kuukauden aikana. Potilaat, jotka ovat käyttäneet fenobarbitaalia vuosia, eivät usein huomaa sedatiivista vaikutusta ja väsymystä ennen kuin lääkkeen käyttö lopetetaan vähitellen. Muut lääkkeen keskushermostoon kohdistuvasta vaikutuksesta johtuvat sivuvaikutukset – ataksia, dysartria, huimaus, nystagmus, kognitiivinen heikkeneminen – ovat suhteellisen yleisiä, erityisesti silloin, kun lääkepitoisuudet veressä ovat korkeita.

Lapset ja vanhukset, jotka käyttävät fenobarbitaalia, kokevat joskus paradoksaalista hyperaktiivisuutta sedaation sijaan. Kaikilla potilailla voi esiintyä masennusoireita fenobarbitaalin käytön aikana, mikä lisää itsemurhakäyttäytymisen riskiä.

Fenobarbitaaliin liittyviä idiosynkraattisia haittavaikutuksia ovat yliherkkyys, ihottuma ja harvinaiset hematologiset ja maksakomplikaatiot. Fenobarbitaalia käyttävillä miehillä voi esiintyä seksuaalista toimintahäiriötä ja naisilla libidon heikkenemistä. Maksanekroosi, kolestaasi ja ruoansulatuskanavan häiriöt ovat harvinaisia.

Fenobarbitaalin aiheuttama maksan mikrosomaalisten entsyymien aktiivisuuden lisääntyminen voi vaikuttaa D-vitamiinin aineenvaihduntaan, mikä johtaa osteomalasiaan, ja voi aiheuttaa folaatin puutosta ja megaloblastista anemiaa. Lisäksi pitkäaikainen fenobarbitaalin käyttö voi aiheuttaa sidekudoksen proliferaatiota, vaikka kosmeettinen haitta ei yleensä ole yhtä havaittava kuin fenytoiinin käytön yhteydessä. Fenobarbitaalin aiheuttama sidekudoksen proliferaatio voi johtaa käden Dupuytrenin kontraktuuraan, Peyronien tautiin, jäätyneeseen olkapäähän ja diffuusiin nivelkipuihin, joihin voi liittyä kämmenfibromatoosia (Ledderhousen oireyhtymä).

Fenobarbitaalilla on haitallisia vaikutuksia kognitiivisiin toimintoihin, ja nämä vaikutukset voivat jatkua jopa lääkkeen lopettamisen jälkeen. Farwell (1990) havaitsi, että fenobarbitaalia käyttäneiden lasten älykkyysosamäärä oli 8,4 pistettä alhaisempi kuin verrokkiryhmällä, ja kuusi kuukautta lääkkeen lopettamisen jälkeen se oli 5,2 pistettä alhaisempi kuin verrokkiryhmällä.

Vaikka American College of Obstetricians and Gynecologists suosittelee fenobarbitaalia epilepsian hoitoon raskauden aikana, on vain vähän vakuuttavaa näyttöä siitä, että se olisi tässä tilanteessa turvallisempi kuin useimmat muut epilepsialääkkeet. Fenobarbitaalin käyttö raskauden aikana on yhdistetty sikiön epämuodostumiin, mukaan lukien trakeoesofageaaliset fistelit, ohutsuolen ja keuhkojen hypoplasia, sormien poikkeavuudet, kammioväliseinämävirheet, hypospadiat, meningomyeloseele, kehitysvammaisuus ja mikrokefalia. Ei ole suoraa näyttöä siitä, että nämä epämuodostumat liittyisivät fenobarbitaalin käyttöön; ne voivat johtua muista samanaikaisesti käytettävistä epilepsialääkkeistä, itse epilepsiasta tai muista taustalla olevista sairauksista.

Fenobarbitaali ja muut maksaentsyymien toimintaa indusoivat aineet (esim. fenytoiini ja karbamatsepiini) kiihdyttävät hyytymistekijöiden, mukaan lukien protrombiinin, metaboliaa, mikä johtaa vastasyntyneen verenvuotokomplikaatioihin. Näitä komplikaatioita voidaan ehkäistä määräämällä odottavalle äidille K-vitamiinia 10 mg:n annoksella suun kautta viikkoa ennen synnytystä. Koska tarkkaa syntymäaikaa ei voida ennustaa, K-vitamiinia tulisi ottaa raskauden kahdeksannen kuukauden jälkeen.

Fenobarbitaalia on saatavana 15, 30, 60 ja 100 mg:n tabletteina. Fenobarbitaalia käytettäessä on noudatettava erityistä varovaisuutta, koska potilaat usein pitävät eri vahvuisia tabletteja samana "pienenä valkoisena pillerinä" ja saattavat erehdyksessä ottaa eri vahvuisen tabletin. Aikuisilla hoito aloitetaan yleensä annoksella 90–120 mg päivässä (ellei käytetä kyllästysannosta). Vaikka 100 mg:n tabletit ovat kätevämpiä, on parempi ottaa 3–4 30 mg:n tablettia hoidon alussa; tämä helpottaa annoksen asteittaista titrausta. 15 mg:n tabletit voivat olla hyödyllisiä annoksen hienosäätöön tai fenobarbitaalihoidon asteittaiseen lopettamiseen, joka voi kestää useita kuukausia, ellei vakava sivuvaikutus vaadi nopeampaa lopettamista. Laskimonsisäisesti annettavaa fenobarbitaalia on saatavana useissa vahvuuksissa. Laskimonsisäinen anto tulee tehdä enintään nopeudella 100 mg/min ottaen huomioon hengityslaman ja sydämen lamaantumisen mahdollisuus. Jotkut parenteraaliset fenobarbitaalivalmisteet sisältävät propyleeniglykolia, joka on kudosärsytystä aiheuttava ainesosa.

Primidoni

Se on fenobarbitaalin 2-deoksianalogi. Se tehoaa epileptisiin kohtauksiin, luultavasti kahden aktiivisen metaboliittinsa, fenyylietyylimalonihapon (PEMA) ja fenobarbitaalin, ansiosta. Kokeellisissa olosuhteissa primidoni on yhtä tehokas kuin fenobarbitaali maksimaalisen sähköiskun aiheuttamien kohtausten mallissa, mutta vähemmän tehokas pentyleenitetratsolin aiheuttamissa kohtauksissa. Samalla sillä on etu fenobarbitaaliin verrattuna myoklonisen epilepsian malleissa.

Primidoni ja FEMC ovat suhteellisen lyhytikäisiä yhdisteitä, joiden puoliintumisajat ovat 5–15 tuntia. Noin puolet primidoniannoksesta erittyy muuttumattomana munuaisten kautta. Seerumin fenobarbitaalipitoisuuden vakaan tilan saavuttaminen näyttää vastaavan primidonin terapeuttisen vaikutuksen alkamista. Primidoni imeytyy hyvin suun kautta otettuna. Noin 25 % sitoutuu seerumin proteiineihin. Primidonilla on samat lääkeyhteisvaikutukset kuin fenobarbitaalilla.

Primidonia käytetään osittaisten kohtausten, toissijaisesti yleistyneiden kohtausten ja toisinaan myoklonisten kohtausten hoitoon. Vaikka useimmat vertailevat tutkimukset ovat osoittaneet primidonin olevan yhtä tehokas kuin fenobarbitaali, primidonia käyttäneet potilaat keskeyttivät tutkimuksen useammin kuin fenobarbitaalia sekä karbamatsepiinia ja fenytoiinia käyttäneet. Tämä johtuu siitä, että sivuvaikutuksia (uneliaisuutta, pahoinvointia, oksentelua, huimausta) esiintyy merkittävästi useammin primidonin käytön yhteydessä, erityisesti ensimmäisen hoitoviikon aikana. Potilaat, jotka jatkoivat primidonin käyttöä yli kuukauden, eivät keskeyttäneet tutkimusta useammin kuin muita lääkkeitä käyttäneet. Lääkkeiden välillä ei havaittu merkittäviä eroja sivuvaikutusten esiintymistiheydessä ja tehossa tänä aikana. Noin 63 % primidonia käyttäneistä potilaista oli kohtauksettomia vuoden hoidon jälkeen, kun vastaavat luvut olivat 58 % fenobarbitaalia käyttäneistä potilaista, 55 % karbamatsepiinia käyttäneistä potilaista ja 48 % fenytoiinia käyttäneistä potilaista.

Primidonin käytön tärkeä ominaisuus on annoksen hitaan titrauksen tarve. Joillakin potilailla esiintyy voimakasta uneliaisuutta ensimmäisen annoksen ottamisen jälkeen. Vaikea uneliaisuus voi kestää useita päiviä. Tässä suhteessa on suositeltavaa aloittaa hoito 50 mg:n koeannoksella. Jos potilas sietää tämän annoksen, hänelle voidaan määrätä seuraava annos - 125 mg, joka otetaan yöllä 3-7 päivän ajan. Myöhemmin annosta suurennetaan 125 mg:lla 3-7 päivän välein. Tehokas annos aikuisilla on yleensä 250-500 mg 3 kertaa päivässä. Primidonin ja sen metaboliitin FEMC:n lyhyen puoliintumisajan vuoksi lääkettä suositellaan otettavaksi jaetusti päivän aikana. Yöllisissä kohtauksissa koko vuorokausiannos voidaan määrätä yöllä. Tällä hoito-ohjelmalla fenobarbitaalipitoisuus pysyy vakiona koko päivän.

Primidonin terapeuttinen pitoisuus veressä vaihtelee 4–15 mikrog/ml, useimmiten 12 mikrog/ml. Lyhyen puoliintumisajan vuoksi primidonin pitoisuus voi vaihdella päivän aikana. Jotkut lääkärit jättävät huomiotta primidonin pitoisuuden veressä ja arvioivat vain fenobarbitaalin tasapainopitoisuuden, joka pitkän puoliintumisaikansa vuoksi ei riipu siitä, kuinka paljon aikaa on kulunut lääkkeen ottamisesta verinäytteen ottohetkeen.

Vieroituskohtausten suuren riskin vuoksi lääkkeen käyttö tulee lopettaa äärimmäisen varovasti. Lääkkeen käyttö lopetetaan yleensä vähitellen useiden kuukausien aikana (siirrytään 125 mg:n ja 50 mg:n tabletteihin), elleivät vakavat haittavaikutukset vaadi nopeampaa lopettamista.

Primidonin sivuvaikutukset ovat samat kuin fenobarbitaalin käytön yhteydessä havaitut. Näitä ovat uneliaisuus, ataksia, kognitiivinen heikkeneminen, masennus, ärtyneisyys, hyperaktiivisuus ja ruoansulatuskanavan häiriöt. Idiosynkraattiset ja krooniset sivuvaikutukset ovat samat kuin fenobarbitaalin käytön yhteydessä havaitut.

Primidonia on saatavana 50, 125 ja 250 mg:n tabletteina sekä oraalisuspensiona (250 mg 5 ml:ssa). Primidonia ei ole saatavilla parenteraalisesti Yhdysvalloissa. Potilaille, jotka eivät pysty ottamaan primidonia suun kautta, voidaan antaa parenteraalista fenobarbitaalia tilapäisenä hoitona. Lääkkeestä toiseen vaihdettaessa on huomattava, että 250 mg primidonia vastaa noin 30 mg fenobarbitaalia.

Muut barbituraatit

Mefobarbitaali (metyylifenobarbitaali) on tarkoitettu osittaisten ja toissijaisesti yleistyneiden kohtausten sekä mahdollisesti ensisijaisesti yleistyneiden kohtausten hoitoon. Se näyttää kuitenkin olevan tehoton poissaolokohtauksissa.

Suun kautta otettuna mefobarbitaali ei imeydy yhtä täydellisesti kuin fenobarbitaali, joten sen annoksen tulisi olla 50–300 % suurempi kuin fenobarbitaalin annos. On myös otettava huomioon, että yhdisteellä on kaksi raseemista muotoa, jotka eroavat toisistaan imeytymisen, tehon ja metabolian suhteen. Noin 66 % mefobarbitaalista sitoutuu seerumin proteiineihin, ja sitoutuneiden enantiomeerien eliminaation puoliintumisaika on noin 48 tuntia. Mefobarbitaali metaboloituu maksassa, ja sen metaboliitit erittyvät virtsaan. Suurin osa lääkkeestä demetyloituu maksassa fenobarbitaaliksi, mikä mahdollistaa fenobarbitaalin terapeuttisten pitoisuuksien mittaamisen tasapainon saavuttamisen jälkeen mefobarbitaalin kanssa. Vaikka mefobarbitaalin metabolian seurauksena aromaattisen hydroksylaation kautta muodostuu muita yhdisteitä, ei tiedetä, vaikuttavatko ne lääkkeen terapeuttiseen vaikutukseen. Mefobarbitaalin terapeuttinen pitoisuus veressä vaihtelee 0,5–2,0 μg/ml välillä, mutta fenobarbitaalin pitoisuutta veressä pidetään luotettavampana indikaattorina, joka korreloi paremmin kliinisen vaikutuksen kanssa.

Mefobarbitaalilla on samat käyttöaiheet ja sivuvaikutukset kuin fenobarbitaalilla. Vaikka jotkut lääkärit uskovat, että mefobarbitaalilla on joissakin tapauksissa heikompi rauhoittava vaikutus kuin fenobarbitaalilla, tätä ei ole vahvistettu kliinisissä tutkimuksissa. Kuten muutkin barbituraatit, mefobarbitaali voi aiheuttaa lääkeriippuvuutta.

