Barbituraatit

Barbiturataatit ovat barbituraanihapon johdannaisia. Koska ne on otettu käyttöön ja toteutettu käytännössä vuonna 1903, niitä on käytetty laajalti koko maailmassa unilääkkeinä ja kouristuslääkkeinä. Anestesiologian käytöllä niitä käytetään pidempään kuin kaikki muut intravenoosiset anesteesit.

Viime vuosina he ovat luopuneet hallitsevasta hypnoottisesta keinosta, joka kesti useita vuosikymmeniä. Tällä hetkellä anestesiassa käytettävien barbituraattien luettelo on rajoitettu tiopentaaliseen natrium-, metoheksitali- ja heksobarbitaaliin. Tiopentaalinen natrium 1934: sta propofolin käyttöönottoon vuonna 1989 oli hypnoottinen standardi anestesian induktiolle. Esilääkityksenä voidaan käyttää fenobarbitaalia (ks. Kohta III), jota annetaan oraalisesti.

Barbituraattien luokittelu toiminnan keston mukaan ei ole täysin oikea, sillä sen jälkeen, kun ultraviolettivälin toiminta on käytetty LS: llä, jäljellä oleva plasman pitoisuus ja vaikutukset kestävät useita tunteja. Lisäksi toiminnan kesto vaihtelee merkittävästi infuusionestomenetelmän ansiosta. Siksi barbituraattien jakautuminen on perusteltua vain hiilen atomien kemiallisen korvaamisen luonteella barbituraalihapossa. Oksibarburaatit (heksobarbitaali, metoheksitali, fenobarbitaali, pentobarbitaali, sekobarbitaali) säilyttävät happiatomin 2-hiiliatomin kohdassa. Tiobarbituraateissa (tiopentaalinen natrium, tiamyyli) tämä atomi on korvattu rikkiatomilla.

Barbituraattien vaikutus ja aktiivisuus riippuvat suuresti niiden rakenteesta. Esimerkiksi ketjun haarautumisaste 2. Ja 5. Hiiliatomien asemissa barbituraarisessa renkaassa määrää hypnoottisen vaikutuksen lujuuden ja keston. Siksi tiamylali ja secobarbitaali ovat vahvempia kuin tiopentaalitrium ja kestävät pidempään. Korvaaminen 2. Hiiliatomiin rikkiatomi (sulfuroinnin) lisää rasvaliukoisia ja siten tekee vahva barbituraatti unilääkkeet nopean alkamisen ja kestoltaan lyhyempi (tiopentaalinatrium). Typpiatomin metyyliryhmä määrittää lääkkeen lyhyen keston (metoheksitali), mutta aiheuttaa suuremman todennäköisyyden herätereaktioille. Fenyyliryhmän läsnäolo viidennen atomin asemassa antaa kohonnut kouristuksia estävän vaikutuksen (fenobarbitaali).

Suurin osa barbituraateista on stereoisomeerejä, koska pyöritetään viidennen hiiliatomin ympärillä. Samaan kyky tunkeutua keskushermostoon ja samanlainen farmakokinetiikka 1-isomeerien tiopentaalinatrium, tiamilala, pentobarbitaali, ja sekobarbitaali lähes 2 kertaa voimakkaampi kuin D-isomeeri. Methohexitalilla on 4 stereoisomeeria. Beet-1-isomeeri on 4-5 kertaa vahvempi kuin isomeeri a-1. Mutta beta-isomeeri määrittää liiallisen motorisen aktiivisuuden. Siksi kaikki barbituraatit ovat saatavissa raseemisten seosten muodossa.

[1], [2], [3]

Barbituraat: paikka terapiaan

Tällä hetkellä barbituraatteja käytetään pääasiassa anestesian indusoimiseksi. Tavallisesti heksobarbitaalia ja methoheksiaalia annetaan 1%: n liuoksena ja tiopentaalisen natrium - 1-2,5%: n liuoksena. Tietoisuuden menettäminen kliinisten ja EEG-merkkien avulla ei heijasta anestesiakokeen syvyyttä ja siihen voi liittyä hyperrefleksi. Siksi traumaattisten manipulaatioiden, mukaan lukien henkitorven intuboinnin, suorituskyky olisi suoritettava muiden lääkkeiden (opioidien) käytön kanssa. Methohexitalin etu on nopeampi tietoisuuden palautuminen sen käyttöönoton jälkeen, mikä on tärkeää avohoidossa. Mutta useammin kuin tiopentaalinen natrium aiheuttaa myoklonus, hikka ja muut herätyksen merkit.

Anestesian ylläpitämisen osana barbituraatteja käytetään nyt harvoin. Tämä määräytyy sivuvaikutusten ja epäasianmukaisen farmakokinetiikan perusteella. Niitä voidaan käyttää monoanestetaattina kardioversioon ja elektrokonvulsiiviseen hoitoon. DB: n myötä barbituraattien käyttö premediolaitteena oli voimakkaasti rajoitettu.

Vuonna tehohoidossa (ICU), barbituraattiruis- käytetään ehkäisemiseksi ja hoitamiseksi takavarikot, vähentää kallonsisäistä painetta neurokirurgisissa potilaasta ja vähemmällä kuin rauhoittavia lääkkeitä. Barbituraattien käyttö sedaation aikaansaamiseksi ei ole perusteltua kipuolosuhteissa. Joissakin tapauksissa barbituraatteja käytetään pidättämään psykomotorinen agitaatio.

Kokeissa eläimillä havaittu, että suuria annoksia barbituraatit alentaa veren keskimääräisen paineen, MC ja PM02 metoheksitaali on minimaalinen vaikutus aineenvaihduntaan ja verisuonten supistumista kuin tiopentaalinatrium, ja toimii myös lyhyemmin. Luotaessa aivovaltimon tukkeuman barbituraatit vähentää infarktin vyöhyke, mutta mitään hyötyä aivohalvauksen tai sydänpysähdyksen.