Aikuisilla mefobarbitaalin tehokas annos on 400–600 mg/vrk. Mefobarbitaalia on saatavana 32, 50 ja 100 mg:n tabletteina. Alle 5-vuotiaille lapsille määrätään mefobarbitaalia annoksella 50–100 mg/vrk, yli 5-vuotiaille lapsille annoksella 100–300 mg/vrk. Hoito aloitetaan yleensä annoksella, joka on neljäsosa tavanomaisesta tehokkaasta annoksesta. Jos lääke on hyvin siedetty, annosta suurennetaan viikoittain terapeuttiseen annokseen asti. Koska mefobarbitaalin vaikutuksen kesto vaihtelee 10–16 tunnin välillä, sitä määrätään yleensä 3 kertaa päivässä.

Muita barbituraatteja (kuten pentobarbitaalia tai sekobarbitaalia) käytetään joskus akuuteissa tilanteissa. Lyhytvaikutteisemmat barbituraatit kuin fenobarbitaali eivät ole yhtä tehokkaita kuin epilepsialääkkeet, ja niitä käytetään harvoin pitkäaikaishoitoon.

Karbamatsepiini

Ensisijainen lääke osittaisiin ja toissijaisesti yleistyneisiin toonis-kloonisiin kohtauksiin. Vaikka karbamatsepiini pystyy myös tukahduttamaan ensisijaisesti yleistyneitä toonis-kloonisia kohtauksia, se ei tehoa poissaolo-, myoklonisiin eikä atonisiin kohtauksiin. Vaikka karbamatsepiini kehitettiin 1950-luvulla trisyklisten masennuslääkkeiden kemialliseksi analogiksi, se on kemiallisesti iminostilbeeni. Karbamatsepiinia testattiin aluksi masennuslääkkeenä, sitten masennukseen liittyviin kipuoireyhtymiin ja lopulta kolmoishermosärkyyn. Lääkkeen teho kolmoishermosärkyyn toimi perustana sen tehokkuuden testaamiselle epilepsiassa, jolle oli myös ominaista nopeat, hallitsemattomat hermosolujen purkaukset.

Karbamatsepiini on aktiivinen maksimaalisessa sähköshokkimallissa, mutta siitä on vain vähän hyötyä pentyleenitetratsolikohtauksissa. Se on kuitenkin fenytoiinia tehokkaampi estämään koe-eläimillä amygdalan kindling-aktivaation aiheuttamia kohtauksia. Koska karbamatsepiini estää nopeiden hermosolujen purkausten purkauksia hippokampuksen viipaleissa, se todennäköisesti estää natriumkanavia neuroneissa, kuten fenytoiinikin. Karbamatsepiinin uskotaan sitoutuvan inaktivoituihin natriumkanaviin hidastaen niiden siirtymistä aktiiviseen tilaan. Karbamatsepiini vaikuttaa myös neuronien vasteeseen eksitatorisille aminohapoille, monoamiineille, asetyylikoliinille ja adenosiinille. Natriumkanaviin kohdistuvan vaikutuksen aiheuttama presynaptisten kuitujen salpaus voi vähentää niistä vapautuvaa välittäjäainevälittäjää ja häiritä kalsiumin kuljetusta neuroneihin.

Karbamatsepiini imeytyy hitaasti ja epätäydellisesti suun kautta annon jälkeen. Plasman pitoisuudet saavuttavat huippunsa 4–8 tunnissa annon jälkeen, mutta tämä aika voi joskus pidentyä 24 tuntiin, mikä on erityisen tärkeää karbamatsepiinin yliannostuksessa. Noin 80 % karbamatsepiinista sitoutuu plasman proteiineihin, ja aineen pitoisuus aivoissa on verrannollinen veren vapaan fraktion pitoisuuteen. Karbamatsepiini metaboloituu useiksi yhdisteiksi, joista tärkein on 10,11-epoksidi, joka todennäköisesti edistää lääkkeen terapeuttisten ja toksisten vaikutusten kehittymistä. Muiden lääkkeiden samanaikainen anto lisää karbamatsepiinin ja karbamatsepiinin osuutta epoksidiksi, mikä voi selittää toksisen vaikutuksen kehittymisen jopa suhteellisen alhaisen karbamatsepiinipitoisuuden tapauksessa veressä. Tarvittaessa 10,11-epoksidin pitoisuus veressä voidaan mitata.

Karbamatsepiinin terapeuttiset veren pitoisuudet vaihtelevat 4–12 mikrog/ml välillä, vaikka jotkut potilaat tarvitsevat korkeampia okskarbatsepiinipitoisuuksia, 8–12 mikrog/ml. Sitoutuneen ja sitoutumattoman lääkeaineen kokonaispitoisuudet veressä mitataan yleensä, mutta sitoutumattoman lääkeaineen pitoisuudet voidaan mitata erikseen. Epoksidimetaboliitti muodostaa 10–25 % karbamatsepiinipitoisuudesta, mutta tämä suhde voi olla suurempi, jos samanaikaisesti annetaan muita lääkkeitä.

Karbamatsepiini indusoi maksan mikrosomaalisia entsyymejä. Sen oman metabolian autoinduktio voi tapahtua hoidon ensimmäisten viikkojen aikana. CYP3A4-entsyymijärjestelmä on sekä karbamatsepiinin että 10,11-epoksidin pääasiallinen metaboliareitti.

Lääkkeiden ja karbamatsepiinin yhteisvaikutus on monimutkainen. Jotkut aineet pystyvät muuttamaan 10,11-epoksidin pitoisuutta vaikuttamatta itse karbamatsepiinin pitoisuuteen veressä. Karbamatsepiini pystyy pienentämään fenytoiinin pitoisuutta vaihtelevasti. Karbamatsepiinin lisäämisen jälkeen suurempi osa primidonista muuttuu fenobarbitaaliksi. Karbamatsepiini lisää myös valproiinihapon metabolista puhdistumaa, mikä pienentää sen tasapainopitoisuutta. Lisäksi karbamatsepiini vähentää bentsodiatsepiinien ja muiden lääkkeiden, kuten fenotiatsiinien, fentanyylin, tetrasykliinin, siklosporiini A:n, trisyklisten masennuslääkkeiden, kumariinin ja ehkäisypillereiden, pitoisuuksia veressä. Ehkäisypillereiden metabolian nopeutuminen voi johtaa odottamattomaan raskauteen naisella, joka käyttää alle 50 mikrogrammaa etinyyliestradiolia sisältävää ehkäisypilleriä.

Karbamatsepiinin seerumipitoisuuteen vaikuttavat useat muut lääkkeet, joista merkittävimpiä ovat erytromysiini, propoksifeeni, simetidiini, isoniatsidi ja masennuslääkkeet – selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät. Kokeellinen epilepsialääke stiripentoli estää merkittävästi karbamatsepiinin ja 10,11-epoksidin puhdistumaa, mikä aiheuttaa karbamatsepiinin pitoisuuden nousua veressä. Samanlainen vaikutus havaittiin, kun valproiinihappoa ja asetatsolamidia annettiin samanaikaisesti karbamatsepiinin kanssa. Maksan mikrosomaalisia entsyymejä indusoivat lääkkeet (esimerkiksi fenytoiini, fenobarbitaali, primidoni ja felbamaatti) tehostavat karbamatsepiinin metaboliaa ja vähentävät sen pitoisuutta plasmassa 10–30 %.

Karbamatsepiini on tehokas osittaisissa ja toissijaisesti yleistyneissä kohtauksissa ja yksi näiden sairauksien ensisijaisista lääkkeistä. Laajassa kliinisessä tutkimuksessa, jossa verrattiin eri epilepsialääkkeiden tehokkuutta, karbamatsepiini tarjosi täydellisen kohtauksettoman hoidon merkittävästi suuremmalla osalla potilaista kuin muut lääkkeet. Vaikka karbamatsepiinilla on vaikutusta myös ensisijaisesti yleistyneisiin toonis-kloonisiin kohtauksiin, se on harvoin tehokas poissaolo- ja myoklonisissa kohtauksissa. Se on myös suhteellisen tehoton kuumekohtauksissa. Yhdysvalloissa karbamatsepiini on virallisesti hyväksytty käytettäväksi yli 6-vuotiaille lapsille, mutta sitä käytetään myös osittaisten kohtausten hoitoon nuoremmilla lapsilla.

Karbamatsepiinin terapeuttinen annos tulee saavuttaa hitaasti ruoansulatuskanavan ja keskushermoston sivuvaikutusten riskin vuoksi. Aloitusannos on yleensä 100 mg kolme kertaa päivässä, minkä jälkeen sitä suurennetaan 100–200 mg:lla 3–7 päivän välein annokseen 400 mg kolme kertaa päivässä (1200 mg/vrk). Vaikka annoksen suurentamista 1600 mg:aan/vrk tai jopa korkeammalle joskus suositellaan, näitä suurempia annoksia käyttävät yleensä vain kokeneet lääkärit resistenteissä tapauksissa. Karbamatsepiiniannoksen asteittaiset suurentamiset voivat olla tarpeen ensimmäisten viikkojen aikana maksan autoinduktion vuoksi. Lääkettä voidaan käyttää monoterapiana tai yhdistelmänä muiden epilepsialääkkeiden kanssa.

Karbamatsepiinia yhdistetään erityisen usein fenytoiinin (vaikka tämä usein johtaa vaikeaan ataksiaan), valtroiinihapon, gabapentiinin, lamotrigiinin ja joskus fenobarbitaalin kanssa.

Vaikka karbamatsepiini itsessään aiheuttaa harvoin sivuvaikutuksia, se voi aiheuttaa samoja idiosynkraattisia, annoksesta riippuvia ja kroonisia sivuvaikutuksia kuin muutkin epilepsialääkkeet. Karbamatsepiinin vakavin idiosynkraattinen vaikutus on yliherkkyysreaktio, johon liittyy ihottumia, useimmiten makulopapulaarisena ihottumana. Harvinaisempia ovat erythema multiforme, Stevens-Johnsonin oireyhtymä ja epidermaalinen nekrolyysi. Lymfadenopatiaa, vaskuliitin kaltaista oireyhtymää, mukaan lukien lupuksen kliininen kuva, ja nefriittiä esiintyy toisinaan karbamatsepiinihoidon yhteydessä. Hematologiset sivuvaikutukset ovat melko vakavia ja esiintyvät 5–10 %:lla potilaista. Ne koostuvat granulosyyttien ja leukosyyttien määrän vähenemisestä (joskus jopa 2000–4000 / 1 mm3 ⁾. Lisäksi verihiutaleiden määrä voi myös laskea. Tällaiset veren muutokset ovat yleensä ohimeneviä ja häviävät hoidon ensimmäisten viikkojen aikana. Ne reagoivat karbamatsepiiniannoksen pienentämiseen ja riippuvat annoksen titrausnopeudesta. Aplastista anemiaa esiintyy 1:50 000–200 000:ssa, ja se on hyvin harvinainen sivuvaikutus, joka tulisi erottaa yleisemmästä ohimenevästä leukopeniasta.

Karbamatsepiinin akuutit sivuvaikutukset liittyvät pääasiassa sen haittavaikutuksiin ruoansulatuskanavassa ja keskushermostossa. Näitä ovat pahoinvointi, ripuli, ataksia, huimaus, kaksoiskuvat, uneliaisuus ja kognitiivinen heikkeneminen. Kaikkia näitä voidaan minimoida lisäämällä annosta hitaasti. Kaksoiskuvat on hyvin yleinen, vaikkakaan ei ainutlaatuinen, karbamatsepiinin sivuvaikutus. Lisäksi karbamatsepiinilla on voimakas antikolinerginen vaikutus, joka aiheuttaa suun kuivumista, kyynelnesteen erityksen vähenemistä, takykardiaa, virtsaumpea ja ummetusta. Iäkkäät potilaat ovat erityisen herkkiä näille sivuvaikutuksille.

Vaikka kohonneet maksaentsyymiarvot ovat yleisiä karbamatsepiinin käytön yhteydessä, maksatoksisuus on harvinaista. Tällainen toksisuus voi ilmetä allergisena granulomatoottisena maksatulehduksena, johon liittyy kolestaasia, tai suorana toksisena maksatulehduksena, johon liittyy maksanekroosi ilman kolestaasia. Tämä komplikaatio ilmenee yleensä hoidon ensimmäisen kuukauden aikana. Karbamatsepiini lisää myös antidiureettisen hormonin eritystä, mikä johtaa veren natriumpitoisuuden laskuun.

Karbamatsepiinia käyttäviä potilaita kehotetaan käymään säännöllisissä kliinisissä verikokeissa. Mahdollisen leukopenian alustavien raporttien vuoksi alkuperäisissä suosituksissa ehdotettiin useammin tehtäviä verikokeita; tällä hetkellä suositellaan harvempia verikokeita yksilöllisestä tilanteesta riippuen. Ehdotettuun hoitoon kuuluu testaus ennen lääkkeen määräämistä 1 ja 3 kuukauden kuluttua ja sen jälkeen tarpeen mukaan. Verikokeihin kuuluvat kliininen verikoe, jossa määritetään verihiutaleiden määrä, natriumpitoisuus, maksaentsyymit ja veren karbamatsepiinin kokonaispitoisuus.