Ihmisillä tiopentaalinen natrium annoksella 30-40 mg / painokilo antoi suojaa sydämen venttiilitoiminnoissa normotermisen keinotekoisen verenkierron (IC) olosuhteissa. Tiopentaalinen natrium suojaa heikosti perfusoidut aivojen alueet potilailla, joilla on lisääntynyt ICP, karotidisen endarterektomian ja rintakehän aortan aneurysmassa. Mutta tällaiset suuret annokset barbituraatteja aiheuttavat syvällistä systeemistä hypotensiota, vaativat enemmän inotrooppista tukea ja niihin liittyy pitkä herääminen.

Barbituraattien kykyä parantaa aivojen eloonjäämistä yleisen iskeemian ja hypoksian jälkeen kraniaalisen trauman tai verenkiertopysähdyksen vuoksi ei ole vahvistettu.

[4], [5], [6], [7], [8],

Vaikutusmekanismi ja farmakologiset vaikutukset

CNS: n huumeiden vajaatoiminnan laskimonsisäisen anestesian mekanismi ei ole täysin selvä. Nykyaikaisten käsitteiden mukaan yleinen anestesia ei ole yleinen mekanismi. Ionikanavien ja hermovälittäjien teoria korvasi lipidiproteiini-teoriat. Kuten tiedätte, keskushermoston toiminta esiintyy sellaisten järjestelmien tasapainossa, jotka aktivoivat ja estävät hermopulssien kulkeutumisen. Nisäkkäiden keskushermoston keskeinen estävä välittäjäaine on GABA. Toiminnan pääpaikka on GABA-reseptori, joka on hetero- oligomeerinen glykoproteiinikompleksi, joka koostuu vähintään viidestä kohdasta, jotka yhdistyivät ns. Kloridikanavien ympärille. GABA-reseptorin aktivaatio johtaa solun lisääntyneeseen kloridi-ionien saantiin, membraanin hyperpolarisaatioon ja postsynaptisen hermosolun reaktioon eksitatorisiin hermovälittäjiin. GABA-reseptorikompleksin lisäksi on bentsodiatsepiini, barbituraatti, steroidi, picrotoksiini ja muut sitoutumiskohdat. Anestesiakäyttäjät / anesteetit voivat toimia eri tavoin GABA-reseptorikompleksin eri kohdissa.

Barbituraat ensin vähentävät GABA: n dissosioitumisnopeutta aktivoidusta reseptorista, mikä siten pidentää ionikanavan avaamista. Toiseksi, useissa suurissa konsentraatioissa, ne jäljittelevät GABA: ta jopa sen poissa ollessa, aktivoivat suoraan kloridikanavat. Toisin kuin tietokanta, barbituraatit eivät ole niin selektiivisiä toiminnassaan, ne voivat estää eksitatoristen hermovälittäjien toimintaa, ml. Synapsien ulkopuolella. Tämä voi selittää niiden kykyä aiheuttaa anestesiakohtaisen kirurgisen vaiheen. He selektiivisesti estävät impulssit sympaattisen hermojärjestelmän gangliinissa, johon liittyy esimerkiksi verenpaineen aleneminen.

Barbituraattien vaikutus keskushermostoon

Barbituraateilla on annoksesta riippuva rauhoittava, hypnoottinen ja myös antikonvulsanttinen vaikutus.

Riippuen annostuksesta barbituraatit aiheuttavat sedaatiota, nukkua ja yliannostuksen ja kirurgisen vaiheen anestesiaa ja kenelle. Erilaisissa barbituraateissa sedatiivis-hypnoottisten ja antikonvulsanttisten vaikutusten vakavuus ei ole sama. Keskushermoston ja vagus-hermojärjestelmän vaikutuksen suhteellisen voiman mukaan ne on järjestetty seuraavassa järjestyksessä: metoheksitali> tiamyyli> tiopentaalinen natrium> heksobarbitaali. Ja ekvivalentteina annoksina meteohexital on noin 2,5 kertaa voimakkaampi kuin natriumtiopentaali ja sen vaikutus on kaksi kertaa lyhyempi. Muiden barbituraattien vaikutus on vähemmän vakava.

Subanestetaarisissa annoksissa barbituraatit voivat lisätä herkkyyttä kipu - hyperalgesia, johon liittyy kyynelvuoto, takykopnea, takykardia, hypertensio, sekoitus. Tällä perusteella barbituraatit pidettiin jopa anti-analgeettisina aineina, joita ei ole vahvistettu tulevaisuudessa.

Antikonvulsiivinen ominaisuudet barbituraatit johtuu pääasiassa aktivoinnin postsynaptisiin GABA, muutos johtavuus kalvon kloridi-ionit ja antagonismi glutaminerge ja kolinergisiä heräte. Lisäksi kalsiumionien sisääntulon presynaptinen estäminen hermopäätteisiin ja lähettimen vapautumisen väheneminen ovat mahdollisia. Barbituraatilla on erilainen vaikutus kouristustoimintaan. Joten, tiopentaalinen natrium ja fenobarbitaali pystyvät nopeasti estämään kohtauksia, kun muut lääkkeet ovat tehottomia. Methohexital voi aiheuttaa kouristuksia, kun sitä käytetään suurina annoksina ja pitkittyneenä infuusiona.

Elektroenkefalografinen aiheuttamien muutosten barbituraatit, riippuen annoksesta ja vaiheen eroavat matalan jännitteen nopea aktiivisuuden antamisen jälkeen pieninä annoksina, sekoitettu, korkea-amplitudi ja pienen taajuuden 5- ja 9-aallot syvennykseen soihdut anestesian ja tukahduttaminen tasainen EEG. Kuvasta tajunnan menetyksen jälkeen on kuin fysiologinen unelma. Mutta vaikka tällainen EEG-kuva, voimakas kivun stimulaatio voi aiheuttaa heräämisen.

Barbituraattien vaikutus evokoituneisiin potentiaaleihin on ominaisuuksia. Aivojen somatosensoristen evokoitujen potentiaalien (SSVP) ja auditory evoked potentials (SVP) on riippuvainen annoksesta. Mutta vaikka isoelektrinen EEG saavutetaan tiopentaalisen natriumin käyttöönoton taustalla, SSEP-komponentit ovat käytettävissä rekisteröinnissä. Tiopentaalinen natrium vähentää moottorin aiheuttamien potentiaalien (MAP) amplitudia suuremmassa määrin kuin metoheksitali. Bispectral-indeksi (BIS) on hyvä peruste barbituraattien hypnoottiselle vaikutukselle.

Barbituraatteja pidetään lääkkeinä, jotka suojaavat aivoja. Erityisesti fenobarbitaali ja tiopentaalinen natrium tukahduttavat iskeemian aiheuttamat elektrofysiologiset, biokemialliset ja morfologiset muutokset, jotka parantavat aivojen pyramidisten solujen elpymistä. Tällainen suoja voi johtua useista suorista hermostollisista ja välitteisistä vaikutuksista:

• aivojen aineenvaihdunnan vähentäminen alueilla, joilla on korkea aivotoiminta;
• suppressio heräte inaktivoimalla typpioksidin (NO), heikentyminen glutamaatti epileptiset kohtaukset (iskemian aikana kautta kationista glutamaattireseptorien kanavia hermosolujen K + ulos ja ovat Na + ja Ca2 +, mikä aiheuttaa epätasapaino hermosolujen kalvon potentiaali);
• aivojen terveiden alueiden vasokonstriktio ja verenvuodatus haavoittuvilla alueilla;
• vähentynyt kallonsisäinen paine;
• lisääntynyt aivojen perfuusion paine (CPD);
• liposomikalvojen stabilointi;
• vapaiden radikaalien tuotannon vähentäminen.

On kuitenkin muistettava, että suuret barbituraattien annokset yhdessä niiden negatiivisen hemodynaamisen vaikutuksen kanssa lisäävät immunosuppressiota, mikä voi rajoittaa niiden kliinistä tehokkuutta. Tiopentaalinen natrium voi olla käyttökelpoinen neurokirurgisissa potilailla, joilla on kohonnut ICP (pienentää MC: n ja hapen kulutusta aivoissa - PM02), jolloin kallonsisäiset säiliöt sulkeutuvat, ts. Ja fokaalinen iskeeminen.

Barbituraattien vaikutus sydän- ja verisuonijärjestelmään

Kardiovaskulaarisia vaikutuksia PM määritellään antotavasta ja / Pistospainiketta riippuu käytetystä annoksesta, sekä lähtö- verimäärä (CBV), ja tila sydän-autonomisen hermoston. Normovoliemisilla potilailla induktioannoksen ottamisen jälkeen verenpaine on ohimenevä, 10-20%, kun kompensoiva sydämen lyöntitiheys on 15-20 / min. Pääasiallinen syy on perifeerinen venodilataatio, joka johtuu keskiviivaisen vasomotorikeskuksen masennuksesta ja keskushermoston sympatisen stimulaation vähenemisestä. Kapasitiivisten alusten dililaatiota, laskevan laskun vähentäminen aiheuttaa sydänlihaksen (CB) ja verenpaineen alenemisen. Sydänlihaksen supistumiskyky vähenee pienemmäksi kuin inhalaation anesteettien käyttö, mutta enemmän kuin muiden laskimonsisäisten anesteettien käytön yhteydessä. Mahdolliset mekanismit ovat vaikutus kalsiumin yli- kalvonvirtaan ja typpioksidin talteenottoon. Baroreflex muuttuu merkityksettömästi, ja sydämen lyöntitiheys lisääntyy hypotensioarvon seurauksena huomattavasti, kun käytetään methohexitalia kuin tiopentaalinen natrium. Sykkeen nousu johtaa sydänlihaksen lisääntyneeseen hapen kulutukseen. OPSS ei yleensä muutu. Hypoksemia ja hyperkarbiaa ei ole havaittu rytmihäiriöitä. Suuremmat annokset vaikuttavat suoraan sydänlihakseen. Sydänlihaksen herkkyys kateholamiineille pienenee. Harvinaisissa tapauksissa sydänpysähdys voi ilmetä.

Barbituratteja kapenee aivoihin, jolloin MC ja ICP vähenevät. BP vähenee vähemmän kuin kallonsisäinen paine, joten aivojen perfuusio ei muutu merkittävästi (CPD yleensä nousee jopa). Tämä on äärimmäisen tärkeää potilaille, joilla on korkea ICP.

PM02-aste riippuu myös annoksesta ja heijastaa hermosolun vähenemistä, mutta ei metaboliaa, hapen vaatimusta. Laktaatin, pyruvaatin, fosfocreatiinin, adenosiinitrifosfaatin (ATP), glukoosin pitoisuudet eivät muutu merkittävästi. Aivojen aineenvaihduntarpeiden todellinen väheneminen happea saavutetaan vain hyötermialla.

Barbuturaattien käyttöönoton jälkeen intraokulaarinen paine laskee noin 40%. Näin niiden käyttö on turvallista kaikille silmätoimenpiteille. Suxamethoniumin käyttö antaa silmänsisäisen paineen perustason tasolle tai jopa ylittää sen.

Barbituraatit vähentävät perusaineenvaihduntaa, johtavat vasodilataation aiheuttamiin lämpöhäviöihin. Ruumiinlämpöarvon lasku ja termoregulaation vaurioituminen voivat liittyä postoperatiiviseen vapinaan.

Barbituraattien vaikutus hengitysteihin

Lääkkeiden vaikutukset riippuvat annoksesta, antotavasta ja ennaltaehkäisyn laadusta. Kuten muut anesteetit, myös barbituraatit vähentävät hengityskeskuksen herkkyyttä sen aktiivisuuden luonnollisiin stimulaatioihin - CO2 ja O2. Tämän keskushermoston seurauksena hengityksen syvyys ja taajuus (BH) vähenee apneaan. Ilmanvaihtoparametrien normalisointi tapahtuu nopeammin kuin hengityshoidon vasteen palautuminen hyperkapsyyteen ja hypoksemiaan. Yskä, hiccough ja myoklonus vaikeuttavat keuhkojen ilmastointia.

Barbituraattien voimakas vagotoninen vaikutus useissa tapauksissa voi aiheuttaa liman ylierityksen. Laryngospasmi ja bronkospasmi ovat mahdollisia. Yleensä nämä komplikaatiot tapahtuvat, kun hengitysteitä (intubaatioputki, kurkunpään naamio) on muodostettu pintaanestesiasta. On huomattava, että kun barbituraatit indusoidaan, kurkunpään refleksit tukahdetaan vähäisemmäksi kuin propofolien ekvivalenttien annosten antamisen jälkeen. Barbituraatit estävät trakeobronchial-puun limakalvojen puhdistuksen suojamekanismin (TBD).