Karbamatsepiini voi aiheuttaa subkliinistä tai harvemmin kliinisesti ilmeistä polyneuropatiaa. Joillakin potilailla kehittyy krooninen kilpirauhasen toimintahäiriö, johon liittyy vastaavien hormonien pitoisuuksien lasku ja harvemmin kliinisiä kilpirauhasen vajaatoiminnan oireita. Pitkäaikaisessa käytössä karbamatsepiini lisää vapaan kortisolin pitoisuuksia ja vähentää luteinisoivaa hormonia ja vapaita sukupuolihormoneja, mikä voi selittää seksuaalisen toimintahäiriön kehittymisen lääkkeen käytön yhteydessä. Karbamatsepiini tekee vähähormonisista ehkäisypillereistä tehottomia ja muuttaa D-vitamiinin aineenvaihduntaa (vaikka kliinisesti ilmeisestä karbamatsepiinin aiheuttamasta osteomalasiasta on vain muutamia raportteja). Karbamatsepiini voi heikentää sydämen johtumista sekä akuutin että pitkäaikaisen käytön yhteydessä. Sydämen rytmihäiriöitä voivat ilmentää sinustakykardia (kolinolyyttisen vaikutuksen ilmentymä), bradyarytmia tai sydämen johtumisjärjestelmän salpaus. Sydänhäiriöt ovat yleisempiä iäkkäillä potilailla tai sydänsairauksia sairastavilla.

Karbamatsepiinin kognitiivisten toimintojen heikkenemistä ei ole tarkasti määritelty. Yleisesti hyväksytään, että karbamatsepiinilla on vähemmän haittavaikutuksia kognitiivisiin toimintoihin kuin barbituraateilla ja bentsodiatsepiineilla. Vaikka aikaisemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että karbamatsepiini heikentää kognitiivisia toimintoja vähäisemmässä määrin kuin fenytoiini, näiden tulosten myöhemmät analyysit osoittivat, että molempien lääkkeiden vaikutukset kognitiivisiin toimintoihin ovat vertailukelpoisia. Enkefalopatiaa, deliriumia ja paranoidista psykoosia voi esiintyä myös karbamatsepiinin akuutin ja kroonisen annon yhteydessä.

Karbamatsepiini on teratogeeninen lääke, joka aiheuttaa joskus niin sanottuja lieviä epämuodostumia, kuten kasvojen ja sormien epämuodostumia. Nämä yleensä häviävät ensimmäisten elinvuosien aikana. Selkäydinvammaa esiintyy enintään 1 prosentilla karbamatsepiinia käyttäneiden äitien lapsista. Vaikka foolihapon (0,4–1,0 mg) anto voi estää karbamatsepiinin teratogeenisen vaikutuksen sikiön selkärangan kehitykseen, tätä vaikutusta ei ole vahvistettu kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa.

Karbamatsepiinia on saatavilla Yhdysvalloissa 100 mg:n pureskelutabletteina, 200 mg:n tabletteina ja suspensiona, joka sisältää 100 mg 5 ml:ssa. Viime aikoina on tullut markkinoille karbamatsepiinin hitaasti vapauttavia kapseleita, joita voidaan ottaa kaksi kertaa päivässä. Ne sisältävät 100, 200 ja 400 mg. Muita karbamatsepiinin oraalisia muotoja tulee antaa 3–4 kertaa päivässä. Hoito suositellaan aloitettavaksi annoksella 100 mg kolme kertaa päivässä, minkä jälkeen vuorokausiannosta nostetaan 100–200 mg:lla 3–7 päivän välein, jos potilas sietää sitä hyvin, enintään 1200 mg:aan kolmessa annoksessa. Annosta voidaan nostaa 1600 mg:aan päivässä tai suuremmaksi, mutta vain erityistapauksissa ja tämän yhdisteen käyttöön perehtyneiden asiantuntijoiden toimesta. Vaikka karbamatsepiinille on kehitetty kliininen muoto parenteraaliseen annosteluun, sitä ei tällä hetkellä käytetä kliinisessä käytännössä.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Okskarbatsepiini

Rakenteellisesti samanlainen kuin karbamatsepiini. Tämän aineen molekyylin sisältämä keto-ryhmä estää karbamatsepiinin metaboloitumisen 10,11-epoksidin muodostumiseksi, mikä vähentää sivuvaikutusten riskiä. Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että okskarbatsepiini on tehokas ja suhteellisen turvallinen lääke, jota voidaan määrätä potilaille, jotka eivät siedä karbamatsepiinia. Vaikka okskarbatsepiinin sivuvaikutukset ovat yleisesti ottaen samanlaisia kuin karbamatsepiinilla, niitä esiintyy harvemmin. Poikkeuksena on hyponatremia, jota esiintyy useammin okskarbatsepiinin kuin karbamatsepiinin kanssa.

Äskettäin sairaalahoidossa olevilla potilailla tehdyssä leikkausta edeltävässä tutkimuksessa osoitettiin, että okskarbatsepiini pidensi aikaa neljänteen kohtaukseen lumelääkkeeseen verrattuna. Lääke on hyväksytty käytettäväksi sekä Euroopassa että Yhdysvalloissa.

Valproiinihappo (valproaatti) on 2-propyylivaleriaanihappo, rasvahappoanalogi, jolla on terminaalinen karboksyyliryhmä. Valproiinihapon epilepsiaa estävät ominaisuudet löydettiin vahingossa. Aluksi ainetta käytettiin liuottimena yhdisteille, joilla oli oletettu epilepsiaa estävä vaikutus. Kun kaikki testatut lääkkeet osoittautuivat tehokkaiksi, mikä oli mahdotonta, tutkijat perustellusti olettivat, että vaikuttava aine oli itse asiassa liuotin. Valproiinihapon ensimmäiset kliiniset tutkimukset tehtiin Ranskassa vuonna 1964. Ranskassa lääke tuli farmakologisille markkinoille vuonna 1967, ja Yhdysvalloissa sitä alettiin käyttää vuodesta 1978. Erityinen enteropäällysteinen annosmuoto, natriumdivalproeksi, on ollut käytössä käytännössä vuodesta 1983, ja vuodesta 1990 lähtien lääke on ollut saatavilla lapsille mikrorakeita sisältävien kapseleiden muodossa. Myös laskimonsisäinen annostelumuoto on ilmestynyt suhteellisen äskettäin.

Vaikka valproiinihapon on osoitettu olevan laajakirjoinen epilepsialääke kokeellisissa malleissa ja eläimissä, se on matalatehoinen lääke, jonka tehokas annos on useita satoja milligrammoja. Valproiinihappo estää kohtauksia maksimaalisessa sähköshokki- ja pentyleenitetratsolikohtausmalleissa laboratorioeläimillä. Sen terapeuttinen indeksi on 4–8, mikä vastaa fenytoiinia, karbamatsepiinia ja fenobarbitaalia. Valproiinihappo on jonkin verran tehokkaampi pentyleenitetratsolikohtauksissa kuin maksimaalisessa sähköshokkimallissa, mikä ennustaa sen tehoa poissaoloepilepsiassa. Se estää myös kemiallisesti aiheutettuja kohtauksia ja sytytysvaikutuksesta johtuvia kohtauksia.

Suurilla annoksilla valproiinihappo estää suksinyylisemialdehydidehydrogenaasia, entsyymiä, joka osallistuu GABA-aineenvaihduntaan. Tämä vaikutus vaatii kuitenkin suurempaa valproaattipitoisuutta kuin aivoissa normaalisti tuotetaan. Vaihtelevia vaikutuksia havaitaan myös kyvyssä tehostaa GABA-reseptorien välittämiä estäviä postsynaptisia potentaaleja. Valproaatin vaikutus on samanlainen kuin fenytoiinin ja karbamatsepiinin. Kaikki nämä lääkkeet estävät depolarisoituneiden hermosolujen nopeita toistuvia purkauksia, mahdollisesti vuorovaikuttamalla hermosolujen natriumkanavien kanssa. Vuorovaikutus talamuksen tahdistimien toistuvista purkauksista vastaavan matalan kynnyksen kalsiumvirran kanssa voi olla lääkkeen tehon taustalla poissaolotilanteissa. Lääkkeen muita mahdollisia vaikutuksia tutkitaan parhaillaan, mukaan lukien sen vaikutus kalsiumkanaviin ja sen kyky estää eksitatoristen aminohappojen välittämää signaalinsiirtoa.

Natriumvalproaatti ja divalproeksi imeytyvät helposti suun kautta annon jälkeen, ja huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan 1–2 tuntia annon jälkeen. Vaikka imeytyminen on hyvää myös ruoan kanssa otettuna, huippupitoisuuden saavuttaminen viivästyy 4–5 tuntia. Helppo imeytyminen mahdollistaa valproiinihapon kyllästysannoksen antamisen nenämahaletkun kautta kriittisissä tiloissa. Tässä tapauksessa annos on noin 20 mg/kg. Peräsuolen kautta annettuna valproiinihappo imeytyy myös helposti ja annetaan samalla annoksella. Imeytymisen jälkeen natriumvalproaatti sitoutuu 85–95-prosenttisesti plasman proteiineihin, mutta vain sitoutumaton muoto tunkeutuu aivoihin. Eliminaation puoliintumisaika plasmasta vaihtelee 5–16 tunnin välillä. Terapeuttinen seerumipitoisuus on yleensä 50–100 μg/ml. Vaikeissa kohtauksissa voidaan kuitenkin tarvita suurempia pitoisuuksia veressä – jopa 150 mcg/ml.

Valproiinihappo metaboloituu konjugoitumalla glukuronihapon kanssa maksassa ja erittymällä myöhemmin virtsaan. Myös emäyhdiste konjugoituu karnitiinin, glysiinin ja koentsyymi A:n kanssa. Osa valproiinihaposta hapettuu myös mitokondrioissa muodostaen kaksi oksidatiivista metaboliittia, 2-propyyli-2-penteenihappoa ja 2-propyyli-4-penteenihappoa, joilla on epilepsiaa estävä vaikutus. Ensin mainitun, joka tunnetaan myös nimellä 2-N-valproiinihappo, uskotaan olevan osittain vastuussa valproaatin terapeuttisista ja toksisista vaikutuksista. Vaikka teho usein säilyy 1–2 viikkoa sen jälkeen, kun emäyhdiste on kadonnut verestä, ei tiedetä, johtuuko tämä 2-N-valproiinihapon kertymisestä, valproiinihapon sitoutumisesta kudoksiin vai metaboliiteista, joilla on joitakin pitkäaikaisia fysiologisia muutoksia.

Valproiinihappo eroaa useimmista perinteisistä epilepsialääkkeistä siinä, että se estää maksan mikrosomaalisten entsyymien toimintaa indusoinnin sijaan, mikä lisää joidenkin lääkeyhteisvaikutusten todennäköisyyttä. Siksi valproiinihappoa määrättäessä fenobarbitaalin, sitoutumattoman fenytoiinin, lamotrigiinin ja joskus etosuksimidin seerumipitoisuus kasvaa. Tämän vuoksi barbituraatin annosta tulisi pienentää noin kolmanneksella, kun valproiinihappoa lisätään fenobarbitaaliin. Samanaikaisesti vakaassa tilassa valproaatti vähentää karbamatsepiinin seerumipitoisuutta ja fenytoiinin kokonaispitoisuutta sekä lisää karbamatsepiinin osuutta, joka metaboloituu 10,11-epoksidiksi. Useimmat muut epilepsialääkkeet lisäävät valproaatin maksapuhdistumaa, mikä vähentää sen pitoisuutta veressä. Siksi fenytoiinin, fenobarbitaalin, primidonin, karbamatsepiinin tai felbamaatin lisääminen voi liittyä valproiinihappopitoisuuksien laskuun.

Valproiinihappo on laajakirjoinen epilepsialääke, jota käytetään poissaolokohtausten, osittaisten ja toissijaisesti yleistyneiden kohtausten sekä joidenkin myoklonisten ja atonisten kohtausten hoitoon. Se on ensisijainen lääke yleistyneiden kohtausten hoitoon juveniilia myoklonista epilepsiaa sairastavilla potilailla. Valproiinihappoa voidaan käyttää sekä ionoterapiana että yhdessä muiden epilepsialääkkeiden, yleisimmin fenytoiinin tai karbamatsepiinin, kanssa.

Valproaattihoito tulee aloittaa vähitellen, pääasiassa ruoansulatuskanavan sivuvaikutusten mahdollisuuden vuoksi, jotka voivat olla vakavia, jos lääkettä annetaan suurina annoksina. Vaikka tavallinen aloitusannos on 15 mg/kg/vrk kolme kertaa päivässä, saatavilla olevien annosmuotojen vuoksi on kätevämpää aluksi antaa 125 mg 2 tai 3 kertaa päivässä. Annosta suurennetaan sitten 125–250 mg:lla 3–7 päivän välein kohtausten ja sivuvaikutusten vakavuudesta riippuen. Tehokas annos aikuisilla on 250–500 mg suun kautta kolme kertaa päivässä eli noin 30 mg/kg/vrk. Suositeltu enimmäisannos on 60 mg/kg/vrk. Terapeuttinen seerumipitoisuus on 50–100 mikrog/ml, vaikka vaikeissa tapauksissa sitä voi olla tarpeen suurentaa 150 mikrog/ml:aan.

Valproaatti aiheuttaa ihottumaa 1–5 %:lla potilaista. Ihottumiin liittyy joskus kuumetta ja imusolmukkeiden vajaatoimintaa. Maksatoksisuus on vakavampi idiosynkraattinen vaikutus, joka kehittyy yleensä 3 kuukauden kuluessa hoidon aloittamisesta. Vaikka maksaentsyymien nousu on yleistä, maksatoksisuus on harvinaista. Maksaan liittyvien kuolemien analyysi on osoittanut, että niitä esiintyy 1:50 000 vuodessa. Vaikka tämä luku on kaiken kaikkiaan suhteellisen alhainen, alle 3-vuotiailla potilailla, jotka käyttävät useita lääkkeitä, kuolemanriski vakavan maksavaurion vuoksi on jopa 1:600. Tämä seikka on otettava huomioon määrättäessä valproiinihappoa tälle ikäryhmälle. Sitä vastoin aikuisilla, jotka saavat valproiinihappoa monoterapiana, ei ole raportoitu kuolemaan johtaneita maksatoksisia vaikutuksia.