[9], [10]

Vaikutukset maha-suolikanavaan, maksaan ja munuaisiin

Barbyturaattien anestesian indusoinnilla ei ole merkittävää vaikutusta terveiden potilaiden maksan ja maha-suolikanavan toimintaan. Barbituraat, jotka lisäävät vagushermon toimintaa, lisää syljen ja limauman erittymistä ruoansulatuskanavaan. Heckobarbitaali estää suolen motorisen aktiivisuuden. Käytettäessä tyhjää vatsaa, pahoinvointia ja oksentelua esiintyy harvoin.

Systeemisen valtimopaineen alentamisen seurauksena barbituraatit voivat vähentää munuaisten verenkiertoa, glomerulusuodatusta ja tubulaarista erittymistä. Riittävä infuusiohoito ja hypotension korjaus estävät barbituraattien kliinisesti merkittäviä vaikutuksia munuaisiin.

[11], [12], [13], [14], [15]

Vaikutus endokriiniseen vasteeseen

Tiopentaalinen natrium vähentää kortisolin pitoisuutta plasmassa. Kuitenkin, toisin kuin etomidata, tämä ei estä adrenokorttista stimulaatiota operatiivisen stressin seurauksena. Lisääntynyt herkkyys tiopentaalin natriumille havaitaan myedemaalisilla potilailla.

[16], [17], [18], [19], [20],

Vaikutus hermo-lihaslähetykseen

Barbiturataatit eivät vaikuta neuromuskulaariseen risteykseen eivätkä aiheuta lihasten rentoutumista. Suurilla annoksilla ne vähentävät neuromuskulaarisen synapsin synaptisen kalvon herkkyyttä asetyylikoliinin vaikutukselle ja vähentävät luustolihaksen sävyä.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Toleranssi

Barbiturisaatit voivat indusoida omaa metabolismiaan osallistuvien mikrosomaalisten maksaentsyymien. Tällainen itsesinduktio on mahdollinen mekanismi kehittää suvaitsevaisuutta heitä kohtaan. Mutta äkillinen suvaitsevaisuus barbituraateille ylittää ajan myötä entsyymien induktiokehityksen. Toleranssi, ilmaistuna suurimmaksi osaksi, johtaa kuusinkertaiseen huumeiden tarpeeseen. Barbituraattien rauhoittava vaikutus kehittyy nopeammin ja voimakkaammin kuin kouristuslääkkeeseen verrattuna.

Suvaitsevaisuutta rauhoittaville ja hypnoottisille huumeille ei suljeta pois. Tämä olisi otettava huomioon näiden lääkkeiden tunnettujen kaupunkien väärinkäytösten ja huumeidenkäyttäjien yleisen väärinkäytön yhteydessä.

Farmakokinetiikkaa

Heikkinä happoina barbituraatit imeytyvät hyvin nopeasti vatsassa ja ohutsuolessa. Tässä tapauksessa natriumsuolat imeytyvät nopeammin kuin vapaat hapot, kuten barbitoli ja fenobarbitaali.

Barbamyyliä, heksobarbitaalia, metoheksiaalista ja tiopentaalia sisältävää natriumia voidaan antaa lihakseen. Barbitalia annetaan myös rektaalisesti ruiskujen muodossa (mieluiten lapsilla). Methohexitalia, tiopentaalia sisältävää natriumia ja heksobarbitaalia voidaan antaa myös rektaalisesti 5%: n liuoksen muodossa; toiminta on hitaampaa.

Barbituraattien pääasiallinen antotapa on IV. Veren aivotesteen (GEB) kautta tapahtuvan huumeiden tunkeutumisen nopeus ja täydellisyys määräytyvät niiden fysikaalis-kemiallisten ominaisuuksien perusteella. Pienemmällä molekyylikokoisella LS: llä, suuremmalla rasvaliukoisuudella ja pienemmällä kytkentäasteella plasman proteiineihin on suurempi tunkeutumisvoima.

Barbituraattien rasvaliukoisuus määritetään lähes kokonaan lääkeaineen ionittoman (ei-eristetyn) rasvaliukoisuuden perusteella. Hajoamisaste riippuu niiden kyvystä muodostaa ioneja vesipitoisessa väliaineessa ja tämän väliaineen pH: ssa. Barbiturataatit ovat heikkoja happoja, joiden dissosiaatiovakio (pKa) on hieman korkeampi kuin 7. Tämä tarkoittaa, että fysiologisissa veren pH-arvoissa noin puolet lääkkeestä on ei-ionisoituna. Asidoosilla heikojen happojen hajotuskyky hajoaa, mikä tarkoittaa lääkkeen ei-ionisoituneen muodon kasvua, so. Muoto, jossa lääke voi tunkeutua BBB: n läpi ja antaa anesteettisen vaikutuksen. Kuitenkin kaikki ei-ionisoituneet lääkkeet tulevat keskushermostoon. Tietty osa sitoutuu plasman proteiineihin, tämä monimutkainen, suuren koonsa vuoksi, menettää kykynsä kulkea kudosesteiden läpi. Näin ollen dissosiaation väheneminen ja plasman proteiinien sitoutumisen samanaikainen lisääntyminen ovat haitallisia prosesseja.

Rikkiatomin läsnäolon takia tiobarbituraatit sitovat voimakkaammin proteiineja kuin oksbarbituraatit. Olosuhteita, jotka johtavat huumeiden sitoutumisen vähenemiseen proteiineihin (maksakirroosi, uremia, vastasyntyneissä), voivat lisätä herkkyyttä barbituraatteihin.