Valproiinihappohoidon yhteydessä on raportoitu myös satunnaisia tapauksia hemorragisesta haimatulehduksesta ja kystisestä fibroosista. Akuutit idiosynkraattiset hematologiset vaikutukset koostuvat pääasiassa trombosytopeniasta ja verihiutaleiden aggregaation estämisestä. Neutropenia ja luuydinsuppressio ovat harvinaisia valproiinihapon sivuvaikutuksia.

Hoidon alussa haittavaikutukset liittyvät ensisijaisesti ruoansulatuskanavan toimintahäiriöihin, ja niitä ovat pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu ja ripuli. Kun käytetään enteropäällysteisiä tabletteja ja lääke otetaan ruoan kanssa, nämä haittavaikutukset ovat harvinaisempia. Keskushermostoon kohdistuvat haittavaikutukset ovat lievempiä kuin fenobarbitaalin, fenytoiinin tai karbamatsepiinin käytön yhteydessä, vaikka joillakin potilailla esiintyy sedaatiota, ataksiaa, kaksoiskuvia, huimausta tai harvemmin enkefalopatiaa tai hallusinaatioita. Asentovapina on voimakkaampaa valproiinihapon käytön yhteydessä kuin muiden epilepsialääkkeiden käytön yhteydessä.

Pitkäaikaisessa käytössä tärkein sivuvaikutus, joka rajoittaa lääkkeen jatkokäyttöä, on taipumus painonnousuun, harvemmin sen laskuun. Painonnousun mekanismi on edelleen epäselvä. Jotkut asiantuntijat uskovat, että pääroolissa on rasvahappojen beetahapettumisen estyminen ja lisääntynyt ruokahalu. Valproaatin pitkäaikaisessa käytössä perifeerinen turvotus ja hiustenlähtö ovat mahdollisia, ja joillakin potilailla havaitaan myös amenorreaa ja seksuaalista toimintahäiriötä.

Valproiinihappo aiheuttaa usein hyperammonemiaa, joka ei välttämättä kerro maksan toimintahäiriöstä ja voi johtua typpiaineenvaihdunnan estymisestä. Karnitiini, joka osallistuu rasvahappojen kuljetukseen mitokondriokalvojen läpi, voi palauttaa typpitasapainon, vaikka ei ole näyttöä siitä, että tämän yhdisteen anto olisi tehokasta ilman sen puutetta.

Valproiinihappo on teratogeeninen. Ensimmäiset raportit hermostoputken sulkeutumishäiriöistä lapsilla, joiden äidit ottivat valproiinihappoa raskauden aikana, ilmestyivät vuonna 1981. Kaiken kaikkiaan dysgrafista oireyhtymää esiintyy 1–2 prosentilla lapsista, joiden äidit ottivat lääkettä raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana. Foolihapon käytön uskotaan vähentävän tämän komplikaation riskiä. Pieni osa jälkeläisistä kehittää myös muita pieniä kasvojen ja sormien epämuodostumia.

Yhdysvalloissa valproiinihappoa on saatavilla 250 mg:n tabletteina ja siirappina, joka sisältää 250 mg natriumvalproaattia 5 ml:ssa liuosta. Valproiinihappojohdannainen, natriumdivalproaatti, on saatavilla 125 mg:n mikrorakeistettuina kapseleina sekä 125, 250 ja 500 mg:n depottabletteina. Äskettäin on kehitetty myös parenteraalinen lääkemuoto (100 mg/ml 5 ml:n injektiopullossa). Lääke annetaan parenteraalisesti infuusiona nopeudella 20 mg/min annoksella, joka vastaa suun kautta määrättyä annosta.

Sukkinimidit

Etosuksimidi, joka on kemiallisesti sukua fenytoiinille, on ensisijainen lääke poissaolokohtauksiin (petit mal).

Etosuksimidi estää pentyleenitetratsolin aiheuttamia kohtauksia, mutta ei maksimaalisen sähköiskun tai mantelitumakkeen sytytysliikkeen aiheuttamia kohtauksia. Se on myös suhteellisen tehoton bikukulliinin, N-metyyli-D-aspartaatin, strykniinin tai allyyliglysiinin aiheuttamiin kohtauksiin.

Etosuksimidin vaikutuskirjo on kapeampi kuin useimpien muiden epilepsialääkkeiden. Se on tehokas ensisijaisesti poissaolokohtauksissa ja vähäisemmässä määrin myoklonisissa ja atonisissa kohtauksissa, mutta sillä ei ole vaikutusta muuntyyppisiin kohtauksiin. Tämä vaikutuksen selektiivisyys viittaa siihen, että lääke vaikuttaa ensisijaisesti talamokortikaaliseen säätelyjärjestelmään, joka tuottaa rytmistä piikki-aaltotoimintaa. Talamuksen hermosoluilla on erityinen ionikanavatyyppi, matalan kynnyksen T-tyypin kalsiumkanavat, jotka aiheuttavat hermosolujen purkautumisen, kun kalvopotentiaali muuttuu – hetkellä, jolloin hyperpolarisaatio korvautuu suhteellisella depolarisaatiolla. Etosuksimidi estää osittain näitä matalan kynnyksen kalsiumkanavia ja voi siten estää talamokortikaalisen järjestelmän tuottamaa piikki-aaltotoimintaa.

Vaikka etosuksimidin positiivisen vaikutuksen selittämiseksi poissaolotilanteissa on esitetty useita hypoteeseja, yhtäkään niistä ei ole vahvistettu. On siis ehdotettu, että etosuksimidin vaikutus liittyy sen kykyyn estää GABA-synteesiä aivoissa sekä natrium-kalium-ATP-riippuvaisten kanavien aktiivisuuteen aivokalvossa, mutta tämä vaikutus havaitaan vain hyvin suurina pitoisuuksina, joita ei yleensä saavuteta aivoissa lääkettä otettaessa. Vaikutus GABAergiseen, glutamatergiseen ja dopaminergiseen signalointiin ei riitä selittämään etosuksimidin vaikutusta.

Etosuksimidi on vesiliukoinen aine, joka imeytyy helposti suun kautta annon jälkeen. Huippupitoisuus veressä saavutetaan 1–4 tunnissa annon jälkeen. Siirappia käytettäessä lääke imeytyy nopeammin kuin kapseleita käytettäessä. Etosuksimidi jakautuu tilaan, joka vastaa elimistön veden kokonaismäärää, ja alle 10 % lääkkeestä sitoutuu seerumin proteiineihin. Se läpäisee helposti veri-aivoesteen, joten pitoisuus aivo-selkäydinnesteessä on suunnilleen sama kuin pitoisuus seerumissa. Lapsilla etosuksimidin puoliintumisaika on 30–40 tuntia, aikuisilla 40–60 tuntia. Noin 20 % etosuksimidistä erittyy muuttumattomana virtsaan, loput metaboloituu pääasiassa hapettumalla. Maksan CYP3A-entsyymijärjestelmän osallistuessa muodostuneita neljää metaboliittia on tunnistettu. Ne kaikki ovat farmakologisesti inaktiivisia. Etosuksimidi on vuorovaikutuksessa muiden lääkkeiden kanssa paljon vähäisemmässä määrin kuin muut epilepsialääkkeet, koska se sitoutuu seerumin proteiineihin vain vähäisessä määrin. Etosuksimidin ja fenytoiinin, fenobarbitaalin, karbamatsepiinin ja valproiinihapon välillä on havaittu vaihtelevia yhteisvaikutuksia, mutta tällaiset yhteisvaikutukset ovat epäjohdonmukaisia eikä niillä yleensä ole kliinistä merkitystä. Lääkepakkauksen pakkausselosteessa mainitaan mahdollisuus lisätä fenytoiinin seerumipitoisuutta, kun etosuksimidia lisätään.

Etosuksimidi on tarkoitettu poissaolokohtausten hoitoon. Vaikka tälle käyttöaiheelle ei ole virallista ikärajaa, tällaisia kohtauksia esiintyy yleensä lapsilla, joille etosuksimidi on useimmiten määrätty. Aiemmin etosuksimidia käytettiin myös poissaolokohtausten ja toonis-kloonisten kohtausten yhdistelmään, yleensä yhdessä fenytoiinin kanssa. Nykyään tässä tapauksessa turvaudutaan yleensä valproiinihapolla tehtävään motoriseen hoitoon. Ottaen huomioon valproiinihapon mahdollisen maksatoksisen vaikutuksen lapsilla ja sen suhteellisen korkean hinnan, etosuksimidi on edelleen ensisijainen lääke epilepsiaan, joka ilmenee vain poissaolokohtauksina. Valproiinihappo on ensisijainen lääke poissaolokohtausten ja muuntyyppisten kohtausten yhdistelmään tai epätyypillisiin poissaoloihin.

3–6-vuotiailla potilailla etosuksimidin aloitusannos on 250 mg kerran vuorokaudessa (kapseleina tai siirappina). Annosta nostetaan 3–7 päivän välein 250–500 mg:lla, yleensä 20 mg:aan/kg/vrk. Terapeuttinen pitoisuus veressä on yleensä 40–100 μg/ml, mutta resistenteissä tapauksissa se on nostettava 150 μg/ml:aan. Tämä indikaattori on lähellä valproiinihapon terapeuttista pitoisuutta. Pitkän puoliintumisajan vuoksi etosuksimidia voidaan ottaa kerran vuorokaudessa. Jos kuitenkin ilmenee sivuvaikutuksia (pahoinvointia, oksentelua), on suositeltavaa siirtyä 2–4 kertaan vuorokaudessa. Jaksottainen anto on hyödyllistä hoidon alussa, koska se mahdollistaa sivuvaikutusten minimoimisen. Etosuksimidin yleisin annoksesta riippuva vaikutus on vatsavaivat. Lisäksi lääke voi aiheuttaa ruokahaluttomuutta, painonpudotusta, uneliaisuutta, huimausta, ärtyneisyyttä, ataksiaa, väsymystä ja hikkaa. Pieni osa lapsista kokee psykiatrisia sivuvaikutuksia, kuten käyttäytymisen muutoksia, aggressiivisuutta ja harvemmin hallusinaatioita, harhaluuloja tai vakavaa masennusta. Etosuksimidin vaikutuksia kognitiivisiin toimintoihin on arvioitu vain muutamissa tutkimuksissa. Ne näyttävät olevan vähemmän merkittäviä kuin barbituraattien.

Etosuksimidin idiosynkraattisia sivuvaikutuksia ovat ihottumat, erythema multiforme ja Stevens-Johnsonin oireyhtymä. Harvoin etosuksimidi, kuten muutkin epilepsialääkkeet, aiheuttaa lupuksen kaltaisen oireyhtymän. Etosuksimidin vakavimpiin mutta harvinaisiin sivuvaikutuksiin kuuluu hematopoieettisen lamaannuksen, mukaan lukien aplastisen anemian ja trombosytopenian, välttäminen. Tämän mahdollisuuden vuoksi suositellaan säännöllisiä kliinisiä verenkuvan seurantaa lääkehoidon aikana. Granulosyyttien määrän lasku on todennäköisemmin annoksesta riippuvainen ohimenevä reaktio kuin aplastisen anemian alkuvaiheen oireet; säännöllinen seuranta on kuitenkin tarpeen tämän sivuvaikutuksen varalta.

Etosuksimidin pitkäaikaiskäytön sivuvaikutuksia havaitaan harvemmin kuin muilla epilepsialääkkeillä. Yksittäisissä tapauksissa on kuvattu kilpirauhastulehdusta, munuaisten immuunivaurioita, seerumin kortikosteroidipitoisuuksien laskua ja ekstrapyramidaalisia häiriöitä. On tapauksia, joissa etosuksimidi on osaltaan lisännyt kohtausten esiintymistiheyttä. Tämä vaikutus voi ilmetä potilailla, joilla on epätyypillisiä poissaolokohtauksia, ja johtaa aiemmin poissaolevien yleistyneiden toonis-kloonisten kohtausten kehittymiseen, mutta useammin tilan pahenemista havaitaan potilailla, joilla on myoklonisia ja osittaisia kohtauksia.

Etosuksimidi voi aiheuttaa teratogeenisen vaikutuksen, jota helpottaa seerumin proteiineihin sitoutumattomuus ja hydrofiilisyys, mikä helpottaa lääkkeen tunkeutumista istukan läpi rintamaitoon. Vaikka ei ole olemassa selkeää näyttöä etosuksimidin kyvystä (eristettynä muista epilepsialääkkeistä) indusoida teratogeneesiä, tätä lääkettä tulisi käyttää raskauden aikana vain, jos sen terapeuttinen vaikutus on selvästi suurempi kuin mahdollisten komplikaatioiden riski.

Etosuksimidihoito tulee lopettaa vähitellen, jotta vältetään poissaolojen paheneminen tai poissaolotilan kehittyminen.