Barbituraattien jakautuminen määritetään niiden rasvaliukoisuudesta ja verenkierrosta kudoksissa. Tiobarbituraatit ja metoheksiaali liukenevat helposti rasvoihin, joten niiden vaikutus keskushermostoon alkaa hyvin nopeasti - noin yhden kyynärvarren aivojen kiertojakso. Lyhyen ajan tasapainottaa lääkkeen konsentraatio veressä ja aivoissa, ja sitten tehdään edelleen intensiivistä uudelleenjako muihin kudoksiin (Vdss - jakautumistilavuus vakaassa tilassa), joka määrittää pitoisuuden alenemisen lääkkeiden keskushermostoon ja nopea päättyminen vaikutus jälkeen yhtenä boluksena. Johtuen siitä, että veren aivoihin vähenee hypovolemias- ei ole yhtä kovaa kuin lihas- ja rasvakudokseen, jolloin rasvan pitoisuus barbituraatit keskikammioon (plasma, aivo) on lisääntynyt, joka määrittää suuressa määrin aivojen ja sydän- masennus.

Tiopentaalitrium ja muut barbituraatit kerääntyvät hyvin rasvakudokseen, mutta tämä prosessi kehittyy hitaasti rasvakudoksen huonoon perfuusion vuoksi. Toistuvien injektioiden tai pitkittyneen infuusion vuoksi lihakset ja rasvakudokset ovat suurelta osin tyydyttyneitä lääkkeisiin, ja niiden palauttaminen verenkiertoon viivästyy. Lääkkeen lopettaminen riippuu rasvakudoksen LS: n hitaasta imeytymisestä ja sen puhdistumasta. Tämä johtaa puoliintumisajan merkittävä kasvuun, ts. Aika, joka tarvitaan vähentämään lääkkeiden pitoisuutta plasmassa puoleen. Suurten rasvakertymien läsnäolo edistää barbituraattien vaikutuksen pidentymistä.

Koska barbituraatit ovat heikkoja happoja, asidoosi lisää niiden ei-ionisoitua fraktiota, joka on rasvaliukoisempi kuin ionisoitunut ja siten tunkeutuu nopeammin arvonlisäveroon. Näin asidoosi lisääntyy, ja alkaloosi vähentää barbituraattien vaikutuksen vakavuutta. Mutta veren pH: n hengityselinten muutokset, toisin kuin metaboliset, eivät liity siihen merkittäviin muutoksiin ionisaation asteessa ja lääkkeiden kyvyn tunkeutua BBB: hen.

Oksibarbituraattien metabolia esiintyy vain hepatosyyttien endoplasmisessa verkkokalvossa ja tiobarbituraatit metaboloituvat jonkin verran maksan ulkopuolelle (luultavasti munuaisissa, keskushermostossa). Barbituratteja kohdellaan sivuketjujen hapettamisen viidennen hiiliatomin kohdalla. Muodostuneet alkoholit, hapot ja ketonit ovat pääsääntöisesti inaktiivisia. Hapetus etenee paljon hitaammin kuin kudosten uudelleenkohdentaminen.

Hapettamalla sivuketju C5: ssä, rikinpoistokohdasta C2 ja hydrolysoimalla barbituroiva rengas, tiopentaalinen natrium metaboloituu hydroksitioopentaliksi ja epästabiiliksi karboksyylihappojohdannaisiksi. Suuria annoksia käytettäessä rikinpoisto voi jatkua pentobarbitaalin muodostumisen jälkeen. Tiopentaalisen natriumin metabolinen nopeus yhden injektion jälkeen on 12-16% tunnissa.

Methohexital metaboloituu demetyloimalla ja hapettamalla. Se hajoaa nopeammin tiopentaalinatrium, koska sen alempi lipidiliukoisuudesta entistä parempaa aineenvaihduntaa. Sivuketjun hapettumisessa muodostuu inaktiivinen hydrometoheksitali. Proteiinin sitoutuminen molempien lääkkeiden varsin merkittäviä mutta puhdistumaan tiopentaalinatrium vähemmän, koska vähemmän maksan uuttamalla. Johtuu siitä, että T1 / 2p suoraan verrannollinen tilavuuden jakelun ja kääntäen verrannollinen välys, ero T1 / 2 (3 välillä tiopentaalinatrium ja metogeksitalom liittyvät eliminointinopeus. Huolimatta kolminkertaisesti ero välys, joka on merkittävä tekijä suljin vaikutus alkuannos kussakin PM on uudelleenjakeluprosessissa. 30 minuutin kuluttua annon jälkeen aivoissa on vähemmän kuin 10% barbituraatit. Noin 15 min kuluttua tasapainotuspuskurilla tapahtuu niiden pitoisuudet lihaksen, 30 minuutin kuluttua pitoisuus rasvakudokseen kanssa jatkui lisääntyy, ja maksimi saavutetaan 2,5 tunnin jälkeen. Täydellinen toipuminen psykomotorisiin toimintoihin määrittää määrä aineenvaihduntaa ja tapahtuu nopeammin antamisen jälkeen metoheksitaali kuin tiopentaalinatrium. Lisäksi maksapuhdistuman metoheksitaali, tiopentaali verrattuna natrium, on enemmän riippuvainen systeemistä ja maksan verenkiertoa. Heksobarbitaalin farmakokinetiikka on lähellä natriumtiopentaalin farmakokinetiikkaa.

Barbituraattien maksan vajaatoimintaan voi vaikuttaa maksan toimintahäiriöitä sairauksien tai iän takia, mikrosaalisten entsyymien aktiivisuuden vaimentaminen, mutta ei maksan verenkiertoa. Mikrosomaalisten entsyymien indusoiminen ulkoisten tekijöiden vaikutuksesta, esimerkiksi tupakoijilla, suurkaupunkien asukkailla, voi johtaa barbiturateiden lisääntyneisiin tarpeisiin.

Barbituraatteja (paitsi fenobarbitaali) vapautetaan pieninä määrinä (enintään 1%). Metaboliittien vesiliukoiset glukuronidit erittyvät pääasiassa munuaisten kautta glomerulusuodatuksella. Näin ollen munuaisten toimintahäiriö ei merkittävästi vaikuta barbituraattien eliminoitumiseen. Huolimatta siitä, että jakautumistilavuus ei muutu iän myötä, tiopentaalisen natriumin siirtyminen keskushallinnosta vanhusten ja vanhusten ääreisosaan hidastuu (noin 30%) verrattuna nuorempiin aikuisiin. Tämä keskinäisen puhdistuman hidastuminen aiheuttaa suuren pitoisuuden plasmassa ja aivoissa, mikä antaa voimakkaamman anesteettisen vaikutuksen vanhuksille.