Yhdysvalloissa etosuksimidia on saatavilla 250 mg:n kapseleina ja siirappina, joka sisältää 250 mg / 5 ml. Aloitusannos 3–6-vuotiaille lapsille on 250 mg päivässä, yli 6-vuotiaille 500 mg. Päivittäistä annosta suurennetaan 250 mg:lla 3–7 päivän välein, kunnes terapeuttinen tai toksinen vaikutus saavutetaan, enintään 1,5 grammaan päivässä. Vaikka hoito aloitetaan yleensä 2–3 lääkeannoksella, se voidaan siirtää kerta-annokseen, jos potilas sietää sitä hyvin. Optimaalinen annos on yleensä 20 mg/kg/päivä.

Muut sukkinimidit

Etosuksimidin lisäksi kliinisessä käytännössä käytetään kahta muuta sukkinimidiä - metsuksimidia ja fensuksimidia. Etosuksimidi on jonkin verran aktiivisempi kuin muut sukkinimidit pentyleenitetratsolikohtausten mallissa koe-eläimillä ja vastaavasti tehokkaampi poissaolokohtauksissa ihmisillä. Sitä vastoin metsuksimidi on tehokkain sukkinimideistä maksimaalisen sähköiskun aiheuttamissa kohtauksissa. Tämän vuoksi sitä voidaan suositella toisen linjan lääkkeeksi osittaisten kohtausten hoidossa.

Metsuksimidi imeytyy hyvin suun kautta annon jälkeen, ja huippupitoisuudet veressä saavutetaan 1–4 tunnissa annon jälkeen. Lääke metaboloituu nopeasti maksassa ja erittyy virtsaan. Aktiivisen metaboliitin, N-desmetyylimetsuksimidin, puoliintumisaika on 40–80 tuntia. Useilla muilla metaboliiteilla voi myös olla kliininen vaikutus. Metsuksimidin vaikutusmekanismi on todennäköisesti samanlainen kuin etosuksimidin.

Metsuksimidi on tarkoitettu poissaolokohtausten hoitoon, ja sitä käytetään toisen tai kolmannen linjan lääkkeenä tässä tilassa. Metsuksimidiä käytetään myös hoitoresistenttien monimutkaisten osittaisten kohtausten hoitoon. Hoito aloitetaan yleensä annoksella 300 mg/vrk, ja annosta suurennetaan 150–300 mg/vrk 1–2 viikon välein, kunnes terapeuttinen tai toksinen vaikutus saavutetaan, enintään annokseen 1200 mg/vrk. Metsuksimidin seerumipitoisuudet ovat yleensä niin alhaiset, ettei niitä voida mitata; N-desmetyylimetsuksimidin terapeuttiset pitoisuudet vaihtelevat välillä 10–50 μg/ml. Metsuksimidi lisää fenytoiinin ja fenobarbitaalin seerumipitoisuuksia ja tehostaa karbamatsepiinin muuttumista 10,11-epoksidiksi.

Metsuksimidin sivuvaikutukset ovat suhteellisen yleisiä ja niihin kuuluvat uneliaisuus, huimaus, ataksia, ruoansulatuskanavan häiriöt, verisolujen määrän väheneminen ja ihottumat (mukaan lukien Stevens-Johnsonin oireyhtymä). Myös muut etosuksimidin aiheuttamat sivuvaikutukset ovat mahdollisia.

Fensuksimidi on tarkoitettu poissaolokohtauksiin, mutta sitä voidaan joskus käyttää toisen tai kolmannen linjan lääkkeenä muuntyyppisiin kohtauksiin. Lääke on saatavana 500 mg:n kapseleina. Aloitusannos on yleensä 500 mg/vrk, minkä jälkeen annosta suurennetaan 3–7 päivän välein, kunnes vaikutus saavutetaan, aikuisilla enintään 1 grammaan kolme kertaa päivässä. Sivuvaikutukset ovat samat kuin etosuksimidilla ja metsuksimidilla.

Felbamaatti

Felbamaatti - 2-fenyyli-1,3-propaanidiolidikarbamaatti - oli ensimmäinen epilepsialääke, joka otettiin laajalti käyttöön valproiinihapon jälkeen. Tällä hetkellä ennen lääkkeen määräämistä on tarpeen varoittaa potilasta mahdollisista sivuvaikutuksista ja saada häneltä tietoinen suostumus. Viime vuosina lääkkeen suosio on kasvanut jonkin verran.

Felbamaatti kehitettiin meprobamaatin analogiksi. Meprobamaatti oli rauhoittava lääke, jota käytettiin laajalti ennen bentsodiatsepiinien tuloa. Felbamaatti tehoaa hiirillä ja rotilla maksimaalisen sähköiskun aiheuttamiin kohtauksiin sekä pentyleenitetratsolin aiheuttamiin kohtauksiin, vaikkakin jälkimmäisessä tapauksessa se on vähemmän tehokas. Felbamaatti estää myös muiden kouristuslääkkeiden aiheuttamia kohtauksia, estää mantelitumakkeen kindling-aktivaatiota ja vähentää hiirillä alumiinihydroksidin aivokuoreen vaikutuksesta aiheutuvia fokaalisia motorisia kohtauksia. Felbamaatin on osoitettu olevan turvallinen eläintoksikologisissa tutkimuksissa, mikä on johtanut väärään luottamukseen lääkkeen hyvään siedettävyyteen.

Felbamaatti on vuorovaikutuksessa hermosolujen natriumkanavien ja eksitatoristen aminohappojen reseptorien kanssa. Felbamaatin vaikutus natriumkanaviin on samanlainen kuin karbamatsepiinin ja fenytoiinin. Felbamaatti estää pitkittyneitä hermosolujen purkauksia, luultavasti siksi, että se pidentää kanavan inaktiivisen tilan aikaa. Felbamaatti salpaa myös glysiinin sitoutumiskohdan, joka säätelee NMDA-tyyppisten glutamaattireseptorien aktiivisuutta aivoissa. Lisäksi felbamaatti salpaa suoraan kviskvalaattiglutamaattireseptoreita. Näiden vaikutusten vuoksi felbamaatilla voi olla hermosoluja suojaavia ja epilepsiaa estäviä vaikutuksia.

Felbamaatti imeytyy hyvin suun kautta otettuna, vaikka sen vesiliukoisuus on rajallinen. Lipofiilisyytensä vuoksi se läpäisee helposti veri-aivoesteen, ja sen pitoisuudet aivo-selkäydinnesteessä vastaavat suunnilleen seerumipitoisuuksia. Noin 25 % annetusta annoksesta sitoutuu seerumin proteiineihin; eliminaation puoliintumisaika vaihtelee 1–22 tunnin välillä. Vaikka lääke ei näytä indusoivan omasta aineenvaihdunnastaan vastaavia entsyymejä, felbamaatin eliminaation puoliintumisaika voi lyhentyä 20 tunnista 14 tuntiin, kun muut aineet indusoivat mikrosomaalisia entsyymejä. Felbamaatin arvioitu jakautumistilavuus on 0,8 l/kg. Vaikka selkeää korrelaatiota lääkepitoisuuden ja terapeuttisen vaikutuksen välillä ei ole vahvistettu, kliiniset tutkimukset osoittavat, että terapeuttiset pitoisuudet voivat olla välillä 40–100 μg/ml.

Felbamaatti metaboloituu ensimmäisen asteen metaboliassa maksan mikrosomaalisten entsyymien kautta. Se indusoi maksan mikrosomaalisia entsyymejä ja saattaa tehostaa muiden näiden entsyymien substraatteina toimivien lääkkeiden metaboliaa. Felbamaatin metaboliitteihin kuuluvat monokarbamaatti ja konjugoitu felbamaatti sekä useita muita yhdisteitä, joita muodostuu pienempiä määriä. Noin 50 % imeytyneestä annoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan.

Felbamaatin yhteisvaikutuksella muiden lääkkeiden kanssa voi olla kliinistä merkitystä. Yleisesti ottaen se lisää muiden epilepsialääkkeiden, erityisesti fenytoiinin, valproiinihapon ja barbituraattien, seerumipitoisuuksia 20–50 %. Yhdessä karbamatsepiinin kanssa karbamatsepiinin pitoisuus itsessään laskee, mutta 10,11-epoksidin pitoisuus yleensä nousee. Jotkut näistä yhteisvaikutuksista tapahtuvat epoksidihydrolaasientsyymin tasolla, joka osallistuu karbamatsepiinin, 10,11-epoksidin ja fenytoiinin metaboliaan. Toisaalta fenytoiini ja karbamatsepiini lisäävät felbamaatin metaboliaa, mikä johtaa sen seerumipitoisuuden laskuun 15–30 %. Felbamaatti vaikuttaa myös joidenkin muiden lääkkeiden seerumipitoisuuteen, erityisesti jos ne kilpailevat samoista mikrosomaalisista entsyymeistä. Erityisen huomionarvoista on, että felbamaatti hidastaa kumariinin metaboliaa ja saattaa voimistaa sen vaikutusta.

Felbamaatin tehoa arvioitiin ensisijaisesti osittaisissa kohtauksissa, joissa esiintyi tai ei esiintynyt toissijaista yleistymistä. Se oli ensimmäinen epilepsialääke, jota käytettiin preoperatiivisessa testissä – sitä annettiin potilaalle preoperatiivisen seurannan lopussa. Lääkkeellä oli positiivinen vaikutus 40–45 %:lla potilaista, joilla oli osittaisia kohtauksia. Felbamaatin teho osittaisissa kohtauksissa verrattuna valproiinihappoon osoitettiin avopotilailla tehdyssä tutkimuksessa. Toinen tutkimus osoitti sen tehon Lennox-Gastaut'n oireyhtymässä potilailla, joilla oli polymorfisia (tonisia, atonisia ja muita) kohtauksia, jotka olivat resistenttejä aiemmin käytetyille epilepsialääkkeille. Pienet kliiniset tutkimukset ovat myös osoittaneet, että felbamaatti voi olla hyödyllinen myös poissaolokohtauksissa ja juveniilia myoklonisessa epilepsiassa, minkä ansiosta sitä voidaan pitää laajakirjoisena epilepsialääkkeenä.

Felbamaattia on saatavana 400 ja 600 mg:n tabletteina. Vakavien toksisten vaikutusten riskin vuoksi lääkettä tulee määrätä vasta, kun muut hoitovaihtoehdot ovat osoittautuneet tehottomiksi. Tilanteen kiireellisyydestä riippuen hoito aloitetaan annoksella 300 tai 600 mg kaksi kertaa päivässä. Tämän jälkeen annosta nostetaan 300–600 mg:lla 1–2 viikon välein, useimmiten jopa 1200 mg:aan kolme kertaa päivässä. Jotkut potilaat tarvitsevat pienempiä annoksia vaikutuksen saavuttamiseksi, kun taas toisten on nostettava annos 4800 mg:aan/vrk tai yksilöllisen sietokyvyn kynnysarvoon. Lapsilla aloitusannos on 15 mg/kg/vrk, ja sen jälkeen sitä nostetaan viikoittain 30–45 mg/kg/vrk, enintään 3000 mg:aan/vrk. Lääkkeen ottaminen ruoan kanssa voi vähentää ruoansulatuskanavan sivuvaikutusten todennäköisyyttä. Felbamaattia käyttäville potilaille on tehtävä säännölliset kliiniset verikokeet ja maksan toimintakokeet.

Rotilla tehdyissä toksikologisissa tutkimuksissa ei ollut mahdollista määrittää felbamaatin tappavaa annosta, koska edes suuri annos lääkettä ei aiheuttanut vaarallisia komplikaatioita. Käytännön käyttöönoton jälkeen kuitenkin kävi ilmi, että lääke voi aiheuttaa potilailla erittäin vakavia sivuvaikutuksia. Annoksesta riippuvia sivuvaikutuksia ovat ruoansulatuskanavan toimintahäiriöt, painonpudotus, päänsärky, unettomuus ja käyttäytymisen muutokset lapsilla. Felbamaatilla on vähemmän haittavaikutuksia kognitiivisiin toimintoihin ja yleiseen aktiivisuustasoon kuin muilla epilepsialääkkeillä. Itse asiassa se voi jopa parantaa oppimista ja muistia. Vaikka painonpudotus voi olla toivottava vaikutus joillekin potilaille, toisille tämä vaikutus on epäsuotuisa. Jos unettomuutta esiintyy, viimeinen lääkeannos on usein siirrettävä päiväsaikaan. Pahoinvoinnin mahdollisuuden vuoksi lääke on otettava ruoan tai sukralfaatin kanssa. Päänsärkyyn käytetään tavanomaisia kipulääkkeitä. Haittavaikutusten todennäköisyys felbamaatin ottamisessa on huomattavasti suurempi, kun sitä käytetään yhdessä muiden lääkkeiden kanssa, mikä määräytyy lääkeyhteisvaikutusten mahdollisuuden perusteella.

Noin 1 500 potilasta osallistui felbamaatin kliinisiin tutkimuksiin ennen sen markkinoille tuloa, mukaan lukien 366 potilasta, jotka saivat lääkettä kahdessa monoterapiatutkimuksessa. Keskimäärin potilaita hoidettiin lääkkeellä näissä tutkimuksissa noin vuoden ajan. Kaksitoista prosenttia potilaista keskeytti kliiniset tutkimukset haittavaikutusten vuoksi. Lisäksi ei havaittu merkittäviä poikkeavuuksia veriarvoissa tai maksan toimintakokeissa, lukuun ottamatta muutamia ohimeneviä leukopenia-, trombosytopenia- tai anemiatapauksia. Kliinisissä tutkimuksissa ei havaittu yhtään aplastista anemiaa. Tähän mennessä on kuitenkin raportoitu 31 felbamaattiin liittyvää aplastista anemiaa. Kaikki tapaukset ilmenivät vuonna 1994. Valmistaja ei raportoinut uusia tapauksia vuosien 1995 ja 1997 välillä. Aplastinen anemia diagnosoitiin keskimäärin 6 kuukautta felbamaatin aloittamisen jälkeen (vaihteluväli 2,5–12 kuukautta). Useimmilla potilailla, joilla kehittyi tämä komplikaatio, oli ennestään immunologisia häiriöitä, toisilla oli vakavia sairauksia tai aiempia hematologisia komplikaatioita muiden epilepsialääkkeiden käytön yhteydessä. Mitään spesifistä ennustetekijää, joka ennalta määrää aplastisen anemian kehittymisen, ei kuitenkaan löydetty. 31:stä aplastista anemiaa sairastavasta potilaasta 8 kuoli tähän komplikaatioon.