Barbituraatin pitoisuus plasmassa, joka on välttämätöntä tajunnan poistamiseksi, ei muutu iän myötä. Lapsilla proteiinin sitominen ja natriumtiopentaalin tilavuusjakauma eivät eroa aikuisten määrästä, mutta T1 / 2 on lyhyempi maksaetäisyyden vuoksi. Siksi tietoisuuden palauttaminen imeväisillä ja lapsilla on nopeampi. Raskauden aikana T1 / 2 lisääntyy johtuen proteiinien sitoutumisesta paremmin. T1 / 2 on pitkittynyt lihavissa potilailla, koska jakautuminen rasvakudokselle lisääntyy.

Vasta

Barbiturataatit ovat vasta-aiheisia yksittäisen intoleranssin suhteen, maksan ja munuaisten orgaanisilla sairauksilla, joihin liittyy vaikea vajaatoiminta, ja perifeerisen porfyyrin (mukaan lukien latentti). Niitä ei voida käyttää sokkeihin, romahtamiseen, vakavaan verenkiertohäiriöön.

[28], [29]

Riippuvuus barbituraateista ja vieroitusoireista

Pitkäaikainen käyttö rauhoittavien hypnoottisten lääkkeiden kanssa voi aiheuttaa fyysistä riippuvuutta. Oireyhtymän vakavuus riippuu käytetystä annoksesta ja tietyn lääkkeen eliminoitumisnopeudesta.

Fysikaalinen riippuvuus barbituraateista liittyy läheisesti suvaitsevaisuuteen heihin.

Barbituraattien vetäminen vetää alkoholia (ahdistuneisuus, vapina, lihasten nykiminen, pahoinvointi, oksentelu jne.). Tässä tapauksessa kouristukset ovat melko myöhäinen ilmentymä. Heikentynyt vieroitusoireet voivat olla nimittäminen lyhytvaikutteisen barbituraatin, klonidiinin, propranololin. Poistumisongelman vakavuus riippuu eliminaationopeudesta. Näin ollen barbituraatteja, joilla on hidas eliminoituminen, on viivästynyt ja lievempi kliininen kuva vieroitusoireista. Kuitenkin jopa pienien fenobarbitaaliannosten jyrkkä lopettaminen epilepsian hoidossa voi johtaa suurempaan kouristuskohtauksiin.

[30], [31], [32], [33], [34], [35]

Toleranssi ja haittavaikutukset

Barbiturisaatit ovat yleensä hyvin siedettyjä. Barbituraattien sivuvaikutusten ja toksisuuden esiintyminen johtuu pääasiassa niiden yliannostuksesta ja keskittyneiden liuosten käyttöönotosta. Barbituraattien yleisimmät sivuvaikutukset ovat verenkierron ja hengityksen annoksesta riippuvainen masennus ja CNS: n alkusysäys induktiossa on paradoksaalinen vaikutus. Vähemmän kipua havaitaan injektoituna ja anafylaktisia reaktioita esiintyy.

Paradoksaalinen vaikutus barbituraatit kehittyy tukahduttaminen estävä CNS-vaikutuksia ilmenee herätevalon muodossa lihaksen hypertonicity, vapina tai nykiminen, sekä yskä ja hikka. Näiden oireiden vakavuus on suurempi metoheksiaalisessa kuin tiopentaalisessa natriumista, varsinkin jos ensimmäisen annoksen määrä ylittää 1,5 mg / kg. Viritys poistetaan syventämällä anestesiaa. Lisäksi stimuloivat vaikutukset minimoidaan atropiinin tai opioidien alustavalla antamisella ja parannetaan skopoliamiinin tai fenotiaattien esilääkityksen jälkeen.

Yliannostus barbituraattien kanssa ilmenee kasvaessa tajunnan masennuksen oireita koomaan asti ja siihen liittyy verenkierron ja hengityksen masennus. Barbituraateilla ei ole erityisiä farmakologisia antagonisteja yliannostushoitoon. Naloksoni ja sen analogit eivät poista niiden vaikutuksia. Antitoottina barbituraatteina käytettiin analeptisiä lääkkeitä (bemegrid, etizol), mutta myöhemmin havaittiin, että niiden aiheuttamien ei-toivottujen vaikutusten todennäköisyys ylittää niiden käyttökelpoisuuden. Erityisesti hengityselinten "herättävän" vaikutuksen ja stimulaation lisäksi impulssi stimuloi vasomotorikeskusta ja kouristuksia. Etimizol heikentää hemodynaamista, ei ole kouristuskohtaista toimintaa, mutta ei herää aktiivisuutta ja jopa lisää anestesiakonsentraation vaikutusta.

Allergisia reaktioita käyttäen oksibarbituratov harvinaisia ja voidaan ilmaista muodossa kutinaa, ja nopeasti kulkee nokkosihottuma ylempi rinnassa, kaula ja kasvot. Induktion jälkeen thiobarbiturate allergisia reaktioita havaitaan usein ja ilmenevät kuten urtikaria, kasvojen turvotus, bronkospasmi ja sokki. Lisäksi anafylaktisia, esiintyy, vaikka harvemmin anafylaktisia reaktioita. Toisin kuin oksibarbituratov, tiopentaalinatrium, ja erityisesti tiamilal aiheuttaa annoksesta riippuvaa histamiinin vapautumista (20%), mutta se on harvoin kliinistä merkitystä. Useimmissa tapauksissa potilaat ovat allergisia.

Barbituraateihin kohdistuneet voimakkaat allergiset reaktiot ovat harvinainen (yksi potilaista 30 000), mutta niihin liittyy suuri kuolleisuus. Siksi hoidon tulee olla voimakasta ja sisältää epinefriinin (1 ml laimennoksessa 1: 10 000), nesteiden infuusion sekä teofylliinin bronkospasmin kuppaamiseksi.