Neljällätoista potilaalla kehittyi vakava maksatoksisuus 0,5–10 kuukauden felbamaattihoidon jälkeen. Vaikka useimmat näistä potilaista käyttivät useita lääkkeitä samanaikaisesti, useat käyttivät pelkkää felbamaattia.

Aplastisen anemian ja maksavaurion riski on merkittävästi rajoittanut felbamaatin käyttöä ja lähes johtanut sen vetämiseen markkinoilta. Monet potilaat ja heidän tukiryhmänsä uskoivat kuitenkin, että se oli ainoa tehokas ja hyvin siedetty hoito joissakin tapauksissa, ja kehottivat pitämään felbamaatin saatavilla. Riskien vuoksi potilaita pyydetään kuitenkin allekirjoittamaan tietoinen suostumuslomake ennen felbamaatin määräämistä. Valmistaja suosittelee säännöllisiä täydellisiä verenkuva- ja maksan toimintakokeita 1–2 viikon välein felbamaatin käytön aikana, vaikka tämä onkin hankalaa useimmille potilaille. Komplikaatioiden riskin uskotaan vähenevän vuoden hoidon jälkeen, ja siksi laboratorioseurannan tarve vähenee sen jälkeen. Lisäksi ei ole näyttöä siitä, että laboratorioseuranta vähentäisi aplastisen anemian tai maksatoksisuuden esiintyvyyttä. Lääkärin ja potilaan tulisi kuitenkin laatia laboratorioseuranta-aikataulu, joka on molempien kannalta hyväksyttävä. Potilaita ja heidän omaisiaan tulisi myös varoittaa tarpeesta ilmoittaa viipymättä kaikista epätavallisista infektio-oireista, verenvuodosta, mustelmista, kalpeudesta tai keltaisesta väristä.

Felbamaattia on saatavana 400 ja 600 mg:n tabletteina ja oraalisena suspensiona, joka sisältää 600 mg 5 ml:ssa.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Gabapentiini

Gabapentiini - 1-aminometyylisykloheksaaniasetaatti - otettiin käyttöön Yhdysvalloissa vuonna 1993. Lääke on GABA:n analogi, ja sen sykloheksaanirengasrakenne on suunniteltu helpottamaan tunkeutumista aivoihin. Gabapentiinia käytetään adjuvanttina osittaisissa ja toissijaisesti yleistyneissä kohtauksissa sekä useissa ei-epileptisissä tiloissa, kuten kipuoireyhtymissä, kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä ja levottomien jalkojen oireyhtymässä.

Vaikka gabapentiini kehitettiin GABA-analogiksi, sillä on alhainen affiniteetti GABA-reseptoreihin ja entsyymeihin, jotka vastaavat tämän välittäjäaineen synteesistä ja hajoamisesta. Sillä on myös minimaaliset vaikutukset GABA:n välittämiin estäviin postsynaptisiin potentteihin. Gabapentiinin uskotaan toimivan lisäämällä solunsisäisiä GABA-pitoisuuksia vaikuttamalla aminohappojen kuljetusjärjestelmään. Tämä järjestelmä, joka kuljettaa suuria neutraaleja aminohappoja, kuten L-fenyylialaniinia ja leusiinia, sijaitsee hermosolujen ja gliasolujen kalvoissa. Mekanismia, jolla gabapentiini on vuorovaikutuksessa kuljettajan kanssa ohutsuolessa ja aivoissa, tutkitaan edelleen. Radioaktiivisen gabapentiinin sitoutumiskohdat aivoissa eroavat tunnettujen välittäjäaineiden ja neuromodulaattoreiden sitoutumiskohdista. Gabapentiini sitoutuu voimakkaasti neokorteksin pintakerroksiin, hippokampuksen dendriittisiin alueisiin ja pikkuaivojen molekyylikerrokseen. Kokeellisissa malleissa on havaittu, että maksimaalinen antikonvulsiivinen vaikutus kehittyy useita tunteja laskimonsisäisen annon jälkeen. Tämä aika voi kestää, kunnes gabapentiini muuttuu toiseksi aineeksi tai lääkeaine saavuttaa tehokkaan pitoisuuden kriittisesti tärkeässä solun sektorissa. Vaikka gabapentiinilla on jonkin verran vaikutusta hermosolujen natriumkanaviin, monoamiinin vapautumiseen ja kalsiumionikanaviin aivoissa, on epätodennäköistä, että sen terapeuttinen vaikutus liittyisi näihin mekanismeihin. Oletetaan, että gabapentiini pystyy vuorovaikuttamaan Krebsin syklin aminohappojen kanssa ja vaikuttamaan hermosolujen vapauttaman glutamaatin määrään. Uskotaan myös, että gabapentiinilla voi olla joissakin tilanteissa myös hermosoluja suojaava vaikutus.

Kokeellisissa malleissa gabapentiini on yhtä tehokas kuin fenytoiini estämään maksimaalisen sähköiskun aiheuttamia kohtauksia. Sillä on kuitenkin vain kohtalainen vaikutus pentyleenitetratsolikohtauksiin, ja se on tehoton poissaolomalleissa rotilla ja myoklonisissa kohtauksissa valoherkillä paviaaneilla. Gabapentiini nostaa epileptistä kynnystä ja vähentää kuolleisuutta, kun sitä annetaan jyrsijöille yhdessä N-metyyli-D-aspartaatin kanssa. Lisäksi se vaimentaa jyrsijöillä limbisten rakenteiden kindling-aktivaation aiheuttamia epileptisiä kohtauksia. Nämä tiedot viittaavat siihen, että gabapentiinin pitäisi olla tehokkain osittaisissa ja toissijaisesti yleistyneissä kohtauksissa.

Vaikka gabapentiinin imeytyminen lisääntyy annoksen kasvaessa, imeytyvän lääkeaineen osuus pienenee. Tämän epälineaarisen suhteen uskotaan johtuvan L-aromaattisten aminohappojen kuljettajan saturaatiosta ruoansulatuskanavassa, joka välittää lääkeaineen imeytymistä. Näin ollen annoksen nostaminen yli 4800 mg/vrk johtaa vain pieneen seerumin lääkepitoisuuden nousuun. Gabapentiini ei käytännössä sitoudu seerumin proteiineihin ja erittyy muuttumattomana virtsaan ja ulosteisiin. Koska gabapentiini ei metaboloidu, se ei estä tai indusoi maksan mikrosomaalisia entsyymejä. Nämä ominaisuudet johtavat pieneen lääkeaineyhteisvaikutusten mahdollisuuteen, kuten sekä farmakokineettiset tutkimukset että kliininen kokemus osoittavat. Muut epilepsialääkkeet eivät vaikuta merkittävästi gabapentiinin pitoisuuksiin veressä ja päinvastoin. Vaikka antasidien samanaikainen käyttö vähentää gabapentiinin imeytymistä noin 20 % ja simetidiini lisää seerumin gabapentiinipitoisuutta 10 %, nämä yhteisvaikutukset eivät yleensä ole kliinisesti merkittäviä. Gabapentiini ei muuta estrogeenien metaboliaa eikä siten heikennä niiden ehkäisytehoa.

Gabapentiinin puoliintumisaika vaihtelee 5–8 tunnin välillä, joten lääkettä on otettava 3–4 kertaa päivässä. Gabapentiinin pitoisuus veressä ei korreloi selvästi kliinisen tehon kanssa, vaikka terapeuttisen pitoisuuden uskotaan olevan 2–4 mikrog/ml. Joissakin tapauksissa lääkkeen pitoisuus veressä on nostettava 10 mikrog/ml:aan tai yksilöllisen sietokyvyn kynnysarvoon.

Gabapentiinin tehoa on arvioitu ainakin viidessä kontrolloidussa tutkimuksessa annoksilla 600–1800 mg sekä useissa pitkäaikaisissa turvallisuustutkimuksissa. Noin 20–30 % potilaista, joilla kohtaukset ovat resistenttejä aiemmin määrätyille lääkkeille, reagoi hyvin gabapentiinin lisäämiseen hoitoon, eli kohtausten esiintymistiheys vähenee 50 % tai enemmän lähtötilanteeseen verrattuna. Kliininen kokemus osoittaa, että niiden potilaiden prosenttiosuus, joilla on hyvä vaste lääkkeelle, kasvaa lääkkeen käytön yhteydessä annoksilla 2400–4800 mg/vrk, samalla kun terapeuttinen suhde säilyy suotuisana, mutta nämä tiedot on vahvistettava kontrolloiduilla tutkimuksilla. Pienet kliiniset tutkimukset eivät ole onnistuneet osoittamaan gabapentiinin tehoa poissaolo-, myoklonisissa ja atonisissa kohtauksissa. Vaikka lääkettä ei ole virallisesti hyväksytty käytettäväksi monoterapiana Yhdysvalloissa, gabapentiinimonoterapian tehokkuudesta on tehty kaksi tutkimusta. Yhdessä tutkimuksessa sairaalahoidossa olevien potilaiden annos titrattiin nopeasti 3600 mg:aan/vrk preoperatiivisen seurannan avulla. Gabapentiinimonoterapia oli lumelääkettä tehokkaampi osittaisissa ja toissijaisesti yleistyneissä kohtauksissa. Avohoitopotilailla tehdyssä tutkimuksessa ei kuitenkaan onnistuttu osoittamaan tehoa. Tämän uskotaan johtuvan tutkimusprotokollan virheistä, sillä merkittävällä osalla potilaista kohtaukset lisääntyivät karbamatsepiinihoidon lopettamisen jälkeen, mikä vaikutti gabapentiinin tehoon.

Gabapentiinia on saatavana 100, 300 ja 400 mg:n tabletteina. Nestemäistä lääkemuotoa suun kautta tai parenteraalisesti käytettäväksi ei ole kehitetty. Valmistaja suosittelee 300 mg:n ottamista kerran vuorokaudessa hoitopäivänä, saman annoksen kaksi kertaa vuorokaudessa toisena päivänä; kolmannesta päivästä alkaen lääkettä otetaan kolme kertaa vuorokaudessa. Annoksen nopeampi titraus, esimerkiksi jos hoito aloitetaan 300 mg:n annoksella kolme kertaa vuorokaudessa, on kuitenkin yleensä hyvin siedetty. Jos hoito on hyvin siedetty, vuorokausiannosta voidaan nostaa 300 mg:lla 3–7 päivän välein, kunnes vaikutus saavutetaan – yleensä jopa 1800 mg:aan/vrk. Kliininen kokemus osoittaa kuitenkin, että suuremmat annokset ovat tehokkaita joillakin potilailla – 3600 mg/vrk ja enemmän. Vaikka lääkkeen seerumipitoisuuden seuranta ei auta tehokkaan annoksen valinnassa, se määrätään joskus potilaan hoitomyöntyvyyden arvioimiseksi tai muihin käyttöaiheisiin. Terapeuttisten pitoisuuksien vaihteluväli on 2–10 mikrog/ml. Gabapentiinin lisääminen hoitoon ei yleensä vaadi muiden epilepsialääkkeiden annoksen muuttamista, vaikkakin annokset tulee yksilöidä. Farmakodynaamisia yhteisvaikutuksia (esim. lisääntynyt huimaus, kun gabapentiini lisätään karbamatsepiiniin, tai lisääntynyt uneliaisuus, kun gabapentiinia käytetään yhdessä useimpien muiden epilepsialääkkeiden kanssa) esiintyy joskus, kun gabapentiini lisätään muihin lääkkeisiin, vaikka lääkkeiden pitoisuudet veressä eivät muutu. Täydellisen verenkuvan tiivis seuranta ei yleensä ole tarpeen gabapentiinin kanssa; jotkut lääkärit kuitenkin pitävät hyödyllisenä suorittaa säännöllisesti täydellisen verenkuvan ja maksaentsyymitestejä.

Eläintoksikologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että rotat sietävät gabapentiinia hyvin akuutisti annettuna jopa 8 g/kg annoksina ja apinat jopa 1,25 g/kg annoksina. Gabapentiinia saaneille urospuolisille Wistar-hiirille kehittyy haiman asinusolujen kasvaimia, joita pidetään hyperplasiana tai hyvänlaatuisina. Nämä kasvaimet eivät kuitenkaan lisää kuolleisuutta ja näyttävät olevan lajikohtainen komplikaatio. Ei ole näyttöä siitä, että gabapentiini lisäisi haimasyövän riskiä ihmisillä.

Annoksesta riippuvia sivuvaikutuksia ovat uneliaisuus, ataksia, huimaus ja väsymys. Joissakin tapauksissa on raportoitu ruoansulatuskanavan häiriöitä. Kaksoissokkoutetuissa, lumekontrolloiduissa tutkimuksissa gabapentiinihoitoa saaneiden potilaiden tutkimuksen keskeyttämisprosentti ei ollut merkitsevästi suurempi (<5 %) kuin lumelääkettä saaneiden potilaiden, mikä osoittaa lääkkeen erinomaista siedettävyyttä.