Mielenkiintoista on, että noin kolmasosa molempien sukupuolten aikuispotilaista (erityisesti nuorista aikuisista) raportoi sipulisokerin tai valkosipulin tuoksun ja makun ilmestymisestä, kun natriumtiopentaalia annetaan. Barbituraattien käyttöönottoa suurten laskosontelon suuhun ei periaatteessa liity kipuun. Mutta ranteen tai ranteen lisäämisellä pieniin laskimoihin metheheksiaalisen injektoinnin kipuherkkyys on suunnilleen kaksi kertaa suurempi kuin tiopentaalisen natriuminjektion. Laskimotromboosin todennäköisyys on suurempi käytettäessä väkevöityjä liuoksia.

Kysymys barbituraattien tahattomasta käyttöönotosta valtimossa tai ihon alle on äärimmäisen tärkeä. Jos 1-prosenttinen oxybarbituraattien liuos ruiskutetaan valtimoon tai ihon alle, kohtalainen paikallinen epämukavuus voi ilmetä ilman ei-toivottuja seurauksia. Mutta jos enemmän konsentroituja liuoksia tai tiobarbituraatteja ruiskutetaan ekstravasaalisesti, kudosten kipu, turvotus ja punoitus injektiokohdassa ja laaja kuolio voi tapahtua. Näiden oireiden vakavuus riippuu annettavien lääkkeiden pitoisuudesta ja kokonaismäärästä. Tiobarbituraattien väkevien liuosten virheellinen valtimotriitti antaa intensiivisen valtimon spasmin. Tätä välittömästi seuraa voimakas polttava kipu pistoskohdasta sormiin, joka voi jatkua tuntikausia, samoin kuin vaalenemista. Anestesiassa, havaitussa syanoosissa ja raajan tummuudessa voidaan havaita. Tulevaisuudessa voi esiintyä hyperestesiaa, turvotusta ja liikkuvuuden rajoituksia. Nämä ilmenemismuodot karakterisoivat kemiallisen endarteritin ja syvyys vahinkoa endoteelista lihaksikasvuun.

Vakavimmissa tapauksissa tromboosi, raajojen gangreeni, hermovaurio kehittyy. Verisuonten kouristusten ja laimennetun barbituraatin pysäyttämiseksi valettiin valtimon kautta papaveriini (40-80 mg 10-20 ml: ssa fysiologista liuosta) tai 5-10 ml 1-prosenttista lidokaiiniliuosta. Vähentää kouristusta voi myös olla myötätuntoinen saarto (tähtikuviot tai brachial plexus). Perifeerisen pulssin läsnäolo ei sulje pois tromboosin kehittymistä. Tromboosin ennaltaehkäisyä voidaan helpottaa hepariinin, GCS: n ja myöhempää systeemistä antoa käyttämällä.

Pitkäaikainen barbituraattien antaminen stimuloi maksan mikrosomaalisten entsyymien määrän kasvua. Tämä ilmenee selkeästi huoltosuositusten nimeämisellä ja se on voimakkainta fenobarbitaalin käytön yhteydessä. Mitokondrioiden entsyymejä stimuloidaan myös. 5-aminolevulinaattisyntaasin aktivoinnin seurauksena porfyriinin ja hemän muodostuminen kiihtyy, mikä voi pahentaa ajoittaisen tai perinnöllisen porfyrian kulkua.

Barbiturateilla, erityisesti suurilla annoksilla, heikentää neutrofiilien toimintaa (kemotaksia, fagosytoosia jne.). Tämä johtaa epäspesifisen solun immuniteetin heikkenemiseen ja suojaava antibakteerinen mekanismi.

Barbituraattien syöpää aiheuttavista, mutageenisista vaikutuksista puuttuvat tiedot. Ei ole haitallista vaikutusta lisääntymistoimintaan.

Vuorovaikutus

Laajuus depressio käyttäen barbituraatit kasvaa yhdistelmä käytetään muita alentavien kuten etanoli, antihistamiinilääkkeitä, MAO-estäjät, isoniatsidi ja muut. Co-teofylliinin vähentää syvyys ja kesto vaikutuksen tiopentaalinatrium.

Sen sijaan, pitkäaikaisen käytön aikana, barbituraatit aiheuttaa induktion maksan mikrosomaalisia entsyymejä ja vaikuttavat kinetiikka metaboloituvien lääkeaineiden sytokromi P 450-järjestelmä. Niin, ne nopeuttavat aineenvaihduntaa halotaania, oraalisten antikoagulanttien, fenytoiini, digoksiini, lääkkeitä, jotka sisältävät propyleeniglykolia, kortikosteroidit, K-vitamiini, sappihapot, mutta hidastaa biotransformaatiota trisyklisiä masennuslääkkeitä.

Sopivat yhdistelmät

Yleensä barbituraatteja käytetään anestesian indusoimiseen. Anestesiaa voidaan käyttää mihin tahansa laskimoon ja / tai inhaloitavaan anestesiaan. Barbiturateilla, kun niitä käytetään DB: n tai opioidien kanssa, varmistetaan kunkin lääkkeen vaatimusten keskinäinen väheneminen erikseen. Ne toimivat myös lihaksen rentouttajilla.

[36], [37], [38], [39]

Yhdistelmät, jotka edellyttävät erityistä huomiota

Yhdessä barbituraattien kanssa muiden anestesiakomponenttien ja opioidien käyttö induktioon lisää verenkierron masennusta ja apnean todennäköisyyttä. Tämä on otettava huomioon heikentyneissä, köyhissä potilailla, iäkkäillä potilailla, joilla on hypovolaemia ja samanaikaisesti esiintyviä sydän- ja verisuonitauteja. Barbituraattien hemodynaamisia vaikutuksia suurennetaan voimakkaasti propranololin vaikutuksella. Röntgenvarjoaineet ja sulfonamidit, jotka syrjäyttävät barbituraatteja sitoutumasta plasman proteiineihin, lisäävät LS: n vapaan fraktion murto-osaa ja lisäävät niiden vaikutuksia.