Tähän mennessä gabapentiinia on käytetty noin 450 000 potilasvuotta. Vaikka yksittäisiä raportteja idiosynkraattisista sivuvaikutuksista, kuten ihottumista ja verisolujen määrän laskusta, on raportoitu, vakavat allergiset reaktiot ovat erittäin harvinaisia. Tämän lääkkeen turvallisuutta raskauden aikana ei tiedetä. Kaiken kaikkiaan gabapentiini on merkittävästi parempi kuin muut epilepsialääkkeet siedettävyyden ja turvallisuuden suhteen.

Lamotrigiini

Lamotrigiini - 3,5-diamino-6-2,3-dikloorifenyyli-1,2,4-triatsiini - on toinen äskettäin markkinoille tuotu epilepsialääke. Se kehitettiin alun perin foolihapposynteesin estäjäksi, koska uskottiin, että tämä vaikutus liittyi fenytoiinin ja fenobarbitaalin epilepsiaa estävään vaikutukseen. Nyt on kuitenkin käynyt selväksi, että vaikutus foolihapon aineenvaihduntaan ei ole lamotrigiinin pääasiallinen vaikutusmekanismi.

Lamotrigiini estää laboratorioeläimillä maksimaalisen sähköshokin, sytytysreaktion ja valoherkän kouristuksen aiheuttamia kohtauksia. Sillä on myös vaikutus, vaikkakin suhteellisen heikko, pentyleenitetratsolin aiheuttamiin kohtauksiin.

Lamotrigiini estää pitkäkestoisia korkeataajuisia hermosolujen purkauksia samalla tavalla kuin fenytoiini ja karbamatsepiini. Tämän vaikutuksen uskotaan johtuvan vaikutuksesta hermosolujen jänniteriippuvaisiin natriumkanaviin ja solun refraktaarivaiheen pidentämisestä. Lamotrigiini estää myös glutamaatin vapautumista, mikä viittaa lamotrigiinin mahdolliseen hermosoluja suojaavaan vaikutukseen. Se ei näytä vaikuttavan kloridikanaviin tai aivojen GABAergisiin, dopaminergisiin, noradrenergisiin, muskariini- tai adenosiinijärjestelmiin.

Lamotrigiini imeytyy hyvin suun kautta otettuna (ruoan kanssa tai ilman). Sen biologinen hyötyosuus on lähes 100 %. Seerumin pitoisuudet saavuttavat huippunsa 2–3 tuntia annon jälkeen. Lamotrigiini sitoutuu 55-prosenttisesti seerumin proteiineihin. Sen jakautumistilavuus on 0,9–1,3 l/kg. Lamotrigiini metaboloituu maksassa, pääasiassa konjugoitumalla glukuronihapon kanssa. Sen päämetaboliitti, 2-N-glukuronihappokonjugaatti, erittyy virtsaan. Lamotrigiinin eliminaatio on lineaarinen annokseen nähden ja vastaa ensimmäisen asteen kinetiikkaa.

Vaikka lamotrigiinilla on vain minimaalinen vaikutus muiden epilepsialääkkeiden seerumipitoisuuksiin, maksaentsyymien aktiivisuutta lisäävät tai estävät aineet voivat vaikuttaa merkittävästi lääkkeen metaboliaan. Yksinään annettuna lamotrigiinin puoliintumisaika on 24 tuntia, mutta samanaikaisesti maksaentsyymejä indusoivien lääkkeiden (esim. fenytoiinin, karbamatsepiinin ja fenobarbitaalin) kanssa otettuna puoliintumisaika lyhenee 12 tuntiin. Sitä vastoin valproiinihappo, maksan mikrosomaalisen entsyymijärjestelmän estäjä, pidentää lamotrigiinin puoliintumisaikaa 60 tuntiin. Näin ollen lamotrigiinin antokertojen tiheys päivän aikana riippuu lääkkeistä, joiden kanssa se yhdistetään. Vaikka lamotrigiini indusoi omaa metaboliaansa, on edelleen epäselvää, onko tällä kliinistä merkitystä.

Yhdysvalloissa lamotrigiini otettiin kliiniseen käyttöön vuonna 1994, mutta sitä oli käytetty muissa maissa jo jonkin aikaa. Yhdysvalloissa tehdyt kliiniset tutkimukset ovat vahvistaneet lamotrigiinin tehon adjuvanttina osittaisissa ja toissijaisesti yleistyneissä kohtauksissa. Kolmessa suuressa tutkimuksessa on raportoitu kohtausten esiintymistiheyden vähentyneen yli 50 % lähtötilanteeseen verrattuna 20–30 %:lla potilaista. Keskimäärin kohtausten esiintymistiheys väheni 25–35 % annoksella 300–500 mg/vrk. Useat viimeaikaiset kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että lamotrigiinia voidaan käyttää myös monoterapiana. Pienet kliiniset tutkimukset ja kliininen kokemus viittaavat siihen, että se voi olla tehokas paitsi osittaisissa ja toissijaisesti yleistyneissä kohtauksissa, myös poissaolo-, myoklonisissa, atonisissa ja polymorfisissa kohtauksissa. Kliininen tutkimus on myös osoittanut, että lamotrigiini on tehokas Lennox-Gastaut'n oireyhtymässä. Vaikka lääkettä käytetään ensisijaisesti osittaisiin ja toissijaisesti yleistyneisiin kohtauksiin, jotkut lääkärit pitävät sitä hyödyllisenä vaihtoehtona hoitoresistentteihin primaarisesti yleistyneisiin kohtauksiin. Yksittäisiä raportteja lääkkeen käytöstä ei-epileptisissä sairauksissa, kuten kroonisissa kipuoireyhtymissä, kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä, liikehäiriöissä ja neurodegeneratiivisissa sairauksissa, on. Lamotrigiinin tehoa ja turvallisuutta näissä tiloissa ei kuitenkaan ole virallisesti vahvistettu.

Lamotrigiinia on saatavana 25, 100, 150 ja 200 mg:n tabletteina. Monoterapiassa tehokas annos on yleensä 300–500 mg/vrk. Yhdistettynä valproiinihappoon, joka voi kaksinkertaistaa lääkkeen seerumipitoisuuden, annosta valittaessa tulee noudattaa määritellyn alueen alarajaa. Annosalueen ylärajaa ei kuitenkaan ole vielä määritelty tarkasti. Joissakin tapauksissa sitä määrätään annoksella 1 g/vrk tai jopa enemmän. Vaikka lääkkeen seerumipitoisuus korreloi huonosti terapeuttisen tai toksisen vaikutuksen kanssa, kokemus osoittaa, että se tulisi pitää 2–10 mikrog/ml:n välillä (muiden tietojen mukaan 2–20 mikrog/ml).

Lamotrigiinihoito tulee aloittaa vähitellen ihottumien välttämiseksi. Valmistaja suosittelee, että yli 16-vuotiaat potilaat aloittavat hoidon 50 mg:n vuorokausiannoksella ja lisäävät annosta 100 mg:aan/vrk kahden viikon kuluttua. Tätä annosta jatketaan myös kahden viikon ajan, minkä jälkeen sitä suurennetaan 100 mg:lla 1–2 viikon välein halutulle tasolle. Ihottumaa voi esiintyä, jos titraus on liian nopea. Hitaammin titrattaessa hoito aloitetaan 25 mg:n annoksella, jota otetaan yhden viikon ajan, ja sitten annosta suurennetaan 25 mg:lla joka viikko, kunnes saavutetaan 100–200 mg/vrk. Sen jälkeen siirrytään 100 mg:n tabletteihin ja annosta suurennetaan 100 mg:lla/vrk kahden viikon välein, kunnes haluttu kliininen vaikutus saavutetaan. Jos potilas käyttää samanaikaisesti valproiinihappoa, lamotrigiinihoito aloitetaan annoksella 25 mg joka toinen päivä, kahden viikon kuluttua siirrytään 25 mg:n päivittäiseen annostukseen ja kahden viikon kuluttua annosta nostetaan edelleen 25–50 mg:lla 1–2 viikon välein, kunnes kliininen vaikutus saavutetaan. Lamotrigiiniannoksen titrauksen aikana muiden epilepsialääkkeiden käyttöä jatketaan yleensä samalla annoksella, ja vasta kun lamotrigiiniannos saavuttaa tehokkaan annosalueen alarajan (200–300 mg/vrk), annosta säädetään tai toinen lääke lopetetaan. Monoterapiassa ja yhdessä valproiinihapon kanssa lamotrigiinia voidaan määrätä kerran päivässä. Yhdessä fenytoiinin, fenobarbitaalin, karbamatsepiinin, felbamaatin ja muiden maksan mikrosomaalisia entsyymejä indusoivien lääkkeiden kanssa lamotrigiinia määrätään kaksi kertaa päivässä.

Lamotrigiinin pääasiallinen haittavaikutus on ihottuma, joka voi ilmetä yksinkertaisena morbilliformisena tai makulopapulaarisena ihottumana tai laajempana ja vakavampana leesiona, kuten erythema multiformena, Stevens-Johnsonin oireyhtymänä tai toksisena epidermaalisen nekrolyysinä. Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa iho-oireiden esiintyvyys aikuisilla oli 10 % (5 % lumelääkeryhmässä). On huomattava, että tämä on yhdenmukainen joidenkin karbamatsepiinin ja fenytoiinin kliinisten tutkimusten kanssa. Äskettäin on annettu varoitus vakavien iho-oireiden mahdollisuudesta lapsilla, jotka saattavat olla herkempiä lamotrigiinin vaikutuksille. Näihin voi kuulua Stevens-Johnsonin oireyhtymä tai toksinen epidermaalinen nekrolyysi. Useissa pienissä kliinisissä tutkimuksissa vakavien iho-oireiden esiintyvyys oli jopa 1/40 lasta ja 1/200 koko ryhmässä. Siksi ennen lääkkeen määräämistä alle 16-vuotiaille lapsille potilaita ja heidän omaisiaan on varoitettava ihottumien mahdollisuudesta ja heidän on saatava heidän tietoinen suostumuksensa lääkkeen käyttöön. Ihottuman riski kasvaa, kun lamotrigiinia käytetään yhdessä valproiinihapon kanssa. Aikuisilla ihottuman todennäköisyys riippuu annoksen suurentamisnopeudesta, ja joskus ihottuma häviää annoksen pienentämisen ja sitä seuraavan hitaamman annoksen titrauksen myötä.

Lamotrigiinin tärkeimmät annoksesta riippuvat toksiset vaikutukset liittyvät keskushermoston toimintahäiriöihin ja niitä ovat ataksia, akkommodaatiohäiriöt, huimaus, sekavuus ja väsymys. Myös pahoinvointia ja oksentelua on raportoitu toisinaan. Tutkimuksissa, joissa arvioitiin lamotrigiinin lisäämisen tehoa aiemmin käytettyihin epilepsialääkkeisiin, lääke jouduttiin lopettamaan 10 %:lla potilaista (lumelääkkeellä tämä luku oli 8 %). Euroopassa tehdyissä monoterapiatutkimuksissa lääke oli hyvin siedetty, ja ainoa suhteellisen yleinen merkittävä haittavaikutus oli ihottuma. Lamotrigiinin hematologiset ja maksatoksiset komplikaatiot ovat harvinaisia. Muita yleensä harvinaisia haittavaikutuksia ovat delirium, harhaluulot, koreoatetoosi, libidon ja seksuaalisen toiminnan muutokset sekä paradoksaalinen kohtausten esiintyvyyden lisääntyminen. Toksikologisissa tutkimuksissa lamotrigiini aiheutti sydämen rytmihäiriöitä koirilla, oletettavasti johtuen N-2-metyylikonjugaatista, jota ei muodostu ihmisillä. Vaikka ihmisillä on yksittäisiä raportteja sydämen rytmihäiriöistä, tämän komplikaation esiintyvyys on pieni.

Lamotrigiinia on saatavana 25, 100, 150 ja 200 mg:n tabletteina sekä 5 ja 25 mg:n purutabletteina. Lääkettä ei ole saatavana liuoksena. Vaikka lamotrigiinia ei ole virallisesti hyväksytty käytettäväksi alle 16-vuotiaille Yhdysvalloissa (lukuun ottamatta Lennox-Gastaut'n oireyhtymää), sitä käytetään tässä ikäryhmässä muissa maissa. Lapsilla, jotka käyttävät maksaentsyymien indusoijia ilman valproiinihappoa, lamotrigiinihoito tulee aloittaa annoksella 2 mg/kg/vrk. Kahden viikon kuluttua annosta nostetaan 5 mg/kg/vrk:aan, ja kahden viikon kuluttua annosta nostetaan 2–3 mg/kg/vrk 1–2 viikon välein, kunnes kliininen vaikutus saavutetaan. Ylläpitoannos vaihtelee yleensä 5–15 mg/kg/vrk. Monoterapiassa suositellaan 0,5 mg/kg/vrk kahden ensimmäisen viikon ajan, sitten 1 mg/kg/vrk toiset kaksi viikkoa, minkä jälkeen annosta nostetaan vähitellen 2–10 mg/kg/vrk:aan. Yhdistettynä valproiinihappoon lamotrigiinihoito lapsilla tulee aloittaa annoksella 0,2 mg/kg/vrk (kaksi viikkoa), minkä jälkeen annosta nostetaan 0,5 mg/kg/vrk:aan, jota myös määrätään kahden viikon ajan, minkä jälkeen annosta nostetaan 0,5–1 mg/kg/vrk 1–2 viikon välein, kunnes kliininen vaikutus saavutetaan. Ylläpitoannos on yleensä 1–15 mg/kg/vrk. Vuorokausiannos jaetaan yleensä kahteen annokseen.

Topiramaatti

Topiramaatti - 2,3:4,5-bis-0-(1-metyylietyylibentseeni)-beeta-0-fruktopyratsonisulfamaatti - on kemialliselta rakenteeltaan merkittävästi erilainen kuin muut epilepsialääkkeet. Sen on kehittänyt RW Johnson Pharmaceutical Research Institute yhteistyössä Yhdysvaltain kansallisten terveysinstituuttien (National Institutes of Health) epilepsiaosaston kanssa. Topiramaattia käytetään osittaisiin ja toissijaisesti yleistyneisiin kohtauksiin, mutta sillä on potentiaalia käyttää sitä laajemman valikoiman kohtauksia hoidettaessa. Joissakin tapauksissa sen käyttöä voidaan rajoittaa kognitiivisiin toimintoihin kohdistuvien mahdollisten haittavaikutusten vuoksi.

Topiramaatti tehoaa rotilla maksimaalisen sähköiskun aiheuttamiin kohtauksiin ja vähäisemmässä määrin pentyleenitetratsolin, bikukulliinin tai pikrotoksiinin aiheuttamiin kohtauksiin. Vaikka topiramaatti estää hiilihappoanhydraasia, tämä vaikutus ei näytä olevan sen epilepsiaa estävän vaikutuksen ensisijainen mekanismi. Tärkeämpiä ovat sen kyky lisätä GABA-reseptorien välittämää kloridien virtausta ja estää aivojen glutamaattireseptorien AMPA-alatyyppiä.

Topiramaatti imeytyy hyvin suun kautta otettuna (ruoan kanssa tai ilman). Seerumin huippupitoisuudet saavutetaan 2–4 tunnissa annon jälkeen. Noin 15 % lääkkeestä sitoutuu seerumin proteiineihin. Vain pieni määrä topiramaattia metaboloituu maksassa, kun taas noin 80 % lääkkeestä erittyy muuttumattomana virtsaan. Koska puoliintumisaika on 18–24 tuntia, lääke on otettava kaksi kertaa päivässä. Lääkkeen terapeuttisten pitoisuuksien vaihteluväliä veressä ei ole vielä vahvistettu. Fenytoiini ja karbamatsepiini lisäävät lääkkeen puhdistumaa ja siten vähentävät sen seerumipitoisuutta. Topiramaatti puolestaan lisää fenytoiinin ja karbamatsepiinin pitoisuuksia noin 20 %, mutta vähentää estrogeenien määrää veressä.

Topiramaattia on tutkittu ensisijaisesti osittaisten ja toissijaisesti yleistyneiden kohtausten hoitona. Kolmessa monikeskustutkimuksessa on tehty kontrolloituja, kaksoissokkoutettuja tutkimuksia, joissa topiramaattia on lisätty olemassa oleviin epilepsialääkkeisiin ja annostusta on vaihdeltu 20–1000 mg/vrk. Muissa tutkimuksissa on testattu topiramaattia annoksina, jotka ovat enintään 1600 mg/vrk. Tulokset osoittavat, että lääkkeen teho ei lisäänny merkittävästi yli 400 mg/vrk:n annoksilla, toisin kuin gabapentiinin ja lamotrigiinin tapauksessa, joita on testattu merkittävästi pienemmillä annoksilla kuin kliinisessä käytännössä optimaalisina pidetyillä annoksilla. Yli 400 mg/vrk:n annoksilla topiramaatti voi aiheuttaa vakavia sivuvaikutuksia, kuten sekavuutta tai puheen viivästymistä, mutta se ei lisää tehoa entisestään. Tähän sääntöön on tietysti poikkeuksia.

Pienet kliiniset tutkimukset ja yksittäiset kliiniset havainnot osoittavat, että topiramaatilla on laaja kirjo epilepsiaa estävää vaikutusta ja se voi olla tehokas poissaolo-, atonisissa, myoklonisissa ja toonisissa kohtauksissa. Lääkkeen teho näissä epilepsiatyypeissä tulisi kuitenkin osoittaa kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa. Viime vuosina topiramaatin on osoitettu olevan tehokas lapsilla, joilla on infantiileja kouristuksia ja Lennox-Gastaut'n oireyhtymää, jotka ovat resistenttejä muille epilepsialääkkeille.

Valmistaja suosittelee topiramaattihoidon aloittamista annoksella 50 mg kaksi kertaa vuorokaudessa. Monet lääkärit kuitenkin uskovat, että annoksen liian nopea nostaminen voi johtaa kognitiiviseen heikkenemiseen. Siksi hoito aloitetaan usein annoksella 25 mg/vrk, jonka jälkeen vuorokausiannosta nostetaan 25 mg 1-2 viikon välein. Joillakin aikuisilla lääkkeellä on terapeuttinen vaikutus annoksella 100 mg/vrk, mutta se on useimmiten tehokas annoksilla 200-400 mg/vrk. Vuorokausiannos tulee jakaa kahteen annokseen. Näissä olosuhteissa noin 40-50 %:lla hoitoresistenttejä kohtauksia sairastavista potilaista kohtausten esiintymistiheys on laskenut yli 50 % lähtötilanteeseen verrattuna. Oletetaan, että topiramaatti voi olla tehokas myös monoterapiana, mutta tätä mahdollisuutta selvittäviä kliinisiä tutkimuksia ei ole vielä saatu päätökseen.

Topiramaatin haittavaikutukset liittyvät ensisijaisesti sen vaikutukseen keskushermostoon. Näitä ovat sekavuus, uneliaisuus, ataksia, huimaus ja päänsärky. Haittavaikutusten riski on suurempi, kun käytetään useita lääkkeitä ja annosta nostetaan nopeasti. Kognitiivisen heikkenemisen esiintyvyys topiramaatin käytön yhteydessä on 30 %. Näitä oireita ovat ajattelun ja puheen hitaus, muistinmenetys, puheen ymmärtämisen heikkeneminen, hämmennys ja muut oireet. Nämä oireet voivat vähentyä ajan myötä tai annoksen pienentyessä.

Topiramaatin käytön yhteydessä on raportoitu yksittäisiä raportteja ruoansulatuskanavan toimintahäiriöistä, ihottumista, virtsakivitautista ja vakavista psykiatrisista komplikaatioista. Topiramaattia ei voida pitää turvallisena raskauden aikana. Sen on osoitettu aiheuttavan joitakin sikiöepämuodostumia laboratorioeläimillä.

Topiramaattia on saatavilla 25, 100 ja 200 mg:n tabletteina. Lääkettä ei valmisteta liuoksena.

Bentsodiatsepiinit

Yleisimmin epileptisten kohtausten hoitoon käytettyjä bentsodiatsepiineja ovat diatsepaami, klonatsepaami, loratsepaami ja kloratsepaatti. Näiden lääkkeiden etuna on niiden nopea vaikutus, joka ei vaadi latausannoksia (sokkiannoksia). Parenteraalisesti (laskimonsisäisesti) annettavat diatsepaami ja loratsepaami ovat ensisijaisia lääkkeitä status epilepticuksen hoitoon. Bentsodiatsepiineja ei yleensä käytetä pitkäaikaiseen epilepsiahoitoon, koska niiden teho heikkenee useiden viikkojen käytön jälkeen, mikä vaatii annoksen suurentamista vaikutuksen ylläpitämiseksi. Bentsodiatsepiinien pitkäaikainen käyttö on kuitenkin joskus tarpeen atonisten, myoklonisten tai muille hoitomenetelmille resistenttien kohtausten hoidossa, kun vaihtoehtoja ei ole. Bentsodiatsepiinien tehosteannos 1-2 päivän ajan voi olla hyödyllinen kohtausten esiintymistiheyden jyrkän lisääntymisen aikana. Tätä lähestymistapaa käytetään myös silloin, kun tiedetään, että yhden kohtauksen jälkeen voi pian seurata toinen kohtaus tai kuukautisten aikana. Tavallisesti käytetty epilepsialääke on diatsepaami, 2-5 mg 4-6 tunnin välein. Klonatsepaamia annetaan yleensä 0,5-2 mg suun kautta 3 kertaa päivässä. Loratsepaamia voidaan antaa 0,5–1,0 mg, tarvittaessa toistaen, kunnes kohtaukset ovat hallinnassa. Vuorokausiannos voi olla jopa 4 mg/vrk.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Tiagabine

Tiagabiini on äskettäin saanut virallisen aseman Yhdysvalloissa lääkkeenä osittaisiin ja toissijaisesti yleistyneisiin kohtauksiin, ja sen vaikutusprofiili on samanlainen kuin fenytoiinin, karbamatsepiinin ja gabapentiinin. Se näyttää olevan tehoton poissaolo- ja myoklonisissa kohtauksissa. Noin 20–30 % potilaista, jotka ovat resistenttejä muille epilepsialääkkeille, reagoi tiagabiiniin. Lääke on hyvin siedetty. Vain yksittäisiä raportteja on uneliaisuudesta, ajattelukyvyn heikkenemisestä ja huimauksesta. Tiagabiinin käytöstä on raportoitu myös kohtausten lisääntymistä ja muutamia vakavia psykiatrisia komplikaatioita, mutta on epäselvää, liittyvätkö nämä ilmiöt tiagabiinin käyttöön vai selittyvätkö ne perussairauden vakavuudella. Lyhyt puoliintumisaika edellyttää lääkkeen antamista 3–4 kertaa päivässä. Hoito aloitetaan annoksella 4 mg/vrk. Sitten annosta nostetaan viikoittain 4–8 mg:lla, kunnes vaikutus saavutetaan, enintään 56 mg/vrk.

Vigabatriini

Vaikka vigabatriinia, GABA:n rakenteellista analogia, on käytetty Euroopan maissa vuodesta 1989 lähtien, se sai FDA:n hyväksynnän käytettäväksi Yhdysvalloissa vasta vuonna 1997. Vigabatriini näyttää olevan tehokkain osittaisissa ja toissijaisesti yleistyneissä kohtauksissa, mutta sitä käytetään yleisesti myös useissa muissa epileptisissä oireyhtymissä, kuten lapsilla, joilla on infantiileja kouristuksia, joita ei saada hallintaan muilla lääkkeillä. Vigabatriinia käytetään useimmiten lisälääkkeenä potilailla, joilla on hoitoon reagoimattomia osittaisia kohtauksia; se on tehokas 40–50 %:lla tällaisista potilaista. Kaiken kaikkiaan se on paremmin siedetty kuin monet muut epilepsialääkkeet.

Vigabatriinin sivuvaikutuksia ovat huimaus, epävakaus kävelyssä, uneliaisuus sekä ajattelun ja muistin heikkeneminen, vaikka sivuvaikutukset ovat yleensä lievempiä kuin monilla perinteisemmillä lääkkeillä. Pieni osa potilaista kehittää masennusta ja muita vakavia psykiatrisia komplikaatioita, jotka häviävät, kun lääkkeen käyttö lopetetaan. Näkökenttäpuutoksia, jotka mahdollisesti johtuvat näköhermojen tai verkkokalvon vaurioista, esiintyy joillakin vigabatriinia käyttävillä potilailla, ja ne voivat olla peruuttamattomia. Lääkkeen rekisteröinti Yhdysvalloissa viivästyi eläinkokeilla saatujen toksikologisten tietojen vuoksi, jotka osoittivat lääkkeen aiheuttavan myeliiniödeemaa aivoissa. Vaikka tätä on havaittu suurilla lääkeannoksilla rotilla ja koirilla ja mahdollisesti apinoilla, vastaavaa komplikaatiota ei ole havaittu ihmisillä. Vaikutus on palautuva ja havaittavissa magneettikuvauksella ja herätepotentiaalitutkimuksilla. Lääkkeen kliiniseksi kokemukseksi arvioidaan yli 200 000 potilasvuotta, mutta myeliinivaurioita ei ole ollut. Hoito aloitetaan 500 mg:n annoksella kaksi kertaa päivässä, minkä jälkeen annosta nostetaan useiden viikkojen aikana, kunnes vaikutus saavutetaan. Useimmissa tapauksissa tehokas annos on 2000–3000 mg/vrk (kahdessa annoksessa).

Muut epilepsian hoitoon tarkoitetut lääkkeet

Useita muita epilepsialääkkeitä on parhaillaan kliinisissä tutkimuksissa, mukaan lukien tsonisamidi, remasemidi, UCB L059, losigamoni, pregabaliini, rufinamidi, ganaxaloni ja stiripentoli. On epätodennäköistä, että kaikkia näitä lääkkeitä otetaan laajalti käyttöön, koska kaikkien uusien lääkkeiden on osoitettava ilmeisiä etuja tehokkuudessa, turvallisuudessa, siedettävyydessä, helppokäyttöisyydessä ja kustannuksissa nykyisiin lääkkeisiin verrattuna.

Vaikka mikään uusista lääkkeistä ei tarjoa merkittäviä etuja perinteisempiin lääkkeisiin verrattuna, epilepsiapotilailla on nyt laajempi valikoima lääkehoitovaihtoehtoja kuin 5–10 vuotta sitten. Kliinisen kokemuksen kasvaessa näistä lääkkeistä kehitetään turvallisempia ja tehokkaampia epilepsian hoito-ohjelmia.