[40], [41], [42], [43]

Ei-toivotut yhdistelmät

Barbituraattien jakaminen lääkkeillä, joilla on samanlainen vaikutus hemodynamiikkaan (esimerkiksi propofolilla), ei ole tarkoituksenmukainen. Tiopenttista natriumia ei saa sekoittaa muiden lääkkeiden happamien liuosten kanssa, koska se voi saostua (esim. Suxamethoniumin, atropiinin, ketamiinin ja jodidien) kanssa.

Varoitukset

Kuten kaikki muutkin anesteetit, barbituraatteja ei voi käyttää erityiskoulutetuilla yksilöillä ilman hengityssuojainten tukea ja verenkierron muutoksia. Kun työskentelet barbituraattien kanssa, on otettava huomioon seuraavat tekijät:

• potilaiden ikä. Ikääntyneiden ja seniili-ikäisten potilaat ovat herkempiä barbituraatteja kohtaan johtuen keskinäisen jakautumisen hidastumisesta. Lisäksi vanhuksilla on usein paradoksaalisia herätteen reaktioita barbituraattien käytön taustalla. Lapsilla perinnöllisyys suurista tai toistuvista tiopentaalisen natriumin annoksista voi olla nopeampi kuin aikuisilla. Enintään yhden vuoden ikäisillä lapsilla metoheksitaliin käytön jälkeen elpyminen on nopeampaa kuin tiopentaalisen natriumin jälkeen;
• toimenpiteen kesto. Toistuvien injektioiden tai pitkittyneen infuusion yhteydessä tulee harkita kaikkien barbituraattien, mukaan lukien metoheksitali, kumulatiivista vaikutusta.
• samanaikaiset sydän- ja verisuonitaudit. Barbituraatit tulisi käyttää varoen potilailla, joilla ei-toivottuja sydämen sykkeen nousu tai lasku esijännityksen (esim., Hypovolemia, pakkaa perikardiitti, sydämen tamponaatio, ahtauma, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, sydänlihaksen iskemia, saarto ensimmäinen sympathicotonia). Potilailla, joilla on verenpainetauti, hypotensio on voimakkaampi kuin normotensiivisillä riippumatta lähtötilanteen hoidon. Kun baroheijasteen pienentää potilailla, jotka saivat beeta-salpaajia tai keskushermostoon vaikuttavien verenpainelääkkeiden vaikutus on selvempi. Induktioannoksen antamisen nopeuden pienentäminen ei optimoi tilannetta. Heksobarbitaalia stimuloi Kiertäjähermo, siis silloin, kun käytetään tarkoituksenmukaista profylaktinen M-antikolinergit;
• hengityselinten samanaikaiset sairaudet. Uskotaan, että tiopentaalinen natrium ja methoheksitali ovat turvallisia potilaille, joilla on keuhkoastma, vaikkakaan, toisin kuin ketamiinilla, ne eivät aiheuta keuhkoputkia. Barbituraatteja on kuitenkin käytettävä varoen potilailla, joilla on keuhkoastma ja krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD);
• samanaikainen maksasairaus. Barbituraat metaboloituvat pääasiassa maksassa, joten sitä ei suositella käytettäviksi vakavien toimintahäiriöiden kanssa. Tiopentaalinen natrium voi myös heikentää maksan verenkiertoa. Hypoproteinemia maksasairauksien taustalla aiheuttaa sitoutumattoman fraktion ja huumeiden tehostuneen vaikutuksen kasvun. Siksi potilailla, joilla on maksakirroosi, tulee barbituraatteja antaa hitaammin annoksina, jotka vähenevät 25-50%: lla. Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla vaikutuksen kesto saattaa olla pidempi;
• samanaikainen munuaissairaus. Hypoalbuminemia uremiaa vastaan on syynä siihen, että proteiinit ovat vähemmän sitoutuneita ja että lääkeherkkyys on suurempi. Samanaikaiset munuaissairaudet vaikuttavat heksametoniumin eliminoitumiseen;
• synnytyksen anestesia, vaikutus sikiöön. Tiopentaalinen natrium ei muuta raskaana olevan kohdun sävyä. Barbituraatit istukan läpi, ja niiden vaikutus sikiöön riippuu annoksesta. Induktio 6 mg / kg keisarinleikkauksella tiopentaalinatrium ei ole haitallista vaikutusta sikiöön. Mutta 8 mg / kg: n annoksena on sikiön elintärkeän aktiivisuuden masennus. Rajallinen Barbituraattien sikiön aivoissa johtuu nopeaa jakelua äitinsä ruumiin, istukan verenkiertoa, maksapuhdistuma sikiön sekä huumeiden viljelyn sikiöverta. Tiopentaalin natriumin käyttö katsotaan turvalliseksi sikiölle, jos se otetaan talteen 10 minuutin kuluessa induktiosta. T1 / 2 tiopentaalinatrium vastasyntyneille antamisen jälkeen äiti aikana keisarinleikkauksella vaihtelee 11-43 tunnin ajan, minkä jälkeen käyttämällä tiopentaalinatrium vähemmän inhibitiota CNS toimintoja vastasyntyneiden kuin midatsolaami induktio, mutta suurempi kuin käytettäessä ketamiini .; jakautumistilavuus tiopentaalinatrium muutoksia jo 7-13 viikkoa raskausviikolla, ja kasvusta huolimatta SV, tarve barbituraatit raskaana olevien vähenee noin 20%. Barbituraattien käyttöä imettäville äideille edellyttää varovaisuutta;
• intrakraniaalinen patologia. Barbituraatteja käytetään laajalti neurokirurgiassa ja neuroanestesiassa johtuen niiden hyödyllisestä vaikutuksesta MK-, CPR-, PMO-, ICP- ja antikonvulsanttisiin aktiivisuuksiin. Methohexitalia ei tule käyttää epilepsiapotilailla;
• anestesiasta avohoidossa. Yhden metotreksaatin bolusannoksen jälkeen herääminen tapahtuu nopeammin kuin tiopentaalisen natriumin annon jälkeen. Tästä huolimatta psykofysiologisten testien ja EEG-kuvien talteenotto methohexitalilla on hitaampaa kuin tiopentaalisella natriumilla. Tämä on perusta, jossa suositellaan potilaita pidättymään ajamisesta 24 tunnin ajan yleisen anestesian jälkeen.

[44], [45], [46], [47], [48], [49